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Composition

Principes actifs: amitriptyline hydrochloride et chlordiazépoxide (comprimés enrobés et capsules).
Excipients: colorants E 127 et E 132 (capsules).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé enrobé (sécable) contient: 12,5 mg d’amitriptyline et 5 mg de chlordiazépoxide.
Excipients: excipient par comprimé enrobé.
1 capsule contient: 12,5 mg d’amitriptyline et 5 mg de chlordiazépoxide.
Excipients: colorant: E 127, E 132; excipient par capsule.

Indications/Possibilités d’emploi

Limbitrol est indiqué pour le traitement des syndromes dépressifs, surtout lorsque l’anxiété est un symptôme important.

Posologie/Mode d’emploi

En cas de traitement ambulatoire, la posologie usuelle peut aller jusqu’à trois fois 2 comprimés enrobés ou capsules par jour.
Ces doses correspondent à une directive générale, elles doivent être adaptées à chaque individu. Il est recommandé de commencer le traitement à faible dose, en augmentant celle-ci progressivement jusqu’à obtention de l’effet optimal.

Instructions spéciales pour le dosage
En cas d’hospitalisation, il est possible de doubler la dose de Limbitrol.
Pour le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, les précautions habituelles doivent être respectées.
L’administration de Limbitrol aux patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.

Contre-indications

Le Limbitrol ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou aux antidépresseurs tricycliques, aux patients présentant une myasthénie, une insuffisance respiratoire sévère, le syndrome d’apnée du sommeil et une insuffisance hépatique sévère. Ce médicament est également contre-indiqué en cas d’infarctus du myocarde récent.

Mises en garde et précautions

Une dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d‘automutilation et de suicide. Une aggravation des pensées et des comportements suicidaires peut survenir pendant un traitement antidépresseur. L’analyse d’études contrôlées montre en outre que ce risque est le plus élevé au début du traitement et en général chez les enfants et les adolescents.
Les patients traités avec des antidépresseurs doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes d’une aggravation de la dépression, en particulier du comportement suicidaire, ainsi que de l’inquiétude ou de l’agitation psychomotrice; ces symptômes surviennent surtout en début de traitement et lors des changements de doses. Cette surveillance doit cependant être maintenue même après l’arrêt du traitement, car de tels symptômes peuvent être le signe d’un manque lié au sevrage ou du début d’une rechute.
Il convient par ailleurs de rendre les proches de ces patients attentifs à ce risque et de leur indiquer quel comportement adopter en cas de survenue de symptômes suspects.
Un traitement antidépresseur n’est pas indiqué pour éviter une hospitalisation pour cause de mise en danger du patient par lui-même. Au début du traitement en particulier, il convient de prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement disponible, afin de diminuer le risque de mise en danger du patient par lui-même.
Outre la dépression, d’autres diagnostiques psychiatriques peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et il convient d’observer les mêmes mesures de précaution que dans le cadre du traitement d’une dépression.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des troubles du rythme cardiaque, en particulier des troubles de la conduction, le Limbitrol ne doit être utilisé que sous surveillance accrue.
Les patients présentant une hyperthyroïdie et ceux sous traitement thyréostatique doivent être surveillés.
En cas d’hypertrophie de la prostate, les troubles de la miction peuvent s’accentuer, une rétention urinaire peut éventuellement apparaître.
Chez les patients présentant un glaucome par fermeture de l’angle, l’administration d’amitriptyline peut provoquer une crise aiguë. Ces patients nécessitent donc une surveillance particulière.
Chez les patients atteints de dépression sévère, il faut tenir compte du risque de suicide lié à la maladie. Ces patients nécessitent une attention particulière et des mesures de protection pendant le traitement jusqu’à l’atténuation des symptômes dépressifs.
Comme avec les autres antidépresseurs, le traitement des états dépressifs des patients atteints de psychoses de type schizophrénique ou schizo-affectif avec du Limbitrol peut provoquer une exacerbation des symptômes de la schizophrénie. Il est donc recommandé de poursuivre tout traitement aux neuroleptiques existant depuis longtemps chez ces patients, en tenant compte de l’effet anticholinergique supplémentaire.
Les patients présentant des antécédents d’épilepsie doivent être particulièrement surveillés lors du traitement au Limbitrol car l’amitriptyline, comme les autres antidépresseurs tricycliques, abaisse légèrement le seuil des convulsions.
Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent être soumis à une surveillance adaptée pendant le traitement au Limbitrol.
Chez les patients âgés et affaiblis, la dose administrée doit être réduite à la plus petite dose efficace possible.
Il est recommandé d’effectuer des contrôles réguliers de l’hémogramme et des fonctions hépatiques en cas de traitement prolongé au Limbitrol.

Dépendance
La prise de benzodiazépines peut entraîner une dépendance. Ce risque est majoré en cas de traitement prolongé ou à forte dose ainsi que chez les patients présentant une prédisposition. Le phénomène de sevrage survient principalement après interruption brutale du traitement et se limite, dans sa forme la moins sévère, à des tremblements, une agitation, des troubles du sommeil, de l’anxiété, des céphalées et des troubles de la concentration. Des symptômes comme des suées, des crampes musculaires et abdominales, des troubles de la perception ainsi que, dans de rares cas, des accès de délire et de convulsions peuvent survenir.
Les manifestations liées au phénomène de sevrage peuvent survenir, selon la durée d’action de la substance, entre quelques heures et une semaine ou plus après l’arrêt du traitement.
Afin de réduire au maximum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu’après vérification soigneuse de l’indication et la durée du traitement doit être la plus brève possible (comme somnifère, en général pas au-delà de quatre semaines). Il est nécessaire d’évaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement. Un traitement prolongé n’est indiqué que chez certains patients (états de panique par exemple) et la balance bénéfice/risque est moins claire.
Afin de réduire les manifestations du phénomène de sevrage, il est recommandé de toujours procéder à un arrêt progressif du traitement avec décroissance progressive des doses. Si un phénomène de sevrage survient, une surveillance médicale accrue et le soutien du patient son nécessaires.

Interactions

Les expérimentations animales comme les essais cliniques ont démontré que l’amitriptyline peut inhiber l’effet des antihypertenseurs bloquant les neurones adrénergiques, comme la guanéthidine et la bétanidine et le debrisonquin. L’effet anticholinergique peut être majoré par le Limbitrol, le risque d’hyperthermie ou d’iléus paralytique existe.
Le Limbitrol ne doit pas être associé à des inhibiteurs de la monoamine-oxydase. Si un tel traitement est déjà en cours, une pause de 1 à 2 semaines est nécessaire avant le début du traitement au Limbitrol.
Comme cela a été constaté pour toutes les substances psycho-actives, l’effet du Limbitrol est majoré par l’absorption d’alcool.
Si le Limbitrol est utilisé avec d’autres substances pharmaceutiques ayant une action centrale comme les neuroleptiques, les antiépileptiques, les tranquillisants, les antidépresseurs, les sédatifs, les analgésiques et les narcotiques, il faut tenir compte du fait que l’effet sédatif central de la préparation peut être majoré par ce type d’association. Il existe un risque de détresse respiratoire.
L’association à des médicaments anticholinergiques ou sympathomimétiques requiert également des précautions particulières.
La cimétidine et le méthylphénidate peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’amitriptyline et majorer son effet.
L’amitriptyline peut allonger le temps de prothrombine des patients sous anticoagulants.
La prudence est de mise chez les patients présentant une hyperthyroïdie, ou sous traitement à base d’hormone thyroïdienne ou de thyréostatique (voir «Mises en garde et précautions»), (risque d’arythmie).
Le chlordiazépoxide est hydroxylé par l’isoenzyme CYP450 3A4. Bien qu’il n’existe aucune étude spécifique d’interaction, la prudence est recommandée en cas d’association à des médicaments inhibant cette isoenzyme ou qui sont métabolisés par celle-ci (antibiotiques macrolides, antimycosiques de type Azol, antagonistes du calcium, inhibiteurs de la protéase, alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle, antidépresseurs).

Grossesse/Allaitement

Les expérimentations animales ont mis en évidence des effets nuisibles de l’association de ces substances (voir «Données précliniques»). Aucun effet tératogène n’a été observé. Le risque pour le foetus humain ne peut pas être exclu. Les données cliniques relatives à l’utilisation pendant la grossesse sont insuffisantes.
Limbitrol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, a moins qu’il ne soit absolument nécessaire.
Comme l’amitriptyline et le chlordiazépoxide traversent le lait maternel, le Limbitrol ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables possibles, le Limbitrol a une forte influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Granulocytopénie et autres dyscrasies sanguines: très rares.

Système immunitaire
Réactions allergiques (ex: éruptions cutanées): très rares.

Troubles gastro-intestinaux
Sécheresse buccale, constipation: 48%.

Troubles psychiatriques
Réactions paradoxales (irritabilité, agressivité, etc.), troubles de la mémoire: pas de données.

Système nerveux
Fatigue, vertiges: 60%.
Syndrome extrapyramidal, dystonie, dyskinésie, faiblesse musculaire, ataxie, syndrome lié à la sécrétion anormale d’hormone antidiurétique: pas de données.
Troubles sexuels: 8%.

Troubles oculaires
Troubles de la vision et de l’accommodation: très fréquent 48%.

Troubles cardiaques
Arythmie, hypertonie, tachycardie modérée: pas de données.

Troubles vasculaires
Chute de tension, surtout hypotension orthostatique: rares.

Muscles striés, tissus conjonctifs et os
Baisse du tonus musculaire: rares.

Troubles hépatobiliaires
Troubles des fonctions hépatiques: très rares.
Les effets indésirables apparaissant au début du traitement, comme la fatigue passagère ainsi que les effets anticholinergiques dépendant de la dose administrée (sécheresse buccale, constipation, tachycardie modérée et troubles de l’accommodation) diminuent le plus souvent avec la poursuite du traitement ou après adaptation de la dose.

Surdosage

Les symptômes liés à un surdosage de cette association d’antidépresseur tricyclique et d’une benzodiazépine sont les suivants: hypotonie, tachycardie, arythmie, bloc cardiaque, insuffisance cardiaque, détresse respiratoire, confusion, coma, mydriase, hypertonie ou hypotonie musculaire, convulsions, agitation, dépression du système nerveux central, hyperthermie, iléus paralytique, troubles de l’équilibre acide-basique. Les patients présentant des signes de surdosage doivent être hospitalisés immédiatement. Chez le patient dans le coma, la première mesure à prendre est l’intubation endotrachéale. Le lavage d’estomac est recommandé pour tous les patients et il convient d’envisager l’administration de charbon actif et éventuellement l’administration d’un inhibiteur réversible de la cholinestérase. Le système cardiovasculaire et la respiration sont à évaluer attentivement. Les éventuelles convulsions seront traitées par inhalation d’un anesthésique de préférence à l’administration d’un barbiturique.
L’hypotonie sera corrigée par substitution volumique, pas par sympathomimétique (voir «Interactions»).
La surveillance du patient doit durer au minimum 48 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06CA01
Les deux principes actifs du Limbitrol ont une action complémentaire dans le traitement des états dépressifs avec anxiété de toute origine (endogène, neurotique, réactive et organique).
L’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique entraîne habituellement au bout de quelques jours une amélioration de l’état dépressif et de ses manifestations.
Pour la réalisation des effets antidépresseurs, on accorde une signification centrale à l’inhibition de la reprise d’amines biogéniques libérées dans les récepteurs concernés (hypothèse amine), le mécanisme d’action n’est toutefois pas encore complètement expliqué.
Le chlordiazépoxide, une benzodiazépine, agit dès la première prise; il a un effet sédatif, de protection affective et anxiolytique. Le mécanisme d’action caractéristique de cette classe de produits repose essentiellement sur la potentialisation de l’inhibition neuronale dont le médiateur est l’acide gamma-aminobutyrique.
Dans cette association, le chlordiazépoxide calme l’anxiété, la tension et l’agitation qui, pour le patient, surtout au début du traitement, sont au premier plan des symptômes dépressifs.

Pharmacocinétique

L’amitriptyline apportée par le Limbitrol est rapidement résorbée dans l’intestin. Le pic de concentration plasmatique du principe actif non modifié se situe dans les 6 heures. En cas de surdosage, la résorption peut être retardée à la suite de l’inhibition du péristaltisme. En raison d’une métabolisation importante dès le premier passage dans le foie, la biodisponibilité de l’amitriptyline ne représente que quelques 45%. L’élément chlordiazépoxide est bien résorbé lors de l’administration orale du Limbitrol; il est totalement disponible du point de vue systémique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en 2 à 4 heures.

Distribution
Le volume de distribution à l’équilibre se situe, pour l’amitriptyline, à 14 litres par kg; pour le chlordiazépoxide, à 0,3–0,4 litre par kg. La liaison aux protéines plasmatiques s’élève, pour l’amitriptyline comme pour le chlordiazépoxide, à environ 95%. L’amitriptyline et le chlordiazépoxide ou leurs métabolites traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire et passent également partiellement dans le lait maternel.
Il n’existe pas de corrélation directe certaine entre les concentrations plasmatiques d’amitriptyline ou de chlordiazépoxide, ou de leurs métabolites actifs, et l’effet clinique. Après un traitement réussi de deux semaines au Limbitrol en comprimés à dose quotidienne moyenne de 50 à 80 mg d’amitriptyline et de 20 à 30 mg de chlordiazépoxide, les concentrations plasmatiques mesurées après l’équilibre sont de 10 à 70 ng par ml pour l’amitriptyline et de 200 à 1100 ng par ml pour le chlordiazépoxide.

Métabolisme
L’amitriptyline, comme le chlordiazépoxide sont longuement déméthylisés et hydroxylés dans le foie. Les métabolites pharamacologiquement actifs de l’amitriptyline qui passent dans le sang sont principalement la nortriptyline, la 10-hydroxynortriptyline et la 10-hydroxyamitriptyline. Le chlordiazépoxide est principalement transformé en métabolites actifs comme le desméthylchlordiazépoxide, le démoxépam et le desméthyldiazépam.

Elimination
La demi-vie d’élimination moyenne de l’amitriptyline est de 15 heures à grande diffusion, elle est de 10 heures pour le chlordiazépoxide. L’amitriptyline est éliminée à environ 5% sous sa forme initiale dans les urines, elle est toutefois principalement éliminées sous forme de métabolites libres ou conjugués. Le chlordiazépoxide apparaît dans les urines à moins de 1% sous sa forme initiale.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les sujets âgés ou présentant des lésions hépatiques ou rénales, une ou plusieurs fonctions métaboliques pharmacocinétiques peuvent être altérées. En fonction des comportements qui en découlent, la disponibilité de principe actif et de métabolites actifs ou l’effet pharmacologique d’une dose définie de Limbitrol peut éventuellement être diminué ou retardé ou encore majoré et prolongé.

Données précliniques

Des études de toxicité de reproduction ont été effectuées sur le rat afin de définir l’embryotoxicité, la tératogénicité, l’incidence sur la fertilité et la reproduction ainsi que les effets périnataux et postnataux de l’association de ces deux principes actifs. Aucun effet tératogène n’a été constaté; aucune incidence sur la fertilité et la reproduction n’a été constatée. En revanche, dans une partie des études chez le rat et chez le lapin, on a constaté une augmentation de la mortalité du foetus qui pouvait partiellement être expliquée par la toxicité maternelle.

Remarques particulières

Ce médicament ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C et ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Numéro d’autorisation

33354, 34711 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2009.