Capsules à 2,5 mg et 5,0 mg

Antiangineux de la classe des dérivés nitrés organiques 

Composition

Capsules à 2,5 mg: glyceroli trinitras (nitroglycérine);
excipients: lactosum, saccharum, maydis amylum, talcum, gummi lacca, ethylcellulosum, gelatina; colorants: E 132, E 171, E 172.

Capsules à 5,0 mg: glyceroli trinitras (nitroglycérine);
excipients: lactosum, saccharum, maydis amylum, talcum, gummi lacca, ethylcellulosum, gelatina; colorants: E 132, E 171, E 172.

Propriétés/Effets

Nitro Mack Retard produit un soulagement hémodynamique durable au niveau du coeur. L'effet principal du trinitrate de glycéryle (NTG) est un relâchement direct de la musculature lisse des vaisseaux de capacitance postcapillaires et des grosses artères, en particulier les régions des coronaires encore capables d'une réponse; l'effet est moindre sur les vaisseaux de résistance. De la vasodilatation du système vasculaire systémique résulte une augmentation de la capacité veineuse («pooling»). Le retour veineux, le volume des ventricules et la pression de remplissage sont diminués (réduction de la précharge).
La diminution du rayon ventriculaire et de la tension pariétale systolique entraîne une réduction des besoins myocardiques en énergie et en oxygène. La baisse des pressions de remplissage cardiaque favorise l'irrigation des couches sous-endocardiques menacées d'ischémie. Il peut en résulter une amélioration régionale de la contractilité myocardique et du débit cardiaque.
La dilatation des grosses artères à proximité du coeur entraîne une diminution de la résistance systémique (diminution de la postcharge) et pulmonaire.

Pharmacocinétique

Résorption
Une fois libéré d'une capsule de forme retard, le trinitrate de glycéryle est rapidement et complètement résorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Les premiers effets apparaissent après 20 minutes environ. La biodisponibilité de la forme retard correspond à environ 30% de celle d'une forme orale non retard de trinitrate de glycéryle.

Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 60% environ. Le volume de distribution s'élève à 3 l/kg. 1% seulement de la substance se trouve dans le plasma, les 99% restant sont localisés dans les tissus, en particulier dans les parois des veines. De plus, on observe une liaison marquée aux érythrocytes et un enrichissement dans les parois vasculaires. Les taux plasmatiques ne sont pas importants pour l'effet clinique du trinitrate de glycéryle. La demi-vie de distribution du trinitrate de glycéryle sous forme orale non retard est de 8 minutes. La clearance plasmatique est de 0,3 à 1 l/min/kg.

Métabolisme/Elimination
Le trinitrate de glycéryle est soumis à un métabolisme hépatique de premier passage important de même qu'à une hydrolyse spontanée dans le sang. L'effet de premier passage hépatique provoque la formation des principaux métabolites à activité pharmacologique, le dinitrate de glycéryle-1,2 et le dinitrate de glycéryle-1,3 ainsi que des mononitrates et du nitrite anorganique. L'action vasodilatatrice des dinitrates correspond à environ 10% de celle de la nitroglycérine; leur demi-vie plasmatique est de 1,8 heure. Ils sont éliminés par voie rénale, sous forme libre ou sous forme de glucuronide; 22% des mononitrates et 1% des dinitrates sont éliminés sous forme libre. La demi-vie d'élimination du NTG sous forme non retard est de 1-4 minutes.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement à long terme et prophylaxie des troubles de l'irrigation coronaire: angine de poitrine, réhabilitation après infarctus du myocarde lors de persistance de l'angine de poitrine.

Posologie/Mode d'emploi

Il est recommandé de commencer le traitement à la posologie la plus faible. Elle sera ensuite ajustée au cas par cas, si nécessaire.
Il appartient au médecin traitant de fixer la durée du traitement.

Nitro Mack Retard 2,5 mg
1 capsule 2 à 3 fois par jour; dans les cas graves: 2 capsules 2 à 3 fois par jour.

Nitro Mack Retard 5,0 mg
1 capsule 2 fois par jour; dans les cas graves: 1 capsule 3 fois par jour.

Remarque
Même lorsque la posologie reste inchangée et les taux du dérivé nitré constants, l'effet peut s'atténuer (cf. «Précautions»).
Aucune tolérance n'est apparue lors de traitement intermittent.

Mode d'emploi
Les capsules sont à avaler sans être croquées avec du liquide.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Nitro-Mack Retard est contre-indiqué lors de:
hypersensibilité aux dérivés nitrés,
accidents circulatoires aigus (choc, collapsus circulatoire),
choc cardiogénique, lorsque la contre-pulsation intra-aortique ou des médicaments inotropes positifs ne suffisent pas à assurer une pression ventriculaire gauche suffisamment élevée en fin de diastole,
hypotension marquée (pression artérielle systolique Â≤90 mmHg),
prise concomitante de sildénafil (Viagra®), inhibiteur de la phosphodiestérase (cf. «Précautions» et «Interactions»),
cardiomyopathie hypertrophique obstructive, péricardite constrictive, tamponnade du péricarde.

Précautions
Compte tenu de son action pharmacologique (inhibition de la dégradation du GMPc), le sildénafil (Viagra) potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances libérant du NO, ce qui peut causer une hypotension sévère, potentiellement fatale. La prise de sildénafil (Viagra) est donc contre-indiquée pendant un traitement avec Nitro Mack Retard.
Les patients doivent être informés de cette interaction qui présente un risque mortel.
Une surveillance médicale particulièrement attentive s'impose lorsque les patients présentent:
de faibles pressions de remplissage comme par ex. lors d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une insuffisance cardiaque gauche; il faut éviter un abaissement de la pression systolique en dessous de 90 mmHg,
une sténose aortique et/ou mitrale,
une tendance à des troubles orthostatiques de la régulation circulatoire,
une maladie associée à une pression intracrânienne élevée (jusqu'à ce jour, une hausse supplémentaire de pression n'a été observée que lors de l'administration i.v. de trinitrate de glycéryle à haute dose),
une hypertension artérielle pulmonaire primitive; en effet, comme les régions alvéolaires hypoventilées (formation d'un «shunt» pulmonaire) sont susceptibles d'être davantage irriguées (effet de la nitroglycérine), la survenue d'une hypoxémie est possible, en particulier chez les patients présentant une coronaropathie.
Nitro Mack Retard 2,5/5 mg ne convient pas au traitement des crises aiguës d'angine de poitrine ou d'un infarctus du myocarde aigu.
Même lors d'un emploi conforme aux prescriptions, Nitro Mack Retard peut modifier les réflexes au point d'influencer la capacité de manipuler une machine, de conduire un véhicule ou de travailler en position instable. Cette remarque est surtout valable au début du traitement, lors d'une augmentation de la dose ou d'un changement du traitement, et en cas de consommation simultanée d'alcool.
Le développement d'une tolérance de même que la survenue d'une tolérance croisée avec d'autres dérivés nitrés a été observée lors de l'utilisation continue de trinitrate de glycéryle à haute dose. Pour éviter une atténuation ou une perte de l'effet du médicament, il faut éviter de prescrire des doses d'entretien élevées.
Une diminution des effets hémodynamiques a été observée en l'espace de 24 heures seulement d'administration continue.
Pour éviter l'apparition d'une tolérance, il faut ménager des intervalles libres.
Un arrêt du traitement pendant 24 heures suffit pour réduire la tolérance.

Grossesse/Allaitement
Grossesse, catégorie C. On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'animal ou chez la femme enceinte. De ce fait, le médicament ne sera administré que si son avantage potentiel l'emporte sur le risque encouru par le foetus.
Nitro Mack Retard ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Effets indésirables

En début de traitement, des céphalées typiquement dues aux dérivés nitrés peuvent apparaître. En général, elles régressent au bout de quelques jours avec la poursuite du traitement.
Une chute de tension et/ou une hypotension orthostatique peuvent occasionnellement se produire lors d'une première utilisation ou d'une augmentation de la dose. Ces symptômes peuvent s'accompagner d'une accélération réflexe de la fréquence cardiaque, d'étourdissements , de vertiges et de faiblesse.
Rarement, des nausées, des vomissements, une rougeur passagère de la peau et des réactions cutanées allergiques peuvent survenir. Des cas isolés de dermatite exfoliative peuvent se produire.
Dans de rares cas, une chute tensionnelle brutale accompagnée d'une aggravation des symptômes angineux peut se produire (effet paradoxal des dérivés nitrés).
De rares cas de collapsus, parfois accompagné d'une arythmie bradycardique et d'une syncope, ont été observés.
L'utilisation de Nitro Mack Retard peut causer une hypoxémie transitoire en raison de la redistribution relative du flux sanguin dans des régions alvéolaires hypoventilées, ce qui peut provoquer une ischémie chez les patients présentant une maladie coronarienne.

Interactions

Le sildénafil (Viagra) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et des autres substances libérant du NO en application aussi bien aiguë que chronique. La prise de sildénafil est donc contre-indiquée pendant un traitement avec Nitro Mack Retard. Si toutefois une prise de sildénafil a eu lieu, il est strictement défendu de prendre Nitro Mack Retard au minimum pendant les 24 heures qui suivent la prise de sildénafil (Viagra). Bien que les taux plasmatiques de sildénafil 24 heures après la prise de Viagra soient bien inférieurs aux concentrations plasmatiques maximales, on ignore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans risque 24 heures après la prise de Viagra.
L'administration concomitante d'autres vasodilatateurs, d'antihypertenseurs, de bêtabloquants, d'antagonistes calciques, de neuroleptiques, d'antidépresseurs tricycliques et d'alcool peut potentialiser l'effet hypotensif de Nitro Mack Retard 2,5 mg/5,0 mg.
L'administration concomitante de trinitrate de glycéryle et de dihydro-ergotamine (DHE) peut induire une augmentation de la concentration sérique de DHE et renforcer son effet. En conséquence, il faut éviter de les administrer simultanément.
L'administration de Nitro Mack Retard 2,5 mg/5,0 mg en même temps que de l'héparine diminue l'effet de cette dernière. Il faut donc surveiller attentivement les paramètres de la coagulation sanguine pendant et après une administration simultanée d'héparine et de Nitro Mack Retard 2,5 mg/5,0 mg et, si nécessaire, ajuster la dose d'héparine en conséquence.
Chez les patients précédemment traités avec des dérivés nitrés organiques tels que le dinitrate d'isosorbide ou le mononitrate-5 d'isosorbide, il peut s'avérer nécessaire de doser plus fortement Nitro Mack Retard 2,5 mg/5 mg pour obtenir l'effet hémodynamique souhaité.
Il est possible qu'un traitement concomitant par l'acide acétylsalicylique ou un anti-inflammatoire non stéroïdien réduise l'efficacité thérapeutique de Nitro Mack Retard.

Surdosage

Symptômes d'un surdosage
Les principaux symptômes d'un surdosage sont les suivants: céphalées, chute de tension avec dysrégulation orthostatique et tachycardie réflexe. Une sensation de faiblesse, des vertiges, une rougeur de la peau (flush), des nausées, des vomissements ou une diarrhée peuvent également se produire.
Après la prise de doses élevées (supérieures à 20 mg/kg), on peut s'attendre à l'apparition d'une méthémoglobinémie, d'une cyanose et d'une tachypnée, par suite de la production d'ions de nitrite au cours du métabolisme.
Des doses très élevées peuvent provoquer une augmentation de la pression intracrânienne avec apparition de symptômes cérébraux.
Des taux accrus de méthémoglobine ont été mesurés lors de surdosage chronique. La signification clinique de cette observation est inconnue.

Traitement d'un surdosage
En plus des mesures de soutien générales telles que la vidange gastrique et la mise du patient en position horizontale avec surélévation des jambes, il faut surveiller les paramètres vitaux (en unité de soins intensifs) afin de pouvoir intervenir rapidement si nécessaire.
En cas d'hypotension marquée et/ou si le patient est en état de choc, procéder à une subtitution de volume. Dans des cas exceptionnels, perfuser de la noradrénaline (norépinéphrine) et/ou de la dopamine pour contrôler les paramètres circulatoires. L'utilisation d'adrénaline (épinéphrine) ou de substances apparentées est contre-indiquée.
Suivant le degré de sévérité, les antidotes suivants sont recommandés en cas de méthémoglobinémie:

1. Vitamine C: 1 g per os ou sel de sodium par voie i.v.

2. Bleu de méthylène: jusqu'à 50 ml de solution à 1% par voie i.v.

3. Bleu de toluidine (chlorure de tolonium): dose intiale: 2-4 mg/kg par voie i.v. exclusivement; si nécessaire, il est possible de renouveler l'application plusieurs fois à intervalles d'une heure, à raison de 2 mg/kg.
4. Oxygénation, hémodialyse, exsanguinotransfusion.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Dans les analyses de laboratoire, les valeurs des catécholamines peuvent se révéler augmentées ou faussement positives à cause de la nitroglycérine.

Conservation
Nitro Mack Retard ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage après la mention «Exp.».

Numéros OICM

34085.

Mise à jour de l'information

Juillet 2001.
LPD26OCT01/RL88