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Composition

Principe actif: daunorubicine sous forme de chlorhydrate de daunorubicine.
Excipient: mannitol.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat: flacon perforable à 20 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Induction de rémission lors de leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA) et de leucémies myéloblastiques aiguës (LMA); leucémies myéloïdes chroniques, maladie de Hodgkin; neuroblastome.

Posologie/Mode d’emploi

Cérubidine ne doit être utilisée en chimiothérapie que sous la surveillance d’hématologues/oncologues expérimentés.
Le traitement pendant la phase d’induction de la rémission lors de LLA et de LMA doit être uniquement réalisé en clinique et nécessite une surveillance stricte.
L’administration de Cérubidine est faite sous forme d’injection dans une perfusion intraveineuse de NaCl 0,9% ou de glucose 5% en cours. Pour la préparation de la solution d’injection et son administration, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
Cérubidine doit être utilisée selon la littérature actuelle.
Une dose unique varie entre 0,5 mg/kg et 3 mg/kg, ce qui correspond à env. 20 mg/m² à 120 mg/m².
Des doses de 0,5–1 mg/kg (env. 20–40 mg/m²) peuvent être administrées à des intervalles de un ou plusieurs jours, des doses de 2 mg/kg (env. 80 mg/m²) uniquement avec un intervalle de quatre jours ou plus. Des doses de 2,5–3 mg/kg (env. 100–120 mg/m²), qui sont rarement employées, ne doivent être répétées qu’après un intervalle de 7 à 14 jours.
Le nombre de cycles varie d’un cas à l’autre et doit être fixé selon la réponse et la tolérance. Dans ce cas, il faut particulièrement prêter attention à la formule hématologique et à la moelle osseuse ainsi qu’à l’association avec d’autres cytostatiques.
Une dose totale cumulative de 550 mg/m² ne devrait pas être dépassée. En cas d’irradiation préalable ou concomitante et/ou d’administration d’autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, une dose cumulative de 400 mg/m² ne devrait pas être dépassée.

Instructions spéciales de dosage
Avec un taux de bilirubine sérique de 1,2–3 mg/100 ml, la posologie doit être réduite à 75% de la dose usuelle, avec un taux de bilirubine sérique >3 mg/100 ml, à 50% de la dose usuelle.

Troubles de la fonction rénale
Avec un taux de créatinine sérique >3 mg/100 ml, la posologie doit être réduite à 50% de la dose usuelle.

Patients âgés
Aucune adaptation de dose n’est recommandée chez les patients âgés, toutefois le traitement doit être réalisé avec prudence.

Pédiatrie
Pour l’induction de la rémission lors de LLA, la dose chez les enfants de moins de 2 ans ou avec une surface corporelle <0,5 m² s’élève à 1 mg/kg, chez les enfants plus âgés/plus grands et chez les adolescents, à 25 mg/m². L’utilisation en pédiatrie pour d’autres indications doit se réaliser selon la littérature actuelle.
Une dose totale cumulative de 10 mg/kg chez les enfants de moins de 2 ans, respectivement de 300 mg/m² chez les enfants de plus de 2 ans et les adolescents ne devrait pas être dépassée.

Contre-indications

Hypersensibilité à la daunorubicine, à d’autres anthracyclines, anthracènediones ou à l’excipient,
Traitement préalable avec des doses cumulatives maximales de daunorubicine, et/ou d’autres anthracyclines, respectivement anthracènediones.
Cardiomyopathie décompensée.
Infections florides.
Dépression de la moelle osseuse.
Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Stomatite grave, fièvre et infections fébriles: Le cas échéant, le traitement avec Cérubidine ne devrait être instauré et/ou poursuivi qu’après disparition des symptômes.
Fonction rénale et hépatique: Avant et pendant le traitement, la fonction rénale et hépatique devrait être contrôlée (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
Dépression de la moelle osseuse: Le traitement avec Cérubidine provoque une dépression de la moelle osseuse dose-dépendante, allant jusqu’à une aplasie médullaire grave.
La leucocytopénie est manifeste après environ 8–10 jours. Une remontée du nombre de leucocytes est obtenue après environ 2–3 semaines, elle se produit toutefois plus tardivement chez des patients qui ont été déjà préalablement traités avec la daunorubicine. Une thrombocytopénie se manifeste environ 4–15 jours après le début du traitement. La remontée est également obtenue après 2–3 semaines.
Un contrôle hématologique avec détermination de la formule sanguine différentielle est nécessaire au début du traitement avec la daunorubicine ainsi qu’à chaque cycle de traitement. Un traitement avec la daunorubicine ne peut commencer/être poursuivi qu’après normalisation de la formule sanguine. Des complications telles qu’une grave hémorragie et/ou une grave infection doivent être rapidement et efficacement traitées.
Cardiotoxicité: Cérubidine est cardiotoxique. L’effet cardiotoxique peut se manifester sous la forme de réactions immédiates (en quelques jours) ou de réactions retardées (tardivement dans le cours du traitement ou des mois ou des années après la fin du traitement). Les enfants et les adolescents sont particulièrement susceptibles de développer une cardiotoxicité à apparition retardée. C’est pourquoi les patients pédiatriques doivent être suivis à long terme. Le risque d’insuffisance cardiaque, rarement observée (env. 1,2%) suite à l’administration d’une dose cumulative inférieure à 550 mg de daunorubicine/m², s’élève considérablement si la dose limite recommandée est dépassée. Le risque de cardiotoxicité est augmenté en cas d’affections cardiovasculaires manifestes ou latentes, d’irradiation préalable ou concomitante de la région médiastinale/péricardique, de traitement préalable avec des anthracyclines ou des anthracènediones, d’administration simultanée d’autres médicaments cardiotoxiques et chez les patients avec des comorbidités comme anémie, infections ou infiltrations péri- et/ou myocardiques.
Chez des patients préalablement/simultanément irradiés et/ou avec administration d’un médicament potentiellement cardiotoxique, une dose cumulative de 400 mg de daunorubicine/m² ne devrait pas être dépassée. Avant et après chaque cycle de traitement, la fonction cardiaque doit être surveillée au moyen d’un électrocardiogramme (ECG) et d’un MUGA scan ou d’une échocardiographie. Le paramètre déterminant pour le diagnostic d’une cardiomyopathie est, dans le cadre d’un examen échocardiographique, une baisse de la FEVG de 30% et plus.
L’apparition de modifications de l’ECG comme des signes d’un trouble de la repolarisation, une arythmie et une tachycardie ne signifie pas nécessairement l’arrêt du traitement. Par contre, l’apparition d’un bas voltage dans le domaine du complexe QRS dans les dérivations périphériques est une mesure fiable d’une cardiomyopathie débutante induite par Cérubidine.
Selon la méthode d’investigation, la poursuite du traitement doit être évaluée sur la base du risque d’une lésion cardiaque irréversible. Mais, après une dose cumulative élevée, une insuffisance cardiaque peut aussi survenir sans modification préalable échocardiographique ou de l’ECG.
Hyperuricémie: Suite à la décomposition rapide de grandes quantités de cellules leucémiques, une hyperuricémie peut survenir. En conséquence, les taux sériques d’acide urique doivent être soigneusement contrôlés. En cas d’une élévation de ce taux, un apport liquidien suffisant, une alcalinisation de l’urine ainsi qu’une prophylaxie avec l’allopurinol peuvent être indiqués.
Extravasation: une extravasation doit être évitée, car elle peut conduire à de grave ulcérations (voir «Autres indications/Indications de manipulation»).

Interactions

Lors d’administration concomitante d’autres cytostatiques, la toxicité de la daunorubicine, notamment la myélosuppression, la toxicité gastro-intestinale et la cardiotoxicité, peut être renforcée. L’administration concomitante de daunorubicine avec d’autres substances cardioactives (p.ex. des antagonistes du calcium) nécessite une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.
En cas de radiothérapie réalisée simultanément ou dans les 2–3 semaines avant le traitement, une myélosuppression ou une cardiotoxicité additive peut survenir.

Grossesse/Allaitement

La daunorubicine peut agir de façon dangereuse sur le plan génétique et nuire au développement d’un embryon (embryotoxicité, tératogénicité, voire «Données précliniques»). En conséquence, la daunorubicine ne devrait pas être administrée durant la grossesse. En cas d’indication vitale pour le traitement d’une patiente enceinte, il convient de demander un avis médical sur les risques d’effets dommageables pour l’enfant liés au traitement.
Durant le traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives sûres. Pendant un traitement chez l’homme également, une contraception sûre doit aussi être assurée.

Allaitement
On ne sait pas si la daunorubicine passe dans le lait maternel, ce qui est toutefois le cas d’autres anthracyclines. En conséquence, il ne faut pas allaiter durant le traitement par la daunorubicine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables de la daunorubicine, comme nausées et vomissements, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

L’effet indésirable le plus important de la daunorubicine est la dépression de la moelle osseuse. Une grave aplasie peut se produire. Ses conséquences peuvent être de graves infections, dont des infections opportunistes.

Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent: leucocytopénie (65%), thrombocytopénie (54%).
Fréquent: une anémie (env. 5% de tous les cas) a aussi été observée.

Système immunitaire
Très rare: réactions d’hypersensibilité comme urticaire, fièvre, frissons, oedème angioneurotique.

Coeur
Rare: hypotension, tachycardie, arythmie, cardiomyopathie.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées (27%), vomissements (37%), diarrhée (25%), stomatite (15%).

Foie
Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, hépatomégalie.

Peau
Très fréquent: chute des cheveux (100 %, réversible).
Rare: troubles pigmentaires, urticaire, érythème, exanthème, phlébite.

Reins
Très rare: lésions tubulaires. Coloration en rouge de l’urine durant les 1–2 premiers jours.

Organes de reproduction et seins
Très rare: aménorrhée, azoospermie.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Extravasation avec ulcérations.

Investigations
Hyperuricémie.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une grave dépression de la moelle osseuse et une cardiomyopathie, celle-ci pouvant aussi apparaître de façon retardée. Dans ces circonstances, la fonction de la moelle osseuse et la fonction cardiaque doivent être étroitement surveillées et des effets secondaires graves traités en conséquence.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01DB02
La daunorubicine est une anthracycline cytotoxique – antibiotique. Elle est isolée à partir de cultures de différentes souches de streptomyces. Par intercalation dans l’ADN, elle inhibe la topoisomérase II et par conséquent la synthèse des acides nucléiques et des protéines ainsi que la division cellulaire.

Efficacité clinique
La préparation est principalement utilisée pour l’induction de la rémission lors de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et de leucémie myéloblastique aiguë (LMA). Le taux de réponse se situe à environ 50% lors d’une administration unique de daunorubicine. Des taux de rémission de 60 à 85% sont usuellement observés lors de l’administration de la daunorubicine en association avec d’autres cytostatiques comme la cytarabine, la 6-thioguanine et la vincristine.

Pharmacocinétique

La daunorubicine se distribue totalement dans les tissus. Le volume de distribution est de 39 l/kg. Elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Il n’existe pas de données sur la liaison aux protéines plasmatiques.

Métabolisme
La daunorubicine est métabolisée de façon extensive. Le métabolite principal est le daunorubicinol, qui est actif. Le métabolisme se déroule aussi bien dans le foie que de façon extra-hépatique, par une aldose-réductase dépendant du NADPH. En outre, il se produit également une conjugaison avec le sulfate et l’acide glucuronique.

Elimination
L’élimination se déroule par les fèces (40%) et l’urine (25%) sous forme de daunorubicine et de ses métabolites. La pharmacocinétique se déroule de façon biphasique; la demi-vie d’élimination de la daunorubicine est de 19 heures, celle du daunorubicinol de 27 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
Il n’y a pas de données disponibles sur la pharmacocinétique chez les patients avec insuffisance hépatique ou rénale, les patients âgés, les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Carcinogénicité: Chez des souris, la daunorubicine a produit des fibrosarcomes au site d’injection lors d’administration sous-cutanée. Après administration orale 3× par semaine durant 18 mois, aucun effet carcinogène n’a été constaté chez des souris. Après administration de daunorubicine à des rats 3× par semaine durant 6 mois au dosage de 1/70 de la dose humaine recommandée, sur la base de la surface corporelle, des sarcomes péritonéaux ont été trouvés. Une dose unique i.v. qui correspondait à 1,6 fois la dose humaine recommandée, a entraîné, après une année, des tumeurs de la poitrine chez des rats.
Mutagénicité: La daunorubicine est mutagène in vitro (test Ames) et clastogène in vitro (lymphoblastes humains CCRF-CEM) et in vivo (échange de chromatides soeurs).
Toxicité sur la reproduction: La daunorubicine est embryotoxique chez le rat et le lapin et tératogène chez le rat à des doses notablement inférieures (sur la base de la surface corporelle) aux doses humaines maximales recommandées.

Remarques particulières

Cérubidine ne peut être mélangée qu’avec les médicaments figurant sous «remarques concernant la manipulation».
La daunorubicine est incompatible avec l’héparine, la dexaméthasone, l’aztréonam, l’allopurinol, la fludarabine et la pipéracilline/tazobactam. Elle ne doit pas entrer en contact avec de l’aluminium.

Stabilité
Cérubidine ne doit être utilisée que jusqu’à la date figurant sur l’emballage avec la mention EXP.
La solution reconstituée (voir «remarques concernant la manipulation») est stable chimiquement et physiquement durant 24 heures à température ambiante (15–25 °C) et 48 heures au frigo (2–8 °C). Elle ne renferme pas de conservateur et doit par conséquent, d’un point de vue microbiologique, être utilisée immédiatement après préparation.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et dans l’emballage original.

Remarques concernant la manipulation
Manipulation de cytostatiques: lors de la manipulation de Cérubidine, de la préparation de la solution à injecter et de son élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être respectées.

Préparation et administration de la solution à injecter
Pour reconstitution, le lyophilisat de Cérubidine est dilué avec 4 ml d’eau pour préparations injectables. La concentration de la solution rouge est de 5 mg/ml.
La solution préparée ne doit être administrée que par voie intraveineuse. Elle est injectée en 2–30 minutes dans une perfusion en cours de NaCl 0,9% ou de glucose 5%. La solution de NaCl 0,9% ou de glucose 5% est ensuite perfusée durant encore 10–15 minutes après la fin de l’administration.
Pour éviter une extravasation, qui peut entraîner de graves ulcérations, il faut veiller à une mise en place irréprochable de l’aiguille de perfusion. Si une extravasation se produit, il faut immédiatement stopper l’administration et il est recommandé de refroidir immédiatement l’emplacement avec de la glace.

Numéro d’autorisation

34092 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Mise à jour de l’information

Août 2006.