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Composition

Principes actifs: spironolactone, butizide.
Excipients: Calcii sulfas, Amylum Maydis, Polyvidonum, Magnesii stearas, Menthae piperitae aromum; Hypromellosum, Macrogolum 400, Color.: Titanii dioxidum (E171).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés enrobés à 25 mg de spironolactone et 2,5 mg de butizide.

Aldozone forte
Comprimés enrobés à 50 mg de spironolactone et 5,0 mg de butizide.

Aldozone 100
Comprimés enrobés à 100 mg de spironolactone et 10 mg de butizide.

Indications/Possibilités d’emploi

Spécialement pour les patients sous traitement digitalique et ceux qui risquent de développer une hypokaliémie induite par les diurétiques.

Cirrhose avec ascite et/ou oedèmes
Cette affection va souvent de pair avec une hyperaldostéronémie. Le quotient sodium/potassium dans les urines de 24 heures est un indicateur fiable de l’hyperaldostéronisme secondaire. La dose de Aldozone doit être adaptée en conséquence. Les pertes de poids trop rapides sont à éviter. Le poids une fois stabilisé, on choisira une dose d’entretien aussi faible que possible afin d’éviter les éventuels effets secondaires propres aux diurétiques.

Syndrome néphrotique
Lorsque les mesures usuelles, telles que la restriction d’eau et de sel, ainsi que les diurétiques classiques, ne donnent pas le résultat escompté.

Hypertension essentielle
Aldozone est administré conjointement à d’autres antihypertenseurs et/ou lorsque les mesures habituelles ne donnent pas le résultat escompté et provoquent des effets indésirables. Bien que les salurétiques employés correctement occasionnent rarement un déficit en potassium, ce risque ne peut être entièrement exclu. En conséquence, l’administration simultanée de spironolactone – sous forme de Aldozone – doit être prise en considération surtout chez les personnes sensibles aux salurétiques.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie habituelle est de 2–4 comprimés enrobés de Aldozone ou de 1–2 comprimés enrobés de Aldozone forte par jour. La dose initiale pour l’adulte est normalement de 1 comprimé enrobé de Aldozone 100 par jour.
La dose d’entretien doit toujours être déterminée individuellement. Aucune donnée clinique n’étant disponible chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, la dose sera là aussi adaptée individuellement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave ou aiguë, l’adaptation de la posologie impose une prudence particulière, une diurèse trop prononcée pouvant entraîner une encéphalopathie hépatique. Avaler les comprimés enrobés sans les croquer avec un peu de liquide, de préférence pendant ou après un repas.

Instructions spéciales pour le dosage
La posologie habituelle chez l’adulte est de 1–2 comprimés enrobés de Aldozone 100 par jour pendant deux semaines au moins. Après la disparition des oedèmes, poursuivre le traitement par Aldozone ou Aldozone forte en adaptant individuellement la posologie aux besoins de chaque patient. Lors de traitements prolongés, il faudra chercher périodiquement à adapter ou à réduire la posologie quotidienne afin d’éviter les effets indésirables propres aux diurétiques.

Hypertension essentielle
La posologie habituelle chez l’adulte est de 1 comprimé enrobé de Aldozone 100 ou de 2 comprimés enrobés de Aldozone forte par jour. Le traitement doit être poursuivi pendant 2 semaines au moins, la réponse thérapeutique étant parfois tardive. La dose d’entretien sera ensuite adaptée individuellement.

Enfants
L’administration de Aldozone chez l’enfant n’a pas fait l’objet d’études particulières. Par conséquent, la dose quotidienne de Aldozone/Aldozone forte sera ajustée en fonction de la réponse thérapeutique et de la tolérance de façon à répartir 1,5 à max. 3,0 mg de spironolactone par kg de poids corporel en 2–4 doses fractionnées. Les doses (absolues) pour adultes ne doivent en aucun cas être dépassées.

Contre-indications

Aldozone est contre-indiqué chez les patients souffrant de défaillance rénale aiguë, d’insuffisance rénale aiguë (clairance de la créatinine <30 ml/min), d’anurie, de maladie d’Addison, d’hypercalcémie significative, d’hyperkaliémie ou d’hypersensibilité aux thiazides et à la spironolactone ou à d’autres médicaments de la classe des sulfamides ainsi qu’à l’un des excipients conformément à la composition. En outre, Aldozone est contre-indiqué en cas d’hyponatrémie, d’hypovolémie, de glomérulonéphrite aiguë, de précoma et de coma hépatique ainsi que lors de goutte.

Mises en garde et précautions

La prudence est recommandée chez les patients ayant une tendance à l’acidose et/ou à l’hyperkaliémie suite à leur maladie sous-jacente (par ex. diabète).
Une surveillance médicale minutieuse est nécessaire lors de troubles légers de la fonction rénale (créatinine sérique entre 1,2 mg/100 ml et 1,8 mg/100 ml ou clairance de la créatinine entre 60 ml/min et 30 ml/min) ainsi qu’en cas d’hypotension et d’hypovolémie.
Eviter l’administration simultanée de potassium sous forme de suppléments ou d’un régime riche en potassium, d’autres diurétiques d’épargne potassique, de sels de régime contenant du potassium, d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes de l’angiotensine II et d’antagonistes des récepteurs d’aldostérone, car une hyperkaliémie sévère peut être induite.
Des contrôles réguliers des électrolytes sériques et de la fonction rénale sont particulièrement indiqués chez les patients âgés et/ou ceux dont les fonctions rénale ou hépatique présentent une limitation préexistante, car l’apparition d’une hyperkaliémie ou d’une hypokaliémie, d’une alcalose hypochlorémique, d’une hyponatrémie et éventuellement d’une élévation transitoire de l’urée est possible.
Une acidose hyperchlorémique métabolique réversible, généralement associée à une hyperkaliémie, a été observée chez les patients présentant une cirrhose hépatique décompensée, également lors d’une fonction rénale normale. La prudence s’impose chez les patients souffrant de troubles graves ou aigus de la fonction hépatique, car une diurèse forcée peut provoquer une encéphalopathie hépatique.
Une hyponatrémie peut être provoquée par l’association de Aldozone avec d’autres diurétiques.
Les thiazides peuvent augmenter la concentration sanguine d’urée. Une augmentation de la dose des médicaments contre la goutte peut être indiquée.
Les thiazides peuvent augmenter la glycémie chez les patients diabétiques et prédiabétiques, ce qui peut rendre nécessaire une adaptation de la dose d’insuline ou d’antidiabétiques oraux.
Les taux de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter lors d’un traitement par thiazides.
Les dérivés sulfamidés, dont les thiazides, peuvent aggraver ou activer un lupus érythémateux systémique.

Interactions

L’association avec des suppléments potassiques, des diurétiques d’épargne potassique tels que amiloride, triamtérène, des sels de régime contenant du potassium, des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II et des antagonistes des récepteurs d’aldostérone peut provoquer une hyperkaliémie mettant en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
La spironolactone peut potentialiser l’effet d’autres diurétiques et antihypertenseurs administrés simultanément. C’est pourquoi leur posologie sera réduite si Aldozone est administré en même temps. Si des inhibiteurs de l’ECA sont administrés en même temps ou juste après un traitement par Aldozone, une hypotension aiguë peut se produire.
La spironolactone et les thiazides peuvent réduire la réaction vasculaire à la norépinéphrine. En conséquence, la prudence est recommandée lors de l’anesthésie de patients traités par l’association spironolactone/butizide.
L’effet myorelaxant des médicaments de type curare peut être accentué ou prolongé.
Parce que la spironolactone provoque une prolongation de la demi-vie d’élimination plasmatique de la digoxine, la posologie de cette dernière sera diminuée lors de l’administration concomitante des deux substances. De plus, une surveillance étroite du patient est recommandée afin d’éviter une intoxication digitalique.
La spironolactone peut fausser les résultats du dosage plasmatique de la digoxine, par une réaction croisée avec l’anticorps utilisé dans l’essai radioimmunologique.
Les thiazides administrés seuls peuvent provoquer une élévation du taux d’acide urique et conduire à une diminution de la tolérance au glucose.
La colestyramine et le colestipol réduisent l’absorption des thiazides et peuvent ainsi diminuer son effet diurétique.
Les thiazides réduisent l’élimination rénale du lithium et peuvent accentuer l’effet cardio- et neurotoxique. Une réduction de la dose de lithium peut s’avérer nécessaire. Une défaillance rénale aiguë peut apparaître lors de l’association de spironolactone, d’inhibiteurs de l’ECA et de furosémide. L’effet kaliurétique des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes et des laxatifs peut être renforcé. Les barbituriques, les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques ainsi que les vasodilatateurs et l’alcool peuvent accentuer l’effet hypotenseur de Aldozone.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent atténuer l’efficacité natriurétique des diurétiques par inhibition de la synthèse intra-rénale des prostaglandines. L’aspirine, l’indométacine et l’acide méfénamique affaiblissent l’effet diurétique de la spironolactone en bloquant la sécrétion du métabolite actif de la spironolactone, la canrénone, dans les tubules rénaux.
En outre, le risque d’hyperkaliémie est accentué en cas d’association de Aldozone avec les AINS.
En cas d’administration de salicylés à hautes doses, leur effet sur le système nerveux peut être renforcé par le butizide.
La spironolactone augmente le métabolisme de l’antipyrine.
Une acidose métabolique avec hyperkaliémie a été rapportée en cas d’association de spironolactone et de chlorure d’ammonium ou de colestyramine.
L’administration simultanée de spironolactone et de carbénoxolone peut provoquer une baisse de l’efficacité des deux substances.
La néomycine peut retarder l’absorption de la spironolactone. L’excrétion de quinidine peut être diminuée.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi de Aldozone chez la femme enceinte.
La spironolactone possède des effets pharmacologiquement nocifs sur le foetus (propriété féminisante) qui ont été observés en expérimentation animale (voir «Données précliniques»).
Les thiazides passent la barrière placentaire, peuvent réduire la circulation placentaire, augmenter l’inertie utérine et inhiber les contractions. C’est pourquoi le médicament ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Aussi bien la canrénone, métabolite de la spironolactone, que les thiazides peuvent passer dans le lait maternel. C’est pourquoi Aldozone ne doit pas être administré pendant l’allaitement, sauf si un traitement par ce médicament s’avère indispensable. La patiente devra alors interrompre l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Somnolence et obnubilation sont apparus chez quelques patients. C’est pourquoi, principalement au début du traitement, le patient doit observer une prudence particulière lors de la conduite automobile ou l’utilisation d’une machine, jusqu’à ce qu’il connaisse sa réaction à la spironolactone.

Effets indésirables

Pendant un traitement à long terme, Aldozone peut entraîner un déséquilibre hydrique et électrolytique, notamment une hyperkaliémie et une hyponatrémie, ainsi qu’une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypochlorémie induites par le butizide, et une hypercalcémie due à la diminution de l’excrétion rénale du calcium. Les modifications électrolytiques peuvent apparaître sous forme d’arythmies cardiaques, fatigue, vertige, faiblesse musculaire générale ou contractions musculaires, par ex. crampes des mollets.
Les pertes d’électrolytes, notamment en potassium, peuvent être renforcés par des accès de transpiration, des vomissements, des diarrhées ainsi que lors de la prise de laxatifs. Des thromboses et des embolies peuvent apparaître en cas de troubles veineux existants et sous hautes doses.

Néoplasmes
Rare: tumeur bénigne des seins.

Système sanguin et lymphatique
Rare: leucopénie (y compris agranulocytose), thrombopénie, éosinophilie chez le patient avec cirrhose hépatique.

Système immunitaire
Occasionnel: réactions anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme
Occasionnel: hyperkaliémie compromettant le pronostic vital (voir «Coeur»), hyponatrémie, acidose (la spironolactone peut induire une acidose métabolique hyperchlorémique ou aggraver une acidose métabolique hyperchlorémique existante), augmentation de l’urée dans le sang ou augmentation des substances azotées et de la créatinine, augmentation du taux d’acide urique.

Système nerveux
Occasionnel: paresthésie, céphalées, somnolence, léthargie, confusion mentale, ataxie, vertiges.

Yeux
Aggravation d’une myopie préexistante.

Coeur
Fréquent: hyperkaliémie à risque vital (notamment chez les patients ayant une limitation de la fonction rénale), pouvant entraîner des troubles du rythme cardiaque et des paralyses dues à l’hyperkaliémie.

Vaisseaux
Rare: vascularite.

Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: troubles gastro-intestinaux comme par ex. diarrhée et crampes, douleurs abdominales, nausée, vomissements, sécheresse buccale.
Rare: gastrite, saignements de la muqueuse gastrique, ulcères.

Foie et bile
Rare: ictère, hépatite, hépatotoxicité avec augmentation des enzymes hépatiques, cholécystite lors de cholélithiase préexistante, pancréatite hémorragique.

Peau
Occasionnel: dermatite, sensibilité à la lumière, prurit, érythème annulaire, éruptions cutanées érythémateuses ou maculo-papuleuses, urticaire, alopécie, hypertrichose, hirsutisme, altérations cutanées de type lupus érythémateux ou de type lichen ruber plan.

Système musculosquelettique
Rare: crampes des membres inférieurs, ostéomalacie.

Reins et voies urinaires
Rare: défaillance rénale aiguë, néphrite interstitielle.

Organes de reproduction et seins
Fréquent: gynécomastie généralement réversible (le développement dépend de la dose et de la durée du traitement).
Occasionnel: troubles de la puissance sexuelle, impuissance, diminution de la mobilité et du nombre des spermatozoïdes, règles irrégulières chez la femme ou aménorrhée, hémorragies postménopausiques, mastodynie, modification de la libido.

Divers
Malaise, fièvre.

Autres
Des altérations de la voix partiellement irréversibles sont possibles, par ex. sous forme de enrouement, timbre de la voix plus grave chez la femme.

Surdosage

Le surdosage aigu peut se manifester par des nausées, vomissement, somnolence, confusion mentale, éruptions cutanées maculopapuleuses ou érythémateuses, vertiges et diarrhée. Un trouble électrolytique (notamment une hyperkaliémie), une somnolence et une déshydratation peuvent apparaître en cas de surdosage prolongé. Lors de l’administration simultanée de digitale, des arythmies cardiaques peuvent survenir surtout en présence d’une hypokaliémie.

Traitement
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Arrêt de l’apport médicamenteux, réduction de l’apport potassique (y compris les aliments contenant du potassium), substitution de la perte liquidienne et électrolytique. Lors d’un surdosage récent, procéder à un lavage gastrique. Une hyperkaliémie peut être traitée par l’administration rapide de glucose (20–50%) par voie intraveineuse et d’insuline (0,25–0,5 unités par gramme de glucose) par voie intraveineuse. L’administration de diurétiques éliminant le potassium et d’échangeurs d’ions oraux est également possible.

Propriétés/Effets

Code ATC: C03EA14
Spironolactone/butizide est une association fixe de deux diurétiques caractérisés par un mécanisme et un lieu d’action différents mais complémentaires.
Le salurétique butizide (diurétique thiazidique) inhibe la réabsorption de sodium et de chlore principalement au niveau de la branche ascendante de l’anse de Henle et augmente l’élimination d’eau et de sodium. Son action se manifeste après quelques heures déjà et se maintient généralement pendant 6 à 12 heures. Dans quelques cas, son maximum d’efficacité n’est constaté que le deuxième jour, voire plus tard.
La spironolactone est un antagoniste spécifique des récepteurs d’aldostérone, et agit principalement par liaison compétitive aux récepteurs cytoplasmatiques de l’échangeur sodium/potassium aldostérono-dépendant dans le tube contourné distal. La spironolactone agit comme diurétique d’épargne potassique en provoquant une excrétion accrue de sodium et d’eau, sans influencer ni le potassium ni le magnésium qui ne sont pas excrétés.
L’effet diurétique de la spironolactone intervient progressivement et atteint son maximum au troisième jour de traitement. Après l’arrêt du traitement, l’effet diurétique se maintient encore pendant 2–3 jours.
La spironolactone et le butizide exercent des effets additifs sur l’excrétion de sodium et d’eau, tandis que la spironolactone s’oppose à la perte de potassium et de magnésium provoquée par le butizide.

Pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1–2 heures. La biodisponibilité du butizide s’élève à 70–80% de la dose administrée par voie orale. 60–80% de la substance sont liés aux protéines plasmatiques. La prise d’aliments peut augmenter la biodisponibilité en ralentissant le passage intestinal. Aucune étude pertinente sur la distribution et la métabolisation du butizide n’est disponible. L’élimination du butizide faiblement métabolisé se fait principalement par voie rénale, en partie par filtration glomérulaire et en partie par sécrétion tubulaire. Une plus faible quantité est éliminée par voie biliaire. La demi-vie d’élimination s’élève à 4–5 heures.
Aucun résultat confirmé relatif à la pharmacocinétique et à la métabolisation du butizide dans des situations cliniques particulières n’est disponible.

Spironolactone
Après administration orale de 100 mg de spironolactone par jour pendant 15 jours à des volontaires sains, les taux sériques suivants ont été mesurés à l’état d’équilibre pour la spironolactone et ses métabolites: spironolactone: t2,6 h, C80 ng/ml, AUC231 ng × h/ml, t1,4 h; 7-alpha-(thiométhyl)-spironolactone: t3,2 h, C391 ng/ml, AUC2804 ng × h/ml, t13,8 h; 6-bêta-hydroxy-7-alpha-(thiométhyl)-spironolactone: t4,3 h, C181 ng/ml, AUC2173 ng × h/ml, t16,5 h; canrénone: t4,3 h, C181 ng/ml, AUC2173 ng × h/ml, t16,5 h.
La biodisponibilité est supérieure à 90%.
La prise d’aliments augmente la biodisponibilité de la spironolactone en stimulant l’absorption et probablement en réduisant son métabolisme de premier passage.

Distribution
La liaison aux protéines de la canrénone et de la spironolactone est supérieure à 90%.

Métabolisme
Après administration orale, la spironolactone est rapidement et entièrement métabolisée en deux métabolites sulfureux 7-alpha-(thiométhyl)-spironolactone et 6-bêta-hydroxy-7-alpha-(thiométhyl)-spironolactone, ainsi qu’en canrénone. Les deux principaux métabolites pharmacologiquement actifs sont la 7-alpha-(thiométhyl)-spironolactone et la canrénone.

Elimination
Les métabolites sont éliminés en quantité pratiquement égale par voie rénale et biliaire.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucun résultat confirmé sur la pharmacocinétique et sur le métabolisme de la spironolactone dans des situations cliniques particulières n’est disponible.

Données précliniques

Des études chroniques effectuées chez le rat ont révélé l’apparition de tumeurs après l’administration de hautes doses de spironolactone. Aucune tumeur n’a été observée chez le singe après l’administration quotidienne de hautes doses pendant 52 semaines. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas claire. Les observations faites chez le rat reposent vraisemblablement sur un effet secondaire d’induction des enzymes hépatiques (cytochrome P-450) lié à l’espèce.
La spironolactone n’a pas montré d’effets tératogènes chez la souris. Chez le lapin traité par la spironolactone, une baisse du taux de conception, une augmentation du taux de réabsorption des foetus et une baisse du nombre de petits vivant à la naissance ont été observées. Aucun effet embryotoxique n’a été observé chez le rat après administration de spironolactone à hautes doses. Une féminisation des organes génitaux externes a été observée chez les descendants mâles des rates exposées pendant la gestation à des doses quotidiennes d’environ 160 mg/kg de poids corporel. Des troubles endocriniens (modifications des concentrations hormonales dans le plasma) ont été constatés chez les jeunes des deux sexes dès la dose de 80 mg/kg environ, ainsi qu’une baisse du poids de la prostate chez la descendance mâle suite à la dose de 40 mg/kg de poids corporel.
L’hydrochlorothiazide s’est révélé hépatotoxique chez le rat (stéatose du foie, déplétion de glycogène, inflammation périportale). Toutefois, dans un rapport de 3 à 1 avec la spironolactone, aucune toxicité significative n’a été observée lors d’une étude menée pendant 4 mois sur le rat et le chien; l’hydrochlorothiazide était dosé jusqu’à 160 mg/kg.

Remarques particulières

Le médicament peut être administré jusqu’à la date de péremption «EXP» indiquée sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament à température ambiante. Tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

33512 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer SA, 8052 Zurich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2006.