Pharmacocinétique

L’amitriptyline apportée par le Limbitrol est rapidement résorbée dans l’intestin. Le pic de concentration plasmatique du principe actif non modifié se situe dans les 6 heures. En cas de surdosage, la résorption peut être retardée à la suite de l’inhibition du péristaltisme. En raison d’une métabolisation importante dès le premier passage dans le foie, la biodisponibilité de l’amitriptyline ne représente que quelques 45%. L’élément chlordiazépoxide est bien résorbé lors de l’administration orale du Limbitrol; il est totalement disponible du point de vue systémique. La concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en 2 à 4 heures.

Distribution
Le volume de distribution à l’équilibre se situe, pour l’amitriptyline, à 14 litres par kg; pour le chlordiazépoxide, à 0,3–0,4 litre par kg. La liaison aux protéines plasmatiques s’élève, pour l’amitriptyline comme pour le chlordiazépoxide, à environ 95%. L’amitriptyline et le chlordiazépoxide ou leurs métabolites traversent les barrières hémato-encéphalique et placentaire et passent également partiellement dans le lait maternel.
Il n’existe pas de corrélation directe certaine entre les concentrations plasmatiques d’amitriptyline ou de chlordiazépoxide, ou de leurs métabolites actifs, et l’effet clinique. Après un traitement réussi de deux semaines au Limbitrol en comprimés à dose quotidienne moyenne de 50 à 80 mg d’amitriptyline et de 20 à 30 mg de chlordiazépoxide, les concentrations plasmatiques mesurées après l’équilibre sont de 10 à 70 ng par ml pour l’amitriptyline et de 200 à 1100 ng par ml pour le chlordiazépoxide.

Métabolisme
L’amitriptyline, comme le chlordiazépoxide sont longuement déméthylisés et hydroxylés dans le foie. Les métabolites pharamacologiquement actifs de l’amitriptyline qui passent dans le sang sont principalement la nortriptyline, la 10-hydroxynortriptyline et la 10-hydroxyamitriptyline. Le chlordiazépoxide est principalement transformé en métabolites actifs comme le desméthylchlordiazépoxide, le démoxépam et le desméthyldiazépam.

Elimination
La demi-vie d’élimination moyenne de l’amitriptyline est de 15 heures à grande diffusion, elle est de 10 heures pour le chlordiazépoxide. L’amitriptyline est éliminée à environ 5% sous sa forme initiale dans les urines, elle est toutefois principalement éliminées sous forme de métabolites libres ou conjugués. Le chlordiazépoxide apparaît dans les urines à moins de 1% sous sa forme initiale.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les sujets âgés ou présentant des lésions hépatiques ou rénales, une ou plusieurs fonctions métaboliques pharmacocinétiques peuvent être altérées. En fonction des comportements qui en découlent, la disponibilité de principe actif et de métabolites actifs ou l’effet pharmacologique d’une dose définie de Limbitrol peut éventuellement être diminué ou retardé ou encore majoré et prolongé.