CompositionPrincipe actif:dinitrate d’isosorbide (DNIS)
Excipients: Isoket retard, comprimés à libération prolongée : monohydrate de lactose 157,95 mg (20 mg comprimés à libération prolongée) respectivement 162,7 mg (40 mg comprimés à libération prolongée), talc, acétate de polyvinyle, stéarate de magnésium, fécule de pomme de terre.
Un comprimé à libération prolongée Isoket retard 20, 40, 60 contient respectivement 151, 157, 242 mg d’hydrates de carbone digestibles. Isoket retard, comprimés à libération prolongée conviennent aux diabétiques.
Isoket retard, capsules à libération prolongée : monohydrate de lactose 180 mg, saccharose 99.4 mg, amidon de maïs, gomme-laque (E 904), éthylcellulose, talc.Enveloppe de la capsule: gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E172).
Une capsule à libération prolongée Isoket retard contient 300 mg d’hydrates de carbone digestibles. Isoket retard, capsules à libération prolongée conviennent aux diabétiques.
Isoket, comprimés sublinguaux : monohydrate de lactose 166,7 mg, cellulose microcrystalline, fécule de pomme de terre, talc, dioxyde de silicium fortement dispersé, monostéarate d'aluminium
Un comprimé Isoket contient 218 mg d’hydrates de carbone digestibles. Isoket, comprimés sublinguaux conviennent aux diabétiques.
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale : éthanol (33,7 mg par pulvérisation), macrogol 400.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéIsoket retard, comprimés à libération prolongée
Comprimé avec une libération retardée du principe actif
1 comprimé (avec rainure décorative, non sécable) contient 20 mg de dinitrate d’isosorbide; 40 mg de dinitrate d’isosorbide; 60 mg de dinitrate d’isosorbide
Isoket retard, capsules à libération prolongée
Capsule avec une libération retardée du principe actif
1 capsule contient 120 mg de dinitrate d’isosorbide
Isoket, comprimés sublinguaux
1 comprimé (sécable) contient 5 mg de dinitrate d’isosorbide
Isoket Spray
Spray solution
1 jet d’aérosol (0,05 ml) contient 1,25 mg de dinitrate d’isosorbide
Indications/possibilités d’emploiIsoket retard, comprimés à libération prolongée /Isoket retard, capsules à libération prolongée /Isoket, comprimés sublinguaux
Traitement à long terme du syndrome coronaire; traitement et prophylaxie de crises d’angine de poitrine; traitement consécutif de l’infarctus du myocarde; hypertension artérielle pulmonaire; traitement de l’insuffisance cardiaque chronique en association avec des glycosides cardiotoniques ou/et des diurétiques.
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
Crise aiguë d’angine de poitrine. Traitement ou prévention à court terme de la crise angineuse, pendant ou avant un effort physique ou psychique, même pendant un traitement de longue durée avec des dérivés nitrés (p. ex. Isoket retard).
Infarctus du myocarde récent avec insuffisance cardiaque gauche.
Posologie/mode d’emploiPour toutes les formulations, les modifications des paramètres cliniques et hémodynamiques doivent être surveillées pendant le traitement.
Les formes orales d’Isoket doivent si possible être prises soit toujours avant soit toujours après le repas sans croquer avec suffisamment de liquide, car la cinétique du DNIS peut être influencée par l’absorption concomitante de nourriture (cf. «Pharmacocinétique»).
Isoket retard, comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
La posologie dépend largement du stade de la maladie et des besoins individuels en nitrate.
Le traitement doit généralement commencer à une dose faible qui sera lentement augmentée jusqu’à l’obtention de la dose requise.
Il est à noter que lors d’un traitement en continu, on a pu observer le développement d’une tolérance (et ce déjà à raison de 3 administrations par jour). Afin de maintenir une pleine efficacité en cas d’administration journalière multiple, il faut veiller à observer un intervalle d’au moins 12 heures par tranche de 24 heures sans traitement par jour.Isoket retard, comprimés à libération prolongée présentent une rainure qui est uniquement décorative et ils ne doivent pas être cassés au niveau de la rainure.
Isoket retard, comprimés à libération prolongée 20 mgEn général, 1 comprimé d’Isoket retard 20 mg 2 fois par jour (correspondant à une dose journalière de 40 mg de dinitrate d’isosorbide). La deuxième dose/dose suivante doit être administrée 6 à 8 heures après la première dose.
Lors d’un besoin accru en nitrates, la dose peut être portée à 1 comprimé 3 fois par jour d’Isoket retard 20 mg (correspondant à une dose journalière de 60 mg de dinitrate d’isosorbide). Dans ce cas, il est recommandé de réserver un intervalle sans médication nitrée de 12 heures par tranche de 24 heures.
Isoket retard, comprimés à libération prolongée 40 mg et 60 mgEn général, 1 comprimé d’Isoket retard 40 mg ou 60 mg par jour (correspondant à 40 mg ou à 60 mg de dinitrate disosorbide).
Lors d’un besoin accru en nitrates, la dose peut être portée à 2 x 1 comprimé par jour d’Isoket retard 40 mg ou 60 mg (correspondant à 80 mg ou 120 mg de dinitrate d’isosorbide). Dans ce cas, il est recommandé de réserver un intervalle sans médication nitrée de 12 heures par tranche de 24 heures
Isoket retard, capsules à libération prolongée 120 mg
1 capsule d’Isoket retard 120 mg par jour (correspondant à 120 mg de dinitrate disosorbide) avaler sans la croquer, avec suffisamment de liquide.
Isoket, comprimés sublinguaux 5 mgEn cas de crise aiguë d’angine de poitrine ou à titre préventif, laisser fondre un comprimé d’Isoket 5mg (correspondant à 5 mg de dinitrate disosorbide) sous la langue ou dans le sac de la joue.
Pour un traitement au long cours 3-4 x par jour un comprimé avec suffisamment de liquide. Le traitement doit généralement commencer à une dose faible qui sera lentement augmentée jusqu’à l’obtention de la dose requise.
Il est à noter que lors d’un traitement en continu on a pu observer le développement d’une tolérance (et ce déjà à raison de 3× par jour). Afin de maintenir une pleine efficacité en cas d’administration journalière multiple, il faut veiller à observer un intervalle d’au moins 8 heures sans traitement par jour. Pour découper le comprimé, le déposer la rainure en haut (le bombement en bas), sur une surface plane et dure, et le couper en deux en appuyant légèrement avec le pouce.
Isoket Spray
La posologie est à adapter individuellement. Angine de poitrine: en cas de crise ou immédiatement avant un effort physique ou un stress psychique, susceptibles de déclencher une crise, pulvériser 1 à 3 doses dans la bouche à env. 30 secondes d’intervalle. Une dose unique composée de 3 pulvérisations pour le traitement d’une crise d’angine de poitrine aiguë ne doit être administrée que sur recommandation expresse du médecin. En cas d’infarctus du myocarde récente et d’insuffisance cardiaque aiguë, le traitement est initié avec 1 à 3 pulvérisations. En l’absence de réponse dans les 5 minutes, une pulvérisation supplémentaire peut être administrée. En l’absence de réponse dans les 10 minutes suivantes, l’application avec le spray peut être répétée sous surveillance étroite de la tension artérielle.
Avant la toute première utilisation d’Isoket spray, activer à plusieurs reprises la soupape (pompage) jusqu’à l’obtention d’un voile nébuliseur régulier. C’est alors que le spray est prêt à l’emploi. Si le spray reste non utilisé plus d’un jour après son dernier emploi, on devra rejeter (dans l’air) la première pulsée afin de garantir par la suite l’application d’un jet complet.
Lors de l’utilisation du spray, tenir le récipient verticalement avec la soupape dirigée vers le haut. La solution à pulvériser est nébulisée dans la bouche en actionnant la soupape vers la cavité buccale. Cela pourrait provoquer une légère sensation de brûlure au niveau de la langue.
Ne pas inhaler!
Remarque
La marge inférieure de l’étiquette du flacon pulvérisateur comporte une flèche indiquant le niveau de liquide auquel, pour des raisons de sécurité, on doit se procurer un nouvel emballage d’Isoket spray. Le contenu du flacon entamé peut continuer à être utilisé sans crainte aussi longtemps que le tube aspirateur du pulvérisateur est immergé dans le liquide, même en tenant le flacon légèrement incliné.
Patients âgés
Il n’existe aucune preuve de la nécessité d’un ajustement posologique chez les patients âgés.
Pédiatrie
L’innocuité et l’efficacité du DNIS ne sont pas encore suffisamment avérées chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
Contre-indications·Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés nitrés ou à l’un des excipients selon la composition
·Collapsus circulatoire aigu (choc, collapsus)
·Choc cardiogénique (à moins que la pression télédiastolique ne puisse être maintenue à un niveau suffisamment élevé au moyen de mesures adéquates)
·Cardiomyopathie obstructive hypertrophique
·Péricardite constrictive
·Tamponnade cardiaque
·Hypotension artérielle grave (la tension systolique sous 90 mmHg)
·Hypovolémie sévère
·Anémie sévère
L’administration concomitante du dinitrate d’isosorbide et des principes actifs suivants est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»):
·Inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil)
·Riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble
Mises en garde et précautionsLe DNIS ne peut être utilisé qu’avec une prudence particulière et sous contrôle médical étroit en cas de:
·Faibles pressions de remplissage, p. ex. en cas d’infarctus aigu du myocarde, fonction insuffisante du ventricule gauche du cœur (insuffisance cardiaque gauche). Une baisse de la tension artérielle systolique à moins de 90 mm Hg doit être évitée. Isoket retard doit être utilisé avec prudence en cas de tendance aux troubles de la régulation circulatoire due à une faible tension artérielle (troubles circulatoires orthostatiques).
·Sténose des valves aortiques ou mitrales.
·Maladies associées à une augmentation de la pression intracrânienne (une nouvelle élévation de la pression intracrânienne n’a été observée à ce jour que lors de l’administration i.v. de doses fortes de nitroglycérine).
·Dysfonction orthostatique.
·Maladies hépatiques graves
Le développement d’une tolérance (baisse de l’efficacité) ainsi que d’une tolérance croisée vis-à-vis d’autres dérivés nitrés (efficacité plus faible après un traitement antérieur par un autre dérivé nitré) a été décrit. Afin d’éviter toute baisse d’efficacité ou perte d’efficacité, il faut éviter les administrations continues de doses élevées.
Les patients sous traitement d’entretien par DNIS doivent être informés qu’ils ne doivent prendre aucun produit contenant des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil). Le traitement par DNIS ne doit pas être interrompu pour prendre des produits à base d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil), car cela peut augmenter le risque de crise d’angor.
Les patients ayant pris des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) dans les dernières 24 heures (p. ex. sildénafil, vardénafil) ou 48 heures (dans le cas de tadalafil) ne doivent pas prendre de DNIS en administration aiguë (i.v. 0,1 %, comprimés de 5 mg ou spray buccal). Les patients qui reçoivent un traitement par DNIS en administration aiguë doivent être informés qu’ils ne doivent prendre aucun produit à base d’inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil).
Hypoxémie
Il convient d’être prudent chez les patients présentant une hypoxémie et un déséquilibre du rapport ventilation-perfusion suite à une maladie pulmonaire ou une maladie cardiaque ischémique. En tant que vasodilatateur puissant, le dinitrate d’isosorbide peut augmenter l’irrigation sanguine des régions à faible oxygénation et accroître ainsi le déséquilibre du rapport ventilation-perfusion ainsi que la baisse de la pression artérielle partielle d’oxygène.
Il est déconseillé de consommer de l’alcool pendant le traitement au dinitrate d’isosorbide étant donné que l’alcool peut intensifier l’effet vasodilatateur et hypotenseur du dinitrate d’isosorbide (voir «Interactions»).
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccaleEn cas de contact cutané accidentel étendu avec le contenu du vaporisateur de DNIS, la surface de peau contaminée doit être immédiatement nettoyée pour éviter tout effet indésirable grave par absorption du principe actif par la peau.Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale contient 33,7 mg d’alcool (éthanol) par pulvérisation.
Isoket, comprimés sublinguaux/ comprimés à libération prolongée/capsules à libération prolongéeLes comprimés sublinguaux ainsi que les comprimés à libération prolongée et les capsules à libération prolongée contiennent du lactose et ne doivent par conséquent pas être pris par des patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Isoket retard, capsules à libération prolongée
Les capsules à libération prolongée contiennent également du saccharose et ne doivent par conséquent pas être prises par des patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).
InteractionsLa prise concomitante d’autres médicaments ayant des propriétés hypotensives tels que les bêtabloquants, les diurétiques, les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs MAO), les antagonistes du calcium et/ou d’alcool ainsi que de neuroleptiques et d’antidépresseurs tricycliques peut intensifier l’effet hypotenseur d’Isoket. La prise concomitante de dinitrate d’isosorbide avec d’autres médicaments hypotenseurs peut constituer une interaction recherchée. En cas d’effet hypotenseur excessif, adapter la posologie d’un médicament ou des deux.
L’effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances libérant de l’oxyde nitrique en administration aiguë ou chronique est renforcé par les inhibiteurs phosphodiestérase (comme p. ex. sildénafil, tadalafil et vardénafil), des médicaments pour le traitement de l’impuissance chez l’homme. Cela peut mettre la vie en danger à cause des complications cardiovasculaire. C’est pourquoi l’administration d’inhibiteurs phosphodiestérase tel que le sildénafil, tadalafil, vardénafil sont contre-indiqués pendant le traitement avec Isoket retard.
Le patient doit être informé de cette interaction potentiellement fatale.
Si toutefois un inhibiteur de la phosphodiestérase a été administré, l’utilisation d’Isoket est contre-indiquée dans les 24 heures (48 heures dans le cas du tadalafil) qui suivent la prise de l’inhibiteur de la phosphodiestérase.
L’utilisation du DNIS (dinitrate d’isosorbide) et du riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée car les effets hypotenseurs des médicaments peuvent se renforcer mutuellement.
Des rapports ont montré que, utilisée en même temps que la dihydroergotamine, le DNIS (dinitrate d’isosorbide) peut entraîner une élévation des concentrations sanguines de dihydroergotamine et renforcer ainsi l’effet de cette substance.
La saproptérine (Tetrahydrobioptérine, BH4) est un cofacteur de l’oxyde nitrique synthase (NOS). La prudence est de mise lors d’application simultanée de Saproptérine avec tous les médicaments y compris ceux applicables localement qui peuvent provoquer une vasodilatation en agissant sur la réduction de l’oxyde nitrique (ON) ou son effet, notamment les donateurs NO classiques (par exemple Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat et autres).
Grossesse, allaitementGrossesse
Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas montré de risques pour le fœtus (voir sous «Données précliniques»). Toutefois, en l’absence d’études contrôlées adéquates chez les femmes enceintes et en présence du fait que l’expérience gagné chez l’animal ne peut pas transmettre en chaque cas aux hommes, Isoket doit seulement administrer pendant la grossesse si c’est nettement nécessaire et seulement sous surveillance médicale permanente.
Allaitement
Les preuves existantes concernant le risque pour le nourrisson lors d’une utilisation pendant l’allaitement ne sont ni concluantes ni suffisantes. Des données montrent que les dérivés nitrés passent dans le lait maternel et qu’ils peuvent provoquer une méthémoglobinémie chez le nourrisson. On ignore la quantité de dinitrate d’isosorbide et de ses métabolites excrétés dans le lait maternel. C’est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d’administration du principe actif à des mères allaitantes.
Fertilité
Il n’existe aucune étude sur les effets du dinitrate d’isosorbide sur la fertilité humaine.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison de son effet potentiellement hypotenseur, Isoket concentré pour perfusion peut, même en cas d’utilisation conforme aux recommandations, diminuer la capacité de réaction, l’aptitude à participer au trafic routier ainsi que l’aptitude à utiliser des outils ou des machines. La consommation concomitante d'alcool augmente encore ce risque. L’apparition d’effets indésirables tels que maux de tête, vertiges et nausées peut également avoir une influence sur l’aptitude à participer au trafic routier ou à utiliser des machines.
Effets indésirablesLa fréquence des effets indésirable est définie de la façon suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1’000 à < 1/100), rare (≥ 1/10’000 à < 1/1’000) ou très rare (< 1/10’000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de l’administration de DNIS:
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (12%)
Fréquent: vertiges, somnolence
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie
Peu fréquent: aggravation de l’angor
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique
Peu fréquent: collapsus circulatoire (parfois avec des bradycardies et des syncopes)
Fréquence indéterminée: hypotension
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: nausées, vomissements
Très rares: pyrosis
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: réactions cutanées allergiques (p. ex. éruption), rougeurs de la face
Très rare: angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson
Fréquence indéterminée: dermatite exfoliative
Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Fréquent: asthénie, sensations de brûlure au site d’administration (la langue dans le cas du spray buccal)
Dans le cas de dérivés nitrés organiques, des réactions hypotensives graves ont été rapportées, avec nausées, vomissements, agitation, pâleur et transpiration excessive.
Lors de l’administration de DNIS, la redistribution relative du flux sanguin dans les régions alvéolaires hypoventilées peut provoquer une hypoxémie passagère. En particulier chez les patients ayant une coronaropathie, cela peut donner lieu à une hypoxie myocardique.
SurdosageSymptômes
Les symptômes principaux d’un surdosage consistent en:
Chute de la tension artérielle à ≤ 90 mmHg, pâleur, sueurs, pouls faible, tachycardie, vertige orthostatique, céphalées, asthénie, vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, ainsi que, selon des rapports concernant des patients ayant pris d’autres dérivés nitrés organiques, une méthémoglobinémie. Pendant la biotransformation du mononitrate d’isosorbide, des ions nitrites sont libérés, ce qui peut induire une méthémoglobinémie et une cyanose avec, ultérieurement, tachypnée, anxiété, perte de conscience et arrêt cardiaque. Il ne peut être exclu qu’un surdosage de DNIS puisse causer cet effet indésirable.
À des doses très élevées, la pression intracrânienne peut augmenter. Ceci peut mener à des symptômes cérébraux.
Contre-mesures générales:
Arrêter la prise du médicament; procédures générales en cas d’hypotension liée aux dérivés nitrés, le patient doit être mis en position horizontale avec les jambes surélevées.
Administration d’oxygène – expansion du volume plasmatique– traitement spécifique du choc (unité de soins intensifs!)
Traitement de la méthémoglobinémie
Thérapie de réduction avec, au choix, la vitamine C, le bleu de méthylène ou le bleu de toluidine – administration d’oxygène en cas de besoin– initier une ventilation artificielle – hémodialyse en cas de besoin.
Contre-mesures spéciales
Augmentation de la tension artérielle si elle est très basse:
Les vasoconstricteurs ne doivent être utilisés que chez les patients qui ne répondent pas suffisamment à l’expansion volémique.
Mesures de réanimation
En cas de signes de collapsus respiratoires et d’arrêt circulatoire, il faut immédiatement initier des mesures de réanimation
Propriétés/effetsCode ATC: C01DA08
Mécanisme d’action / pharmacodynamie
Isoket retard, comprimés à libération prolongée / Isoket retard, capsules à libération prolongée/ Isoket, comprimés sublinguaux
L’action principale des dérivés nitrés organiques s’exerce au niveau de la musculature lisse des vaisseaux. En fonction de la dose administrée, les dérivés nitrés provoquent une vasodilatation veineuse, artérielle et artériolaire.
Comme tous les dérivés nitrés organiques, le dinitrate d’isosorbide agit comme donneur de monoxyde d'azote. Le monoxyde d'azote provoque une relaxation du tissu musculaire lisse par stimulation de la guanylate cyclase et par l’augmentation de la concentration intracellulaire en guanosyl monophosphate cyclique (GMPc). Une protéine kinase dépendante de la GMPc s’en trouve activée, ce qui résulte en une modification de la phosphorylation de différentes protéines des cellules musculaires lisses. Ceci mène finalement à une déphosphorylation des chaînes légères de myosine et à une diminution de la contractilité.
L’effet anti-angineux repose principalement sur la dilatation des veines périphériques, respectivement la baisse de la précharge (preload). En d’autres termes, les vaisseaux capacitifs veineux se dilatent, entraînant une diminution du retour sanguin au cœur. Par suite de la réduction de la précharge, la consommation d’oxygène du cœur se trouve réduite.
La composante artérielle de la vasodilatation conduit à une diminution de la pression aortique et de la résistance périphérique (réduction de la postcharge = afterload du ventricule). Il en résulte une baisse de la tension pariétale du ventricule gauche, associée à un raccourcissement des fibres myocardiques. L’effet coronaro-dilatateur direct se manifeste principalement au niveau des grandes artères coronaires, d’où l’indication du médicament dans le traitement des spasmes coronariens.
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
Après son absorption par la muqueuse buccale, le principe actif DNIS (dinitrate d’isosorbide) gagne la circulation générale, où il exerce une vasodilatation, principalement veineuse (sur les vaisseaux de capacité), mais également artérielle (sur les vaisseaux de résistance).
La charge du myocarde s’en trouve allégée, à la fois en amont et en aval du cœur (précharge = preload et postcharge = afterload). L’amélioration de l’apport en oxygène au muscle cardiaque et l’abaissement de sa consommation en oxygène préviennent largement l’apparition de crises d’angine de poitrine ou les suppriment.
Efficacité cliniqueAucune donnée
PharmacocinétiqueAbsorption
Isoket retard comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
Après administration orale, le dinitrate d’isosorbide (DNIS) est totalement résorbé et immédiatement métabolisé (first pass effect).
Isoket, comprimés sublinguauxLe dinitrate d’isosorbide (DNIS) est presque totalement résorbé et en grande partie métabolisé.
La prise concomitante de DNIS avec de la nourriture provoque une baisse significative des valeurs Cmax; la prise avec la nourriture n’a toutefois aucune influence sur la biodisponibilité du DNIS.
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
L’effet d’Isoket spray se manifeste très rapidement, le plus souvent au bout de 15 secondes déjà et dure en moyenne 2 heures.
Les pics plasmatiques sont atteints 5 à 10 minutes après l’emploi d’Isoket spray. En raison de l’effet de premier passage peu marqué, la biodisponibilité de la substance mère inchangée est nettement plus élevée après emploi d’Isoket spray qu’après utilisation orale du dinitrate d’isosorbide.
Le principe actif, à savoir le dinitrate d’isosorbide (DNIS), est pratiquement totalement absorbé et métabolisé.
Distribution
Aucune donnée
Métabolisme
Isoket retard comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
Environ 20-30 % de la dose administrée atteint la circulation sous forme de DNIS inchangé, 20 % sous forme de nitrate-2-d’isosorbide (N-2-IS) et 50 % sous forme de nitrate-5-d’isosorbide (N-5-IS). Les métabolites 2-MN-IS et 5-MN-IS exercent une action pharmacologique ressemblant à celle de la substance-mère.
La biodisponibilité relative de l’Isoket retard, comparée à celle des comprimés standard d’Isoket administrés par voie orale, s’élève à plus de 80 %.
Isoket, comprimés sublinguaux
Si le médicament est administré par voie perorale, l’effet du premier passage hépatique (first pass effect) est plus prononcé qu’en cas d’administration par voie sublinguale. En administration perorale, la biodisponibilité absolue de la substance-mère inchangée se situe entre 20 et 30 %, tandis qu’en administration sublinguale, elle est d’environ 60 %. A l’instar du DNIS, ses métabolites, le 2-mononitrate d’isosorbide (2-MN-IS) et le 5-mononitrate d’isosorbide (5-MN-IS), exercent une action hémodynamique.
Lors d’administration par voie sublinguale, les pics de concentration plasmatique sont atteint
s au bout de 10 à 15 minutes, lors d’administration orale après 30 minutes environ.
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
Ses métabolites, le nitrate-2-d’isosorbide (N-2-IS) et le nitrate-5-d’isosorbide (N-5-IS) ont la même efficacité que la substance mère (DNIS).
Élimination
Isoket retard comprimés à libération prolongée/Isoket retard, capsules à libération prolongée
La demi-vie d’élimination du DNIS est de 30 à 40 minutes, celle des métabolites actifs de 2 à 3 heures (2-MN-IS), respectivement de 4 à 5 heures (5-MN-IS).
L’évolution dans le temps des concentrations plasmatiques du DNIS, du 2-MN-IS et du 5-MN-IS après la prise d’Isoket retard, est essentiellement fonction de la préparation galénique. En raison de la libération retardée de la substance active, des concentrations plasmatiques cliniquement efficaces peuvent être mises en évidence pendant un intervalle posologique. Il existe une relation directe entre les taux plasmatiques et les doses administrées.
Les premiers produits de la biotransformation, à savoir 2-MN-IS et 5-MN-IS, sont en partie éliminés avec les urines ou métabolisés ultérieurement en substances sans activité hémodynamique, également retrouvés dans l’urine.
Contrairement aux formes non-retard, la co-administration de DNIS avec de la nourriture provoque une diminution des concentrations plasmatiques; aucune différence statistiquement significative n’a cependant pu être établie concernant la biodisponibilité du DNIS. La disponibilité des mononitrates n’est pas influencée par la nourriture.
Isoket, comprimés sublinguaux
La demi-vie terminale du DNIS est de 30 à 40 minutes. La demi-vie terminale du 2-MN-IS est de 2 à 3 heures, celle du 5-MN-IS de 4 à 5 heures.
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
La demi-vie éliminatoire terminale du DNIS est de 30 à 40 minutes et celle des métabolites actifs est de 2 à 3 heures pour le N-2-IS et de 4 à 5 heures pour le N-5-IS.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée
Données précliniquesToxicité chronique
Des effets toxiques sous forme de symptômes sur le SNC et d’hépatomégalie ont été observés lors d’études sur la toxicité chronique chez le rat et le chien à des doses extrêmement élevées (480 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat et 90 mg/kg de poids corporel par jour chez le chien). L’augmentation du volume du foie est imputable à l’effet pharmacodynamique du dinitrate d’isosorbide.
Potentiel mutagène et cancérogène
Une étude à long terme menée chez le rat n’a mis en évidence aucun indice parlant pour un potentiel cancérogène du dinitrate d’isosorbide.
Les résultats de tests de mutagénicité (in vitro et in vivo) étaient négatifs.
Toxicité pour la reproduction et pour le développement
Des études menées chez le rat et le lapin avec des posologies pouvant induire une toxicité maternelle n’ont fourni aucun élément indiquant un effet tératogène suite à l’administration de dinitrate d’isosorbide.
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP :» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à une température ambiante (15–25°C) et tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisationIsoket retard, 20, 40 et 60 mg, comprimés à libération prolongée: 35797 (Swissmedic)
Isoket retard 120 mg, capsules à libération prolongée : 45979 (Swissmedic)
Isoket comprimés sublinguaux, 5 mg : 38470 (Swissmedic)
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale : 39387 (Swissmedic)
PrésentationIsoket retard, comprimés à libération prolongée (avec rainure décorative)
Isoket retard 20 mg: 50 et 100 comprimés à libération prolongée (B)
Isoket retard 40 mg: 100 comprimés à libération prolongée (B)
Isoket retard 60 mg:100 comprimés à libération prolongée (B)
Isoket retard, capsules à libération prolongée (sécable)
Isoket retard 120 mg: 100 capsules (B)
Isoket Comprimés
Isoket 5 mg: 50 comprimés (B)
Isoket Spray, solution pour pulvérisation buccale
Spray doseur à 15 ml (environ 300 pulvérisations) (B)
Titulaire de l’autorisationCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Mise à jour de l’informationFévrier 2021
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