Tuberculostatique composé CompositionPrincipes actifs: Ethambutoli hydrochloridum et Isoniazidum.
Myambutol-INH I
1 comprimé contient: Ethambutoli hydrochloridum 500 mg, Isoniazidum (INH) 100 mg, excipiens pro compresso.
Myambutol-INH II
1 comprimé contient: Ethambutoli hydrochloridum 300 mg, Isoniazidum (INH) 100 mg, excipiens pro compresso.
Propriétés/EffetsLe Myambutol est utilisé dans la chimiothérapie de la tuberculose en association avec d'autres tuberculostatiques. Il bloque la synthèse de l'ADN bactérien, inhibant ainsi la croissance des bacilles tuberculeux.
Le Myambutol a une action bactériostatique sur les mycobactéries en phase de croissance (M. tuberculosis, M. bovis, M. smegmatis, M. phlei), y compris sur les formes atypiques (M. kansasii, M. aquae, M. avium). Il n'a pas d'efficacité contre d'autres bactéries, virus ou champignons. Aux concentrations supérieures à 8 µg/ml, l'éthambutol exerce une action bactéricide. La résistance primaire au Myambutol (à l'éthambutol) est rare. Il n'existe pas de résistance croisée entre le Myambutol et les autres antituberculeux. La monothérapie par l'éthambutol fait apparaître dans les 6 mois une résistance chez env. 50% des patients. L'isoniazide (INH) exerce une action spécifique sur les mycobactéries du type humain et bovin, ainsi que sur certains saprophytes résistant aux acides. Son action bactériostatique n'est assurée que sur les germes en phase de croissance. L'action bactéricide de l'INH est due au blocage de la synthèse de l'ADN bactérien et de l'acide mycolique.
Le tableau suivant résume la sensibilité in vitro des mycobactéries à l'éthambutol. La plupart des souches de M. tuberculosis testées se sont avérées sensibles à une concentration de 5 µg/ml.
La plupart des souches de M. kansasii, M. smegmatis, M. marinum et M. avium ont été sensibles à de faibles concentrations d'éthambutol, tandis que des souches de M. fortuitum, M. ulcerans et M. thamnopheus se sont montrées résistantes même à des concentrations élevées d'éthambutol. L'éthambutol est essentiellement bactériostatique, bien qu'il déploie une activité bactéricide à concentration élevée.
Action in vitro de l'éthambutol sur les mycobactéries
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Micro- Nombre de Ethambutol (µg/ml)*
organismes souches
de référence** testées <1,0 1,0 5,0 10,0 >10
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1.
M. tuberculosis 113 113
M. bovis 9 9
M. kansasii 2 2
M. avium 12 12
M. aquae 10 10
M. phlei 3 3
M. smegmatis 7 7
M. fortuitum 2 2
M. thamnopheus 2 2
M. pellegrino 1 1
2.
M. tuberculosis
(formes
humaines
provenant de
divers
liquides de
l'organisme) 40 15 17 8
3.
M. tuberculosis 170 115 55
M. bovis 23 18 5
M. avium 21 10 3 8
M. ulcerans 3 3
M. fortuitum 14 14
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* Nombre des souches sensibles à la concentration indiquée.
** Y compris des souches résistant à l'INH, à la SM, au PAS et à l'ETA.
PharmacocinétiqueAprès administration d'une monodose de Myambutol de 25 mg/kg de poids corporel, des pics plasmatiques (C max ) de 2-5 µg/ml sont atteints en 2-4 h (T max ). Lors de l'administration quotidienne du médicament à la même posologie pendant une période prolongée, on observe des concentrations plasmatiques similaires. Ces taux sériques ne sont plus décelables 24 h après la dernière prise, sauf chez quelques patients à la fonction rénale gravement altérée.
L'éthambutol diffuse dans la plupart des tissus, y compris les poumons; il a été détecté dans les alvéoles pulmonaires. Comme indiqué dans les références spécialisées, le volume de distribution à l'état stationnaire est de 0,8 à 1,6 l/kg. La distribution de l'éthambutol est jusqu'à deux fois supérieure à l'intérieur des érythrocytes par rapport au plasma.
Les hématies peuvent donc servir de dépôt libérant progressivement la substance dans le sang. L'éthambutol ne traverse pas sans autre la barrière hémato-encéphalique chez le sujet sain; pourtant on rencontre dans le LCR des taux dose-dépendants atteignant 2,0 µg/ml chez des patients présentant une méningite. L'éthambutol passe la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait maternel correspond à celle relevée dans le plasma de la mère. Les nourrissons allaités au sein reçoivent 3,5 à 6% de la dose quotidienne de 15 mg/kg ingérée par la mère.
Après administration d'une monodose de 15 mg/kg, la demi-vie plasmatique est de 3,5 à 4,6 h. La clearance rénale atteint env. 6 ml/min/kg. Dans les 24 h suivant la prise, le Myambutol est pour moitié éliminé inchangé dans les urines. 8 à 15% supplémentaires représentent deux métabolites, un dérivé de l'acide dicarboxylique et un aldéhyde intermédiaire issus des réactions d'oxydation de l'éthambutol. Ni l'un ni l'autre de ces métabolites n'ont d'activité antituberculeuse; ils sont probablement métabolisés dans le foie. La production de métabolites n'est influencée ni par une administration prolongée ni par des concentrations plasmatiques élevées. La liaison de l'éthambutol aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20-30% dans une plage de concentration plasmatique de 0,5 à 2,0 µg/ml. Quelque 20-22% de la dose initiale sont excrétés inchangés dans les fèces. La biodisponibilité est d'env. 80%.
Après administration d'une monodose quotidienne de 25 mg/kg, on n'a pas observé de cumulation chez les sujets à la fonction rénale intacte, contrairement aux insuffisants rénaux chez qui cette cumulation se produit dans une mesure importante.
Après administration orale, l'isoniazide est presque entièrement absorbé. Une dose de 300 mg per os entraîne dans les 2 h des pics plasmatiques de 3 à 5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques et la clearance de l'isoniazide sont fonction du taux d'acétylation déterminé génétiquement. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de 70 min chez les acétyleurs rapides et d'env. 3 h chez les acétyleurs lents. L'isoniazide ne se lie pratiquement pas aux protéines plasmatiques; il se diffuse rapidement dans les tissus et dans l'épanchement pleural et péritonéal. Dans le LCR, sa concentration atteint env. 20% de la concentration plasmatique. L'isoniazide passe la barrière placentaire; dans le lait maternel, il atteint des concentrations analogues à celles du plasma. Sa diffusion dans les cavernes et le caséum est également bonne.
Dans les 24 h, 75 à 95% de la dose administrée sont excrétés sous forme de métabolites inactifs (principalement acétylisoniazide, acide isonicotinique et ses conjugués, ainsi qu'en isonicotinylhydrazone).
L'isoniazide étant principalement excrété sous forme de métabolites, une fonction hépatique altérée peut allonger sa demi-vie d'env. 25%. La clearance rénale de l'isoniazide et de ses métabolites s'effectue rapidement, sans que la fonction rénale n'exerce une influence notable.
Chez les acétyleurs lents à la fonction rénale fortement altérée, l'INH peut subir une cumulation. Chez l'insuffisant hépatique et rénal, on contrôlera le taux sérique d'INH; le cas échéant, on réduira la posologie.
Indications/Possibilités d'emploiEn association avec d'autres tuberculostatiques, le Myambutol-INH I et le Myambutol-INH II sont indiqués dans toutes les formes de tuberculose dues à des mycobactéries sensibles.
Posologie/Mode d'emploiTant le Myambutol que l'INH ou l'association Myambutol-INH ne devraient pas être utilisés seuls dans le traitement de la tuberculose.
Le Myambutol-INH I et le Myambutol-INH II se prennent en une seule dose quotidienne. L'ingestion simultanée de nourriture n'influence guère l'absorption.
On recommande la posologie suivante:
Phase d'attaque initiale: 25 mg de Myambutol + 5-10 mg d'INH par kg de poids corporel, 1× par jour (le matin).
Phase de stabilisation: 15 mg de Myambutol + 5-10 mg d'INH par kg PC, 1× par jour (le matin).
On n'administrera pas de dose inférieure à 15 mg de Myambutol/kg et par jour.
Posologie du Myambutol-INH I
Phase initiale
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Poids du Dose de Dose d'INH Nombre de
patient Myambutol comprimés
filmés
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40-49 kg 1000 mg 200 mg 2
50-59 kg 1250 mg 250 mg 2½
60-69 kg 1500 mg 300 mg 3
70-79 kg 1750 mg 350 mg 3½
80-89 kg 2000 mg 400 mg 4
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Pour chaque palier de poids indiqué, la dose de Myambutol est de 23,3-25 mg/kg PC, celle d'INH de 4,25-5 mg/kg par jour.
Posologie du Myambutol-INH II
Le Myambutol-INH II autorise un traitement combiné à raison de doses quotidiennes de 25 mg de Myambutol par kg PC et de 8,3 mg d'INH par kg ou bien de 20 mg de Myambutol par kg et de 6,7 mg d'INH par kg.
A) Traitement par une dose quotidienne de Myambutol 25 mg/kg et d'INH 8,3 mg/kg
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Poids du Dose de Dose d'INH Nombre de
patient Myambutol comprimés
filmés
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42 kg 1050 mg 350 mg 3½
48 kg 1200 mg 400 mg 4
54 kg 1350 mg 450 mg 4½
60 kg 1500 mg 500 mg 5
66 kg 1650 mg 550 mg 5½
72 kg 1800 mg 600 mg 6
78 kg 1950 mg 650 mg 6½
84 kg 2100 mg 700 mg 7
90 kg 2250 mg 750 mg 7½
96 kg 2400 mg 800 mg 8
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Si le poids du patient est intercalaire, on choisira la posologie correspondant au poids inférieur.
B) Traitement par une dose quotidienne de Myambutol 20 mg/kg et d'INH 6,7 mg/kg
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Poids du Dose de Dose d'INH Nombre de
patient Myambutol comprimés
filmés
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37,5 kg 750 mg 250 mg 2½
45,0 kg 900 mg 300 mg 3
52,5 kg 1050 mg 350 mg 3½
60,0 kg 1200 mg 400 mg 4
67,5 kg 1350 mg 450 mg 4½
75,0 kg 1500 mg 500 mg 5
82,5 kg 1650 mg 550 mg 5½
90,0 kg 1800 mg 600 mg 6
97,5 kg 1950 mg 650 mg 6½
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Posologies spéciales
En cas d'altération modérée de la fonction rénale (clearance de l'inuline: 20-50 ml/min), le médicament combiné permet d'envisager le traitement par 15 mg de Myambutol/kg PC et 5 mg d'isoniazide/kg et par jour.
C) Traitement par une dose quotidienne de Myambutol 15 mg/kg et d'INH 5 mg/kg
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Poids du Dose de Dose d'INH Nombre de
patient Myambutol comprimés
filmés
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40 kg 600 mg 200 mg 2
50 kg 750 mg 250 mg 2½
60 kg 900 mg 300 mg 3
70 kg 1050 mg 350 mg 3½
80 kg 1200 mg 400 mg 4
90 kg 1350 mg 450 mg 4½
100 kg 1500 mg 500 mg 5
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En cas de dysfonction rénale importante, il peut y avoir cumulation du Myambutol, la voie d'excrétion principale du Myambutol étant rénale. Dans ce cas, on allongera en conséquence l'intervalle entre les doses successives de Myambutol. Jusqu'à une clearance de la créatinine de 75 ml/min, la posologie ne sera pas réduite.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
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Clearance de la Posologie du chlorhydrate
créatinine d'éthambutol
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sup. à 75 ml/min 25 mg/kg
40-75 ml/min 15 mg/kg
30-40 ml/min 15 mg/kg tous les
2 jours
<30 ml/min détermination du taux
sérique nécessaire*
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* Après 2-4 h, les taux sériques devraient se situer dans la plage des concentrations minimales inhibitrices de 2-5 µg/ml.
Limitations d'emploiContre-indications
Le médicament est contre-indiqué en cas de lésion du nerf optique et de maladies de l'oeil, ainsi qu'en cas d'allergie connue à l'éthambutol et/ou à l'INH.
L'INH est contre-indiqué en cas d'hépatite aiguë ou après hépatite provoquée par l'INH.
Précautions
On procédera régulièrement à un examen ophtalmologique. Une névrite optique uni- ou bilatérale peut s'installer, d'où la nécessité de contrôler les yeux séparément et ensemble. On usera d'une prudence particulière lorsque
le patient est atteint de troubles visuels;
le patient n'est pas à même de percevoir des troubles visuels minimes;
le patient ne se montre pas coopératif lors de ces contrôles.
On ne dispose que d'expériences limitées en ce qui concerne les enfants de moins de 13 ans.
Bien qu'il n'y ait pas de rapports à ce jour sur des troubles visuels affectant les enfants traités par ce médicament, il faut s'assurer qu'un examen oculaire soit pratiqué régulièrement, notamment chez les enfants en bas âge chez qui les résultats de cet examen sont de toute façon difficiles à objectiver.
Les insuffisants rénaux se soumettront à ce contrôle ophtalmologique à un rythme hebdomadaire. La dose sera réduite en fonction de l'atteinte fonctionnelle rénale.
Avant toute intervention chirurgicale, on interrompra passagèrement le traitement par l'INH en raison de l'effet que le médicament exerce occasionnellement sur la coagulation. On contrôlera régulièrement les transaminases durant une thérapie au long cours par l'INH, en particulier en cas d'association avec d'autres antituberculeux susceptibles de provoquer une altération de la fonction hépatique.
On recommande en outre des contrôles hématologiques et urinaires. A doses élevées, l'INH peut entraîner une carence en vitamine B 6 . Chez les patients dénutris, on procédera le cas échéant à une supplémentation par la vitamine B 6 .
Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus (potentiel tératogène de l'éthambutol). On ne dispose toutefois pas d'études contrôlées chez la femme. L'éthambutol traverse la barrière placentaire et entraîne des concentrations plasmatiques foetales atteignant les 30% des concentrations dans le sang de la mère.
L'éthambutol passe également dans le lait maternel où il atteint une concentration analogue à la concentration plasmatique maternelle. On sevrera donc le bébé avant d'entreprendre le traitement par le Myambutol.
Effets indésirablesL'éthambutol peut provoquer des troubles visuels; dus à une névrite optique, ils sont dose-dépendants et fonction du traitement. Ces troubles se traduisent par une diminution de l'acuité visuelle, une amputation du champ visuel et une atteinte de la vision colorée vert/rouge. La plupart du temps, ces effets sont réversibles à condition d'arrêter immédiatement le Myambutol. Dans quelques cas rares où des troubles de la vision n'ont pas été détectés au cours de la première année de traitement ou pendant une période encore plus longue, on a rapporté des lésions irréversibles. Dès le début du traitement, on avertira les patients de la possibilité d'atteintes visuelles et on les invitera à les signaler sans tarder au médecin traitant. C'est pourquoi un contrôle ophtalmologique s'impose dès avant le traitement avec objectivation des résultats. En cours de traitement, le médecin traitant procédera toutes les 4 semaines à un examen de la vue (vision des couleurs, champ visuel, acuité visuelle).
Dès l'apparition de troubles visuels médicamenteux, on arrêtera le traitement sur-le-champ afin d'éviter l'atrophie du nerf optique. Il est recommandé de solliciter l'avis d'un ophtalmologue. Après l'arrêt du traitement, ces troubles de la vision régressent généralement dans les semaines et mois qui suivent.
D'autres effets indésirables se traduisent par: des réactions anaphylactoïdes, une dermatite, du prurit, des douleurs articulaires, de l'anorexie, des nausées, des vomissements, des troubles gastro-intestinaux, des douleurs abdominales, de la fièvre médicamenteuse, un malaise, des céphalées, des vertiges, de la confusion, des troubles de l'orientation et éventuellement des hallucinations. Dans de rares cas, des «picotements» et de l'insensibilité se sont manifestés dans les extrémités suite à une névrite périphérique.
Une augmentation du taux sérique d'acide urique et une goutte aiguë ont été observées.
Des infiltrats pulmonaires induits par l'éthambutol et une éosinophilie ont également été observés.
Des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ne sont pas inhabituels.
L'INH entraîne les effets indésirables suivants: atteinte du SN central et périphérique (vertige, céphalée, obnubilation, troubles du sommeil, convulsions, euphorie et autres troubles psychiques; paresthésies et polyneuropathie périphérique). On a signalé en outre des troubles gastro-intestinaux, des troubles de la fonction hépatique, des réactions allergiques (exanthème, fièvre, arthralgie) et des troubles du système hématopoïétique (leucopénie, rarement une agranulocytose, une thrombopénie).
Dans des cas rares, l'INH peut provoquer une hépatite cytolytique menaçant le pronostic vital, qui ne s'installe en partie qu'après plusieurs mois de traitement.
Autres effets indésirables observés sous INH: acné, manifestations rappelant la pellagre, risque accru d'hémorragies, hématuries microscopiques, troubles endocriniens et intolérance à l'alcool. L'INH peut induire un lupus érythémateux médicamenteux.
Les diabétiques peuvent voir diminuer leur tolérance au glucose, ce qui nécessite une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral.
InteractionsSous traitement par l'INH, un vaccin BCG ne saurait être efficace, l'activité du médicament bloquant la croissance du BCG.
L'INH inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne, d'où la nécessité de réduire la dose de phénytoïne.
L'hydroxyde d'aluminium réduit l'absorption gastro-intestinale de l'INH et de l'éthambutol.
Par conséquent, le Myambutol doit être pris 1 heure au moins avant une préparation contre l'hyperacidité de l'estomac.
En raison de l'effet neurotoxique de l'ethambutol, il faudrait éviter l'administration simultanée d'autres médicaments neurotoxiques (p.ex. le disulfirame).
La prednisolone réduit la concentration d'INH notamment chez les acétyleurs lents. L'INH inhibe l'effet hypokaliémant de l'insuline. L'INH réduit la concentration de vitamine D [25(OH)D et 1,25 (OH) 2 D], sans que la signification clinique de cette interaction ne puisse être établie à coup sûr.
L'INH peut fausser les résultats d'un Clinitest dans le sens de faux positifs.
SurdosageUne intoxication grave par l'isoniazide entraîne des convulsions épileptiformes localisées ou généralisées, un coma, une acidose métabolique et une apnée.
Traitement des intoxications
Ethambutol: pour abaisser des concentrations plasmatiques élevées d'éthambutol, on peut avoir recours à une hémodialyse ou à une dialyse péritonéale.
Isoniazide: lavage gastrique, hémoperfusion et diurèse forcée, également dialyse péritonéale et administration de pyridoxine (vitamine B 6 ) à doses élevées (10 à 100% de la dose ingérée d'isoniazide); sédation des convulsions par un barbiturique ou le diazépam; traitement de l'acidose métabolique par le bicarbonate. A part la pyridoxine, le nicotinamide neurotrope peut s'avérer utile. On évitera tout traitement par la phénytoïne.
Remarques particulièresConservation
Observer la date de péremption sur l'emballage.
Conserver le médicament hors de la portée des enfants en en prenant grand soin.
Mise à jour de l'informationMars 2001.
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