Comprimés pelliculés

Antibiotique, acido-résistant 

Composition

Principe actif: Phenoxymethylpenicillinum kalicum (pénicilline V potassique).
1 mio U.I., Excipiens pro compresso obducto.

Propriétés/Effets

La phénoxyméthylpénicilline est un antibiotique acido-résistant, donc indiqué pour l'administration orale. Elle interfère avec la constitution de la membrane cellulaire des bactéries, développant ainsi un effet bactéricide sur des germes en phase croissance, alors que les bactéries en phase de repos ne seront que peu influencées par l'effet bactériostatique. Le spectre d'action de la phénoxyméthylpénicilline correspond à celui de la benzylpénicilline (pénicilline G), l'intensité de son effet thérapeutique étant inférieure (environ facteur 2) - sont surtout sensibles les germes gram positifs.
Le développement d'une résistance ou son élévation surviennent rarement pendant un traitement et s'installent lentement par paliers (par mutation, par sélection de variantes résistantes des bactéries, par induction de pénicillinase). Les β-lactamases sécrétées par plusieurs bactéries hydrolysent le noyau β-lactamique de la pénicilline, produisant ainsi des dérivés pénicilloyles inactifs.

Résistance croisée
Il existe une résistance croisée entre la phénoxyméthylpénicilline ou les autres «pénicillines orales» et la benzylpénicilline.
Les souches productrices de β-lactamase peuvent également être résistantes à l'égard des aminopénicillines, des tétracyclines, de l'érythromycine et du chloramphénicol.
Il y a synergie avec d'autres microbicides, les aminoglycosides en particulier. L'effet de la pénicilline V peut être accentué par l'acide clavulanique et d'autres inhibiteurs de la β-lactamase. Il y a antagonisme avec certains bactériostatiques, dont le chloramphénicol.

Spectre d'action in vitro

Germes sensibles (CMI90 <0,15 µg/ml)

Coques Gram positifs: staphylocoques pénicillinase-négatifs, streptocoques des groupes A, B, C, G, K, L et M, streptocoques non-entérocoques du groupe D, Strept. pneumoniae*.
* Il y a de plus en plus de souches moyennement sensibles et résistantes.

Germes moyennement sensibles (CMI90 entre 0,15 et 16 µg/ml)

Bactéries Gram positives anaérobes: Clostridium tetani, Cl. perfringens.

Bactéries Gram positives: Erysipelothrix rhusiopathiae, Corynebact. diphteriae, Bacillus anthracis.

Coques Gram négatifs: Neisseria gonorrhoeae pénicillinase-négative.

Bactéries Gram négatives: Pasteurella multocida.

Spirochètes: Treponema pallidum, Trep. pertenue, Leptospira sp.

Germes résistants (CMI90 >16 µg/ml)
Germes pénicillinase-positifs, entérobactériacées (= Enterobacter sp., E. coli, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella pneumoniae), Campylobacter fetus, Pseudomonacées, Haemophilus influenzae, Entérocoques, Brucelles, Mycobacterium, Acinetobacter, Rickettsia, Mycoplasma.

Pharmacocinétique

Résorption
La phénoxyméthylpénicilline orale résiste à l'acidité gastrique et ne perd rien de son efficacité. Après l'administration orale à jeun 40 à 60% de la dose de phénoxyméthylpénicilline sont absorbés. Suite à la prise à jeun d'un comprimé pelliculé de pen-V-basan 1 mio. les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 0,7 heures en moyenne. Env. 6 h après une dose orale, les concentrations sériques sont très basses, voire indétectables.
L'ingestion simultanée d'aliments (alimentation particulièrement riche en graisses), retarde et diminue la résorption; la lactose et la saccharose l'acroissent.

Distribution
La fixation aux protéines plasmatiques est de 60% environ, le volume de distribution de 0,73 l/kg, plus élevé chez les nourrissons et les petits enfants. La diffusion de la phénoxyméthylpénicilline est bonne dans les reins, les poumons, le foie, la peau et les muqueuses, en revanche elle est mauvaise dans la musculature, les os, les tissus nerveux et le cerveau.
Exprimées en pourcents de la concentration sérique les concentrations de la pénicilline V sont les suivantes:
1 à 5% dans le liquide céphalo-rachidien et l'humeur aqueuse de l'oeil;
25 à 75% dans les cavités corporelles en cas d'inflammation;
dans les tissus, semblables valeurs atteintes.
Dans la circulation sanguine du foetus et dans le liquide amniotique on mesure 25 à 30% de la concentration sérique maternelle, dans le lait maternel 5 à 10%. Dans le plasma sanguin on mesure 90%, dans les érythrocytes 10%. En cas d'inflammation des méninges le passage de la barrière hémato-encéphalique, normalement minime (1 à 3% des taux sériques), augmente jusqu'à 10% de la concentration plasmatique.

Métabolisme
Env. 35-70% d'une dose orale de pénicilline V sont métabolisés en acide pénicillanique, microbiologiquement inactif. Des très faibles quantités d'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) ont été retrouvées dans l'urine de patients traités par pénicilline V. Une faible proportion semble en outre être transformée en un ou plusieurs métabolites actifs, également excrétés dans l'urine.

Elimination
La demi-vie sérique est de l'ordre de 30 minutes chez l'adulte dont la fonction rénale est normale. Chez les nouveau-nés et les patients très âgés, ainsi qu'en présence d'une insuffisance rénale élevée, la demi-vie est prolongée.
La pénicilline V et ses métabolites sont éliminés par l'urine, essentiellement par sécrétion tubulaire. De très faibles quantités sont éliminées par la bile et les selles. Après administration d'une dose orale unique, 26-65% sont éliminés dans l'urine (non métabolisés ou sous forme de métabolites) dans les 6-8 heures. Env. 32% sont éliminés dans les selles.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Jusqu'à trois mois, à une dose par kg équivalente à celle de l'enfant plus âgé ou de l'adulte, les petits enfants ont des concentrations sériques un peu plus élevées, du fait de l'immaturité de leur mécanisme de sécrétion tubulaire.
Il faut s'attendre à une résorption significativement diminuée dans les pathologies intestinales (p.ex. coeliaquie). Les insuffisances rénales et l'anurie prolongent la demi-vie jusqu'à 10 h. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale influencent peu la demi-vie des pénicillines.
L'insuffisance hépatique avérée peut la prolonger si la fonction rénale est insuffisante. Une diurèse forcée accélère l'élimination par augmentation de la sécrétion tubulaire.
Aucun cas d'effet toxique suite à l'accumulation de phénoxyméthylpénicilline dans l'insuffisance hépatique et/ou rénale avérée n'a été observé jusqu'ici.

Indications/Possibilités d'emploi

Infections par germes sensibles à la phénoxyméthylpénicilline, dont surtout infections à streptocoques et leurs complications.

Indications majeures

Infections ORL: amygdalite aiguë, pharyngite, sinusite*, otite moyenne*.

Infections respiratoires: bronchite bactérienne*; suite du traitement parentéral dans la pneumonie à pneumocoques.

Infections cutanées: érysipèle, impétigo contagieux à streptocoques, érythème migrant chronique.

Autres infections: scarlatine, rhumatisme articulaire aigu.

Prophylaxie des infections streptococciques et de leurs séquelles: récidive de rhumatisme articulaire aigu.
Poursuite ou fin d'un traitement parentéral par pénicilline G.
* Ces infections sont souvent des infections mixtes par pathogènes pénicillino-résistants (p.ex. H. influenzae).

Posologie/Mode d'emploi

Dose usuelle
La posologie dépend du type et du degré de gravité de l'infection et du poids corporel du patient.

Adultes et adolescents à partir de 12 ans
Prendre 3 à 6 mio. U.I. par jour, correspondant à 3 à 6 comprimés pelliculés par jour, répartis en 3 à 4 doses uniques de 1 à 2 comprimés pelliculés.
Un traitement de 10 jours est recommandé dans les infections streptococciques, de manière à éviter les récidives et complications.
Pour des motifs pharmacologiques l'absorption de la pénicilline doit être rapide. Il faut donc prendre la pénicilline V à jeun avec beaucoup de liquide.

Instructions spéciales pour le dosage
Il n'est généralement pas nécessaire de diminuer la dose dans l'insuffisance hépatique, ou dans l'insuffisance rénale discrète à modérée, du fait de la toxicité minime de la phénoxyméthylpénicilline. Mais une attention particulière s'impose.
Adapter la dose, ou l'intervalle posologique dans l'insuffisance rénale avérée.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Ne pas administrer aux patients présentant une allergie connue à l'égard de la pénicilline ou d'autres antibiotiques β-lactamiques.

Précautions
Lors d'une hypersensibilité aux céphalosporines, il faut s'attendre à une allergie croisée dans 5-10% des cas. La pénicilline est à utiliser avec précaution chez le patients ayant des antécédents d'allergie (atopiques, mais surtout allergie médicamenteuse connue) ou d'asthme bronchique. Prudence chez les patients ayant une allergie connue (interrompre le traitement dès l'apparition de réactions allergiques).
En cas de graves affections intestinales, une résorption suffisante de la pénicilline n'est pas garantie. Il faut prendre en considération une thérapie parentérale avec un antibiotique approprié.
L'apparition de diarrhées sévères et persistantes pendant ou après le traitement peut être le signe clinique d'une colite pseudo-membraneuse. Auquel cas interrompre de suite le traitement de pen-V-basan, et mettre en route les mesures diagnostiques et thérapeutiques qui s'imposent.
Les antibiotiques par voie orale peuvent diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux. Les patientes doivent donc en être averties, et recourir à d'autres moyens contraceptifs pendant toute la durée du traitement de pen-V-basan.
Une antibiothérapie de longue durée peut favoriser l'invasion par des micro-organismes non sensibles, y compris des dermatophytes. L'éventualité de telles surinfections nécessite l'application d'un traitement approprié.
Dans l'insuffisance rénale avérée, il faut savoir que 100 mg de phénoxyméthylpénicilline potassique (env. 120 000 U.I.) contiennent environ 0,26 mmol de potassium.
Prudence est commandée également en cas d'atteinte de la fonction hépatique et/ou rénale.
En cas de graves troubles gastro-intestinaux accompagnés de vomissements et/ou de diarrhée, une absorption intestinale suffisante de la phénoxyméthylpénicilline n'est plus garantie. Il faut alors envisager d'instaurer un traitement parentéral avec l'antibiotique approprié.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B.
La phénoxyméthylpénicilline traverse la barrière placentaire. En expérimentation animale chez la souris, la rate et la lapine, la phénoxyméthylpénicilline n'a fait preuve d'aucun effet tératogène à aucun stade de la gravidité. Chez l'homme, l'étude rétrospective d'un très grand nombres de dossiers cliniques n'a pas démontré d'augmentation de la fréquence des malformations chez le nouveau-né.
L'expérience avec la phénoxyméthylpénicilline pendant la grossesse permet de ne prévoir aucun effet indésirable. Aux doses thérapeutiques, la phénoxyméthylpénicilline passe dans le lait maternel en si faible quantité qu'elle ne nécessite pas de sevrage. Cependant, la possibilité d'une sensibilisation ou d'un dérèglement de la flore intestinal du nourisson doit être prise en considération.
Il faut envisager une sensibilisation éventuelle du nourrisson.

Effets indésirables

Réaction d'hypersensibilité
Des réactions allergiques peuvent se produire occasionnellement (dans moins de 5% des cas). Urticaire, oedème de Quincke, rash morbilliforme ou erythémateux, érythéme noveux, erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et dermatite exfoliante, Rhinite allergique, dyspnée, exanthème, prurit, arthralgies, maladie sérique et choc anaphylactique ou réactions anaphylactoïdes. Lors d'aministration orale, ces manifestations sont toutefois plus rares que lors d'un traitement parentéral. La survenue d'une réaction allergique nécessite l'arrêt immédiat de la médication. Le choc anaphylactique sera traité comme d'habitude: administration d'adrénaline, de corticostéroïde et d'antihistaminiques, surveillance étroite du patient.

Tractus gastro-intestinal
On observe parfois des troubles tels que stomatite, glossite ou diarhée, rarement des nausées ou des vomissements.
L'apparition de diarhées graves (sanguinolentes/pâteuses, liquides) s'accompagnant parfois de fièvre ou de douleurs abdominales doit faire penser à une colite pseudomembraneuse postantibiotique, maladie qui peut être mettre la vie en danger. Dans ces cas très rares, il est impératif d'arrêter la pen-V-basan immédiatement et d'instaurer un traitement approprié (vancomycine orale par exemple). Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués.

Réactions hématologiques
Les troubles suivants son très rarement observés: éosinophilie, test de Coombs direct positif, anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie, thrombopénie, agranulocytose.

Réactions rénales
La survenue d'une néphrite interstitielle est en principe possible en cas d'allergie à la pénicilline.

Foie et vésicule biliaire
Ascension modérée et transitoire des transaminases (ASAT, ALAT), de la phosphatase alcaline et de la LDH. Au moins un cas d'hépatotoxicité associée à une hypersensibilité à l'égard de la pénicilline V a été rapporté.

Interactions

Probénécide: L'administration simultanée de probénécide inhibe l'élimination de la phénoxyméthylpénicilline.

Anti-inflammatoires non steroïdiens/sulfinpyrazone: (plus spécialement l'indométacine la phénylbutazone et l'acide acétylosalicylique) retardent l'élimination rénale de la pénicilline.

Diurétiques épargnant du potassium: Administrés en même temps que pen-V-basan, ils augmentent le risque d'hyperkaliémie.

Contraceptifs oraux: La pénicilline V peut diminuer l'effet contraceptif.

Néomycine: La néomycine peut entraver l'absorption des pénicillines orales.

Médicaments anti-infectieux bactériostatiques (chloramphénicol, érythromycine, tétracyclines):
Les pénicillines ne devraient pas être administrées en même temps que des antibiotiques bactériostatiques puisqu'elles n'agissent que sur les germes en phase de multiplication. L'antagonisme à l'égard de la pénicilline a été constaté in vitro. Des données cliniques significatives ne sont pourtant pas disponibles.

Aliments: La prise de phénoxyméthylpénicilline pendant les repas entraîne une diminution de l'absorption du médicament.

Acide clavulanique (inhibiteur de la β-lactamase): Une association avec la pénicilline agit en synergie sur les souches productrices de β-lactamase de S. aureus, de N. gonorrhoeae et de B. fragilis, résistant à la pénicilline seule et certains AINS (salicylés, indométacine, phénylbutazone). Ils ralentissent l'élimination rénale de la pénicilline.

Colestipol: L'administration simultanée du colestipol avec la pénicilline peut réduire la concentration sérique de la pénicilline, puisque le colestipol, un échangeur anionique, peut fixer la pénicilline et, de ce fait, inhiber son absorption.

Surdosage

Le traitement par les pénicillines orales n'entraîne pas de taux sanguins toxiques. En présence d'une fonction rénale normale, il ne faut attendre aucun symptôme d'intoxication après une seule ingestion de plusieurs doses thérapeutiques de pen-V-basan 1 mio.
Cependant dans de rares cas des manifestations toxiques directes, telles que modifications de l'EEG, des contractions musculaires rapides et des crampes, peuvent se produire. Le traitement consiste en une surveillance médicale, avec traitement symptomatique en fonction de l'état clinique.

Remarques particulières

Influence sur des méthodes de diagnostic

Méthodes de détermination des protéines (urine, liquide céphalo-rachidien et sérum): Avec les méthodes turbidimétriques, utilisant l'acide sulfosalicylique, l'acide trichloracétique, l'acide acétique ou l'acide nitrique, ainsi qu'avec la réaction du biuret et la méthode de Folin-Ciocalteau la pénicilline produit des résultats faussement positifs ou des valeurs protéiniques trop élevées. De plus la méthode du biuret peut produire une réaction colorée atypique.

Test de tolérance au glucose: La pénicilline peut interférer avec l'essai à la glucose selon Benedict.

Test de l'urée: Avec la méthode cuivre-chélate la pénicilline donne des concentrations trop élevées de l'urée sanguine. En revanche elle n'influence pas les tests à l'acide phospho-tungsténique ou à l'uricase.

Epreuve de Guthrie pour la phénylcétonurie chez les nouveau-nés: Puisque la pénicilline est active à l'égard du Bacillus subtilis utilisé dans ce test, elle fausse les résultats du test. L'adjonction d'hydroxyde de sodium et d'acide chlorhydrique aux échantillons de sang avant le test inactive toutefois la pénicilline. Dans ces conditions le test peut être effectué.

Test de détermination des corticostéroïdes dans l'urine: Avec la méthode de Norymberski et la réaction colorée de Zimmermann la présence de pénicilline donne des concentrations faussement élevées en stéroïdes 17-cétogènes et en 17-cétostéroïdes.

Essai des aminoglycosides sériques: Puisque la pénicilline inactive les aminoglycosides les résultats du test sont trop faibles.

Autres examens de laboratoire: La pénicilline peut diminuer l'excrétion rénale de l'hippurate de sodium et de la phénolsulfonphthaléine (test d'excrétion PAH et PSP).
Avec les méthodes de Mauzerall et de Granick pour la détermination de la concentration en acide δ-aminolévolinique la présence de pénicilline conduit à des concentrations faussement élevées.
La pénicilline réagit avec quelques antigènes d'histocompatibilité (antigènes HLA) à la surface des membranes cellulaires. De ce fait elle peut interférer avec le HLA-Typing, en défixant l'antisérum HLA de ses sites de liaison.

Conservation
Les comprimés pelliculés de pen-V-basan 1 mio. doivent être conserver à température ambiante (15-25 °C).
Respecter la date de péremption.

Numéros OICM

35207.

Mise à jour de l'information

Avril 2000.
RL88