Antilépreux 

Composition

Substance active: Clofaziminum.

Capsules à 50 mg et 100 mg.

Excipients: Conserv.: E 215, E 217; Antiox.: E 321;
Ethylvanillin; Excip. pro caps.

Propriétés/Effets

La clofazimine, substance active de Lamprène, exerce chez l'homme un effet bactériostatique et faiblement bactéricide sur Mycobacterium leprae (bacille de Hansen).
Son mécanisme d'action exact sur les mycobactéries n'a pas encore été élucidé. Il semble que la clofazimine se lie préférentiellement à l'ADN des mycobactéries et qu'elle inhibe leur réplication et leur croissance.
Il n'y a pas de résistance croisée avec la dapsone et la rifampicine, probablement parce que le mode d'action de la clofazimine est différent. On ne connaît que des cas isolés de résistance de M. leprae à la clofazimine.
La clofazimine a également des propriétés antiinflammatoires qui peuvent renforcer l'efficacité de Lamprène en cas d'érythème noueux lépreux (ENL).
M. leprae ne se développant pas sur des milieux de culture artificiels, il n'est pas possible d'utiliser les méthodes d'investigation habituelles. On emploie essentiellement un test in vivo qui consiste à inoculer M. leprae prélevé sur un patient lépreux dans la patte d'une souris. La concentration minimale inhibitrice de clofazimine pour M. leprae dans le tissu de souris se situe entre 0,1 et 1 µg/g; une estimation plus précise n'est pas possible car la clofazimine ne se répartit pas de façon homogène dans les tissus.
Chez les patients souffrant de lèpre lépromateuse, l'effet antibactérien global de Lamprène est comparable à celui de la dapsone. Toutefois, l'activité antimicrobienne de Lamprène est lente à s'instaurer et ne peut être mise en évidence qu'après environ 50 jours de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la clofazimine est relativement lente. La biodisponibilité de la suspension micronisée dans une base huile-cire peut atteindre jusqu'à 70% après une dose de 100 mg et elle diminue lorsque la dose augmente. La concentration plasmatique maximale de substance inchangée est atteinte 8 à 12 heures après l'administration d'une dose orale unique. L'ingestion simultanée d'aliments augmente d'environ 60% la biodisponibilité du médicament (déterminée par la surface sous la courbe de concentration) et peut accélérer l'absorption. Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de clofazimine au petit déjeuner, on a mesuré, chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales de 861 (± 289) pmol/g. Lorsque la clofazimine est prise à jeun, on constate une baisse de la concentration plasmatique maximale d'environ 20%.
Après administration de doses quotidiennes de 50 et 100 mg de Lamprène pendant 42 jours consécutifs, on a mesuré chez des lépreux des concentrations minimales moyennes de respectivement 580 et 910 pmol/g le matin, alors que l'état d'équilibre n'était pas encore atteint.

Distribution
La clofazimine est fortement lipophile et s'accumule principalement dans le tissu adipeux et les macrophages du système réticuloendothélial. Après des traitements de longue durée, des dépôts de clofazimine ont été mis en évidence dans les organes, tissus et liquides organiques suivants: tissu adipeux sous-cutané, ganglions lymphatiques du mésentère, bile, vésicule biliaire, surrénale, rate, intestin grêle, foie, tissu musculaire, os et peau, mais pas dans le cerveau. Apparemment, la clofazimine ne passe pas la barrière hématoencéphalique intacte.
La clofazimine traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel en quantités suffisantes pour colorer le lait.

Métabolisme
On ne dispose que d'informations limitées sur le métabolisme de la clofazimine. On a mis en évidence trois métabolites dans l'urine, dont deux glucuronides.

Elimination
L'élimination plasmatique de la clofazimine est lente. Chez les volontaires sains, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la clofazimine inchangée était de 10,6 (± 4,0) jours après une dose unique de 200 mg. Chez les patients lépreux, la demi-vie d'élimination après administration itérative de doses journalières de 50 et 100 mg était d'environ 25 jours (estimation à partir de la courbe de concentration).
La clofazimine inchangée est excrétée principalement par la bile, dans les fèces. En 3 jours, on retrouve dans les fèces en moyenne 35% de la dose administrée. Après 24 heures, au maximum 0,4% de la dose administrée est retrouvée sous forme de clofazimine inchangée dans les urines. Les métabolites urinaires correspondent à environ 0,6% de la dose journalière.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Il n'existe pas de données concernant les effets de troubles préexistants des fonctions hépatique et rénale ou de l'âge sur la pharmacocinétique de la clofazimine.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Associé à la rifampicine et à la dapsone, Lamprène est indiqué dans le traitement des formes de lèpre multibacillaires telles que lèpre lépromateuse (LL), borderline-lépromateuse (BL) et borderline-borderline (BB) (d'après la classification de Ridley et Jopling) ainsi que de l'érythème noueux lépreux (ENL).
Une «multidrug»-thérapie (MDT) est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de M. leprae.
Source: WHO Expert Committee on Leprosy, Seventh Report, Technical Report Series No. 874, 1998, ISBN 92 4 120874 0.
Il faut noter que les emballages-calendriers blisters destinés à une MDT sont disponibles gratuitement auprès de l'OMS.

Posologie/Mode d'emploi

Pour le traitement de la lèpre, l'OMS recommande les schémas posologiques suivants:

Lèpre multibacillaire (LL, BL, BB)

Adultes

Lamprène: 300 mg 1×/mois sous surveillance + 50 mg 1×/jour en autoadministration + rifampicine: 600 mg 1×/mois sous surveillance + dapsone: 100 mg 1×/jour en autoadministration.

Enfants (10-14 ans)

Lamprène: 150 mg 1×/mois sous surveillance + 50 mg tous les deux jours en autoadministration + rifampicine: 450 mg 1×/mois sous surveillance + dapsone: 50 mg 1×/jour en autoadministration.

Enfants <10 ans
La posologie doit être adaptée en fonction des besoins, p.ex.:

Lamprène: 100 mg 1×/mois sous surveillance + 50 mg 2×/semaine en autoadministration + rifampicine: 300 mg 1×/mois sous surveillance + dapsone: 25 mg 1×/jour en autoadministration.

Durée du traitement
Il est recommandé d'administrer douze cycles de traitement en l'espace de 12 mois.

Erythème noueux lépreux (ENL)

Adultes et enfants
En cas d'apparition d'un érythème noueux lépreux, le traitement par la rifampicine et la dapsone sera poursuivi sans changement, tandis que la dose de Lamprène sera augmentée à 200-300 mg/d et administrée sous surveillance. Ces doses quotidiennes élevées ne doivent pas être administrées pendant plus de 3 mois.
Source: WHO Expert Committee on Leprosy, Seventh Report, Rechnical Report Series No. 874, 1998, ISBN 92 4 120874 0.

Prise correcte du médicament
Les capsules doivent être prises au cours du repas ou avec du lait si l'on veut obtenir une absorption maximale.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Antécédents d'hypersensibilité à la clofazimine ou à l'une des substances contenues dans Lamprène.

Précautions
Lamprène ne devrait jamais être administré seul dans le traitement de la lèpre. La trithérapie (MDT) est indispensable pour prévenir le développement des résistances.
Il faut éviter autant que possible de prescrire Lamprène aux lépreux souffrant régulièrement de douleurs abdominales et de diarrhées ou qui présentent une lésion hépatique ou rénale. Si ce traitement s'avère nécessaire, ces patients devront être maintenus sous surveillance médicale.
L'administration de Lamprène à des doses quotidiennes supérieures à 100 mg ne doit pas durer plus de 3 mois et doit se faire sous surveillance médicale des patients.
Des traitement de longue durée à doses élevées peuvent entraîner une accumulation et une précipitation de la clofazimine dans les tissus, p.ex. dans la paroi de l'intestin grêle. En cas de dépôts cristallins dans le chorion de la muqueuse du jéjunum et les ganglions lymphatiques du mésentère, une entéropathie peut se développer et, dans certains cas, provoquer une occlusion intestinale. Si des troubles gastrointestinaux surviennent pendant le traitement, il faut réduire la dose ou allonger l'intervalle entre les prises. La régression des symptômes après l'arrêt du traitement peut être lente.
Lors de diarrhées ou de vomissements persistants, il faut hospitaliser le malade.
Le médecin doit être conscient du fait que la coloration de la peau par Lamprène peut induire une dépression (on a rapporté deux cas de dépression ayant conduit au suicide). Il faudra expliquer aux patients que Lamprène peut entraîner une coloration de la conjonctive, des larmes, de la sueur, des expectorations, des urines, des fèces, des sécrétions nasales, du sperme et du lait maternel ainsi qu'une coloration rougeâtre à noir brunâtre de la peau. Il faudra également informer les patients que dans certains cas, cette coloration de la peau, bien que réversible, peut mettre plusieurs mois voire plusieurs années à disparaître complètement après l'arrêt du traitement.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études effectuées chez l'animal ont montré des effets indésirables sur le foetus et il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme.
On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'emploi de Lamprène au cours de la grossesse. La clofazimine passe la barrière placentaire et on a observé une coloration de la peau chez les nouveau-nés. C'est pourquoi Lamprène ne sera administré pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru par le foetus. La grossesse entraînant une exacerbation d'une lèpre préexistante, l'OMS recommande de poursuivre le traitement par Lamprène pendant cette période.
La clofazimine passe dans le lait maternel et peut entraîner une coloration de la peau du nouveau-né. Lorsqu'on décide d'administrer Lamprène pendant la période d'allaitement, il faudra soigneusement mettre en balance le bénéfice potentiel pour la mère et le risque pour le nourrisson (coloration de la peau).

Effets sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines
On a observé pendant le traitement avec Lamprène une vision floue, une asthénie et des céphalées. Les patients présentant ce type de réactions indésirables ne doivent pas conduire un véhicule ni utiliser de machines.

Effets indésirables

On a observé les effets indésirables suivants:

Peau et phanères

Fréquemment: coloration rougeâtre à noir brunâtre de la peau et des lésions lépreuses, en particulier sur les zones découvertes chez les sujets à peau claire, et coloration des cheveux (chez 75-100% des patients). Cette coloration est réversible, mais souvent la pigmentation cutanée ne disparaît complètement que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Ichtyose et sécheresse de la peau.

Occasionnellement: éruption cutanée, prurit.

Rarement: photosensibilisation, éruptions acnéiformes.

Dans des cas isolés: dermatite exfoliatrice.

Tractus gastrointestinal

Fréquemment: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées (chez 40-50% des patients).

Rarement: anorexie, entéropathie à éosinophiles.

Dans des cas isolés: occlusion intestinale.

Yeux

Fréquemment ou occasionnellement: coloration de la conjonctive, de la cornée et des larmes.

Occasionnellement: sécheresse et irritation des yeux, vision floue.

Rarement: pigmentation de la macula. Bandes de pigmentation subépithéliale brunâtre dans la cornée dues à des dépôts cristallins qui disparaissent après l'arrêt du traitement par Lamprène.

Système nerveux central

Rarement: céphalées, asthénie, névralgies, dysgueusie.

Dans des cas isolés: dépression due à la coloration cutanée.

Examens de laboratoire

Rarement: augmentation de la glycémie.

Autres

Fréquemment: coloration des liquides organiques et sécrétions, p.ex. sueur, expectorations, urines, fèces.

Occasionnellement: perte de poids.

Dans des cas isolés: infarctus splénique, lymphadénopathie.

Interactions

Dapsone
Lamprène n'a apparemment aucun effet important sur la pharmacocinétique de la dapsone bien que l'on ait observé chez certains patients une augmentation passagère de l'excrétion urinaire de dapsone. Les éléments indiquant que la dapsone pourrait inhiber les effets antiinflammatoires de Lamprène n'ont pas pu être confirmés. Il est conseillé de poursuivre le traitement par la dapsone et Lamprène même si des réactions inflammatoires associées à la lèpre se développent lors de l'administration simultanée des deux médicaments.

Rifampicine
Chez les lépreux, la clofazimine diminue l'absorption de la rifampicine, augmente le temps nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales et prolonge la demi-vie. N'ayant aucune incidence sur la biodisponibilité, cette interaction n'est probablement pas significative du point de vue clinique.
La rifampicine accélère la clairance plasmatique de la dapsone mais il n'est pas nécessaire pour cela de modifier la posologie du traitement antilépreux.

Isoniazide
Lors d'emploi concomitant de doses élevées de clofazimine (300 mg/d) et d'isoniazide (300 mg/d), on a mesuré des concentrations de clofazimine plus élevées dans le plasma et les urines et plus faibles dans la peau.

Surdosage

En cas d'intoxication aiguë par la clofazimine, il faut induire des vomissements ou effectuer un lavage gastrique. Tout signe de surdosage éventuel doit recevoir un traitement symptomatique.

Remarques particulières

Conservation
Lamprène doit être conservé à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C.

Numéros OICM

34914.

Mise à jour de l'information

Mars 2001.
RL88