Ampoules

Cytostatique 

Composition

Principe actif: Estramustini-phosphas sous forme lyophilisée.

Flacons-ampoules à 300 mg.

Excipients: Megluminum, Mannitolum pro vitro.

Solvant: Aqua ad iniectabilia 8 ml.

Propriétés/Effets

L'Estracyt est un cytostatique doué d'effet sélectif sur le carcinome de la prostate. L'effet thérapeutique repose sur un double principe d'action comprenant une composante cytotoxique et une composante antigonadotrope.
Les deux principaux métabolites, l'estramustine et l'estromustine, possèdent un mécanisme d'action cytotoxique original, qui est assez comparable à l'effet antimitotique des alcaloïdes de la pervenche. Les estrogènes, libérés en partie par la dégradation ultérieure des métabolites, produisent l'effet antigonadotrope. Ils font baisser le taux de testostérone sérique en peu de temps jusqu'au niveau de castration et privent ainsi de substance active - la dihydrotestostérone - les parties de la tumeur sensibles aux hormones.
L'Estracyt montre de bons résultats sur le carcinome avancé de la prostate, chez les patients ayant déjà subi des traitements antérieurs, chez ceux qui sont réfractaires aux hormones, comme chez ceux qui n'ont encore jamais été traités. Comme conséquence du traitement, on peut constater une diminution des douleurs osseuses et une réduction de la phosphatase acide (PAP) et de l'antigène prostatique spécifique (PSA).

Pharmacocinétique

Absorption et distribution
Après une injection intraveineuse, l'Estracyt est rapidement distribué dans les tissus (t ½ : environ 0,2) et en même temps déphosphorylé (t ½ : environ 1,3).
L'importance de la liaison protéique du phosphate d'estramustine se situe aux environs de 99%.

Métabolisation
La première étape de métabolisation après administration i.v. de phosphate d'estramustine est la scission du reste phosphate. Les phosphatases sont décelables dans presque tous les tissus, dans les tissus sains comme dans les tissus cancéreux de la prostate. L'estramustine résultant de la scission du reste phosphate est oxydée en estromustine. L'équilibre de la réaction penche du côté de l'estromustine. Dans le plasma, l'estramustine et l'estromustine sont présents dans la proportion de 1:10. Ces deux substances ont pu être identifiées comme métabolites cytotoxiques actifs. 10 à 15% des deux métabolites cytotoxiques sont décomposés par les estérases en estradiol et estrone (proportion 1:10).

Elimination
Dans le tissu cancéreux de la prostate, l'estramustine et l'estromustine sont accumulés sélectivement par l'intermédiaire d'une protéine (prostatic binding protein) dans la cellule cible où ils exercent leur effet cytotoxique.
Le temps de demi-vie d'élimination de l'estromustine est d'environ 80 heures.
Des examens pratiqués avec de l'Estracyt radioactif chez l'homme laissent supposer que l'excrétion biliaire est la voie d'élimination principale. L'élimination rénale très faible de l'estradiol et de l'estrone après administration intraveineuse et orale d'Estracyt marqué radioactivement suggère également ce mode d'élimination.

Indications/Possibilités d'emploi

Carcinome de la prostate de stade avancé.
On peut utiliser l'Etracyt chez des patients qui n'ont jamais été traités, comme chez ceux qui ont déjà eu des traitements antérieurs.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie initiale: 300 mg (450 mg au maximum) d'Estracyt par jour sont administrés pendant une période allant jusqu'à 3 semaines. En cas de bonne réaction au produit, le traitement est poursuivi avec la posologie d'entretien. En cas de non-réponse, le traitement doit être interrompu au bout de 3 semaines.

Posologie d'entretien: 300 mg d'Estracyt 2×/semaine par voie i.v. ou 2 capsules d'Estracyt à 140 mg 2 à 3×/jour.
Le contenu d'un flacon-ampoule d'Estracyt est dissous dans 8 ml d'eau pour injections, en évitant la formation de mousse. La solution, transparente ou légèrement opalescente, peut être manipulée délicatement, mais ne doit pas être secouée.
Pour éviter l'apparition d'une thrombophlébite locale à l'endroit de l'injection, la solution doit être injectée lentement (3 à 5 minutes) et prudemment dans la veine avec une aiguille très fine. Suivant les circonstances, il peut être recommandé de poser un shunt artério-veineux.
L'Estracyt peut aussi être administré sous perfusion. Le contenu dissous de l'ampoule est mélangé à 250 ml de glucose 5% (pH 5,5±0,5) et perfusé pendant 3 heures au maximum.
On ne doit pas utiliser de solution saline physiologique.
Dans le cas d'une injection ou d'une perfusion paravasale, il faut l'interrompre immédiatement. Puis, la zone de l'injection est infiltrée d'une solution de glucose isotonique. Pour atténuer la douleur, il faut refroidir avec de la glace ou anesthésier localement. En cas de besoin, il est recommandé d'utiliser des corticoïdes localement. Le patient doit être surveillé très attentivement.

Limitations d'emploi

Contre-indications
L'Estracyt ne doit pas être utilisé chez les patients présentant l'anamnèse suivante:
- hypersensibilité connue à l'estradiol ou la moutarde azotée;
- maladies cardiaques ou hépatiques grave;
- thrombophlébite active ou troubles thromboemboliques.

Précautions
La prudence est recommandée chez les patients atteints de thrombophlébite avancée, de thrombose ou de troubles thromboemboliques, en particulier s'ils sont liés à un traitement aux estrogènes, ainsi que chez les patients souffrant d'affections cérébrovasculaires ou coronariennes.
Comme une élévation de la pression sanguine est possible, la prudence est recommandée en cas d'hypertension sévère.
La tolérance au glucose peut être abaissée. Les diabétiques traités par l'Estracyt devraient être soumis à une surveillance spéciale pendant le traitement.
Certains patients présentant un oedème périphérique préexistant ou débutant et/ou une insuffisance cardiaque ont vu leur état s'aggraver au cours du traitement par l'Estracyt. Dans ces cas-là, et dans le cas d'affections comme épilepsie, migraine ou troubles de la fonction rénale, il est indiqué de surveiller soigneusement les patients.
Comme l'Estracyt peut avoir une influence sur le métabolisme du calcium et du phosphate, il convient d'être particulièrement prudent en cas d'affections osseuses avec transformations métaboliques (hypercalcémie) et chez les insuffisants rénaux.
La décomposition de l'Estracyt peut être entravée chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique. Il est recommandé de surveiller les tests de la fonction hépatique chez ces patients.
Bien que le test d'Ames apportant la preuve d'un effet mutagène ait été négatif pour le phosphate d'estramustine, on sait que l'estradiol et la moutarde azotée sont mutagènes. Pour cette raison, on devrait conseiller aux patients ayant conservé leur puissance sexuelle d'utiliser des contraceptifs.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: gynécomastie et impuissance, nausées/vomissements et rétention liquidienne/oedème.
Maladies thromboemboliques, insuffisance cardiaque et rarement oedème angioneurotique représentent les effets indésirables les plus graves.

Troubles gastro-intestinaux: nausées fréquentes, vomissements occasionnels, diarrhées rares dans les 2 premières semaines de traitement. Ces symptômes sont pourtant moins fréquents sous le traitement par voie intraveineuse que par voie orale.

Circulation cardiaque: thromboses veineuses, aggravation des maladies cardiaques ischémiques. L'administration intraveineuse peut causer une thrombophlébite locale.

Hormones: impuissance, gynécomastie occasionnelle (prévention: une seule radiothérapie de la poitrine avec 15 Gy avant le début du traitement), rétention d'eau et oedème.

Sang: dans des cas isolés, thrombocytopénie et leucocytopénie réversibles si l'on réduit la posologie de moitié ou si l'on arrête le traitement immédiatement.

Foie: dans des cas isolés, troubles de la fonction hépatique avec élévation des transaminases et de la bilirubine.

SNC: dépression, maux de tête, confusion, léthargie sont rares.

Réactions allergiques: éruption cutanée et prurit ont été très rarement observés.
Il peut rarement se produire un oedème angioneurotique (oedème de Quincke). Dans de nombreux cas, même dans un cas à issue fatale, les patients prenaient de façon concomitante un inhibiteur de l'ECA. Le traitement par l'Estracyt doit être immédiatement arrêté lorsqu'un oedème angioneurotique apparaît.

En outre: un prurit temporaire et une sensation de brûlure peuvent survenir dans la zone périnéale ou génitale.

Interactions

On a rapporté une augmentation de l'efficacité et de la toxicité des antidépresseurs tricycliques en rapport avec les estrogènes contenus dans l'Estracyt; elle est probablement due à une inhibition de leur métabolisation.
Une interaction entre l'Estracyt et les inhibiteurs de l'ECA, pouvant conduire le cas échéant à un risque accru d'oedème angioneurotique (voir aussi sous «Effets indésirables»), est éventuellement possible.

Surdosage

Aucune expérience n'existe jusqu'à présent en cas de surdosage et d'intoxication.

Traitement: diurèse forcée et traitement symptomatique. Surveillance des paramètres hématologiques et hépatiques pendant au moins 6 semaines.

Remarques particulières

Informations
L'Estracyt ne devrait être administré que par le personnel médical expérimenté et connaissant les cytostatiques.
La prudence est recommandé dans le maniement du médicament. En cas de contact avec la peau, l'endroit touché doit être lavé immédiatement et soigneusement à l'eau froide et au savon.

Conservation
Le médicament doit être conservé à température ambiante (inférieure à 25 °C) et ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Numéros OICM

35811.

Mise à jour de l'information

Août 1998.