Agent chimiothérapeutique oral contre lesprotozoaires et les anaérobies 

Composition

Substance active: tinidazolum, 500 mg.

Excipients: hydroxypropylcellulosum (E 460), acidum alginicum (E 400), maydis amylum, magnesii stearas, natrii laurilsulfas (E 487); enrobage: hydroxypropylmethylcellulosum, propylenglycolum, titanii dioxidum (E 171).

Propriétés/Effets

Microbiologie
Fasigyne (tinidazole) appartient au groupe des imidazolés (dérivé nitro-5 imidazolé) et agit contre les protozoaires et les anaérobies.
Le mécanisme d'action de Fasigyne sur les bactéries anaérobies et les protozoaires implique la pénétration de la substance dans les cellules microbiennes, puis la destruction des brins d'ADN ou l'inhibition de leur synthèse. Fasigyne est un produit bactéricide.
Le tinidazole agit aussi bien contre les protozoaires que contre les bactéries anaérobies strictes.
Son activité s'étend aux protozoaires suivants: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica et Giardia lamblia.
Le tinidazole est efficace contre Gardnerella vaginalis et la majorité des bactéries anaérobies, dont Bacteroïdes fragilis, Bacteroïdes melaninogenicus, Bacteroïdes sp., Clostridium sp., Eubacterium sp., Fusobacterium sp., Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp. et Veillonella sp.

Activité antimicrobienne «in vitro» du tinidazole
La limite de sensibilité des bactéries anaérobies au métronidazole est de 8 mg/l selon le NCCLS, vol. 13, 1993; les résultats in vitro concernant les nitro-imidazolés comme le tinidazole et le métronidazole sont comparables. Les germes mentionnés ci-après sont donc considérés comme sensibles au tinidazole.

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                                              CMI90 
                                              (mg/l)
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Bactéries anaérobies                                
Bacteroïdes fragilis                             1,6
Bacteroïdes melaninogenicus                    <=0,1
Bacteroïdes sp.                                  1,0
Fusobacterium sp.                                0,4
Peptococci et peptostreptococci                  0,8
Clostridium perfringens                          1,6
Clostridium sp.                                  1,6
Eubacterium sp.                                < 1,6
Veillonella sp.                                < 1,6
Gardnerella vaginalis                         < 12  
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Germes résistants: bactéries aérobies, Actinomyces sp., Arachnia sp., Propionibacteria (CMI > 16 mg/l).

Résistance croisée: aucune donnée n'est disponible à ce sujet mais il est très probable qu'il existe une résistance croisée entre les substances du groupe des nitro-imidazolés. Cependant, quelques données suggèrent que certains cas de giardiase cliniquement résistants au métronidazole ont bien répondu à un traitement avec le tinidazole.
Aucune méthode standard n'a été établie pour tester la sensibilité des protozoaires. Les CMI déterminées au moyen des différents procédés sont les suivantes:

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                                          CMI (mg/l)
----------------------------------------------------
Protozoaires                                        
Trichomonas vaginalis                     <=1,25    
Entamoeba histolytica                     <=1,25    
Giardia lamblia                           <=0,5     
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Pharmacocinétique

Résorption
La résorption du tinidazole administré par voie orale est rapide et complète. Les pics sériques sont généralement atteints en l'espace de 2 à 6 heures après l'administration.
Chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale de 2 g de tinidazole, des pics sériques de 40-51 mcg/ml ont été atteints en l'espace de 2 heures; après 24 heures, les concentrations se situaient entre 11 et 19 mcg/ml. Les taux plasmatiques diminuent lentement: 72 heures après la prise, on peut encore mesurer des taux allant jusqu'à 1 mcg/ml.

Distribution
Le tinidazole diffuse largement dans les tissus et atteint des concentrations cliniquement actives dans la bile, le liquide céphalo-rachidien, la salive et divers autres tissus corporels (par ex. le cerveau, le foie, la peau).
Le tinidazole traverse rapidement la barrière placentaire et atteint dans le lait maternel des concentrations correspondant aux concentrations plasmatiques.
Le volume de distribution est de 50 litres environ.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 12%.

Métabolisme/Elimination
La demi-vie d'élimination du tinidazole est de 12-14 heures. Le métabolisme du tinidazole produit un dérivé hydroxylé qui peut ensuite être transformé en glucuronide. Ces deux métabolites sont détectables dans l'urine. Deux autres métabolites du tinidazole, excrétés dans l'urine, n'ont pas pu être déterminés.
Le tinidazole est éliminé par le foie et les reins. Des études ont montré que, chez des sujets sains, 60-65% de la dose administrée sont excrétés par voie rénale au cours des 5 jours qui suivent; 20-25% de la dose sont retrouvés sous forme inchangée dans l'urine. Environ 12% de la dose administrée sont éliminés avec les matières fécales.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Des études indiquent que chez les patients présentant une insuffisance rénale (clearance de la créatinine < 22 ml/min) la pharmacocinétique du tinidazole n'est pas modifiée de manière statistiquement significative. Il n'est donc pas nécessaire de modifier le dosage chez ces patients.
Toutefois, lors d'une hémodialyse, l'élimination du tinidazole est rapide; la demi-vie d'élimination de la substance est réduite à 4,9 h.

Indications/Possibilités d'emploi

Fasigyne est indiqué pour la prévention ou le traitement d'infections dont les agents identifiés ou suspectés sont des anaérobies ou des protozaires sensibles.

Prévention
Prévention des infections post-opératoires pouvant être causées par des agents pathogènes anaérobies, en particulier lors de chirurgie colique, gastro-intestinale ou gynécologique.
En règle générale, Fasigyne est associé à un antibiotique dont le spectre d'activité comprend les germes aérobies.

Traitement des infections suivantes
Infections dues à des germes anaérobies, comme:
infections intrapéritonéales: péritonite, abcès;
infections gynécologiques: endométrite, endomyométrite, abcès salpingo-ovarien;
septicémie bactérienne;
infections des plaies post-opératoires;
infections de la peau et des tissus mous;
infections des voies respiratoires supérieures et inférieures: pneumonie, empyème, abcès pulmonaire.
Vaginites non spécifiques.
Gingivites ulcéreuses aiguës.
Trichomonases urogénitales chez l'homme et la femme.
Infections dues à Giardia lamblia (giardiases).
Amibiases intestinales.
Infestations amibiennes du foie.

Posologie/Mode d'emploi

Prévention des infections post-opératoires

Adultes
Une dose orale unique de 2 g environ 12 heures avant l'intervention chirurgicale.

Enfants de moins de 12 ans
Aucune recommandation posologique n'est disponible en ce qui concerne la prévention des infections dues à des germes anaérobies chez l'enfant de moins de 12 ans.

Traitement des infections dues à des germes anaérobies

Adultes
Une dose orale initiale de 2 g le premier jour, puis 1 dose de 1 g ou 2 doses de 500 mg par jour.
Un traitement de 5 à 6 jours est généralement considéré comme suffisant, mais la durée du traitement doit être fonction de l'évaluation clinique, en particulier si l'élimination de certains foyers infectieux est difficile.
Si l'on estime nécessaire de prolonger le traitement au-delà de 7 jours, il est recommandé d'effectuer régulièrement des examens cliniques et des analyses de laboratoire.

Enfants de moins de 12 ans
Aucune recommandation posologique n'est disponible en ce qui concerne le traitement des infections dues à des germes anaérobies chez l'enfant de moins de 12 ans.

Vaginite non spécifique
La vaginite non spécifique a été traitée avec succès avec une dose unique de 2 g de tinidazole. Des taux de guérison plus élevés ont été obtenus avec une dose quotidienne unique de 2 g deux jours consécutifs (dose totale: 4 g).

Gingivite ulcéreuse aiguë

Adultes
Une dose orale unique de 2 g.

Trichomonase urogénitale
Si l'on a diagnostiqué une infection à Trichomonas vaginalis, il convient de traiter simultanément le partenaire.

Posologie recommandée pour les adultes
Une dose unique de 2 g per os.

Enfants
Une dose unique de 50 à 75 mg/kg de poids corporel. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'administrer cette dose une seconde fois.

Giardiase

Adultes
Une dose unique de 2 g per os.

Enfants
Une dose unique de 50 à 75 mg/kg de poids corporel. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'administrer cette dose une seconde fois.

Amibiase intestinale

Adultes
Une seule dose quotidienne de 2 g per os pendant 2-3 jours. Occasionnellement, en cas d'efficacité insuffisante, le traitement de 3 jours peut être poursuivi jusqu'à 6 jours.

Enfants
Une seule dose quotidienne de 50 à 60 mg/kg de poids corporel pendant 3 jours consécutifs.

Infestation amibienne du foie
Lors de colonisation amibienne du foie, il peut être nécessaire, en plus du traitement par Fasigyne, de drainer le (les) abcès amibiens.

Adultes
La dose totale varie entre 4,5 et 12 g, selon la virulence de Entamoeba histolytica.
Administrer pour commencer une dose quotidienne unique de 1,5 à 2 g per os pendant 3 jours. Occasionnellement, si l'efficacité est insuffisante, poursuivre le traitement de 3 jours jusqu'à 6 jours au maximum.

Enfants
Une dose quotidienne unique de 50 à 60 mg/kg de poids corporel per os pendant 5 jours consécutifs.

Mode d'administration correct
Il est recommandé de prendre les comprimés de Fasigyne pendant ou après les repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
L'emploi de Fasigyne est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles neurologiques organiques et lors d'une hypersensibilité connue à la substance active ou à un des excipients de Fasigyne. Comme les autres médicaments qui ont une structure similaire, Fasigyne est contre-indiqué chez les patients affectés d'une dyscrasie sanguine ou avec une anamnèse de dyscrasie sanguine, bien qu'aucune anomalie hématologique persistante n'ait été observée lors des études cliniques, ni lors de l'expérimentation animale du tinidazole.
Fasigyne est contre-indiqué lors d'infections dues à des bactéries aérobies ou anaérobies facultatives.
L'emploi de Fasigyne est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse et durant l'allaitement.

Précautions
Comme c'est le cas avec des préparations du même type, la consommation de boissons alcoolisées doit être évitée pendant la durée d'un traitement avec Fasigyne et pendant les 72 heures qui suivent la dernière prise de Fasigyne, en raison de la survenue possible d'une réaction similaire à celles que provoque le disulfirame (rougeurs au visage, crampes abdominales, vomissements, tachycardie).
Il est possible qu'une candidose pré-existante s'aggrave pendant un traitement par le tinidazole. Dans ce cas, instaurer le traitement adéquat.
Lors d'une infection due à Trichomonas vaginalis, examiner les sécrétions vaginales au microscope pour confirmer le diagnostic, justifier le traitement et exclure une gonorrhée.
Même si Trichomonas vaginalis est éradiqué et que le patient est asymptomatique, une infection concomitante à gonocoques peut persister.
Des troubles neurologiques peuvent apparaître pendant un traitement par Fasigyne (voir «Effets indésirables»). Si des troubles neurologiques inhabituels se développent, arrêter immédiatement la médication.
Etant donné que les capacités de réaction peuvent être réduites pendant un traitement par Fasigyne, la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines requièrent de la prudence.

Grossesse/Allaitement
Grossesse, catégorie C.
Le tinidazole franchit la barrière placentaire. Comme les effets des produits de cette classe sur le développement du foetus ne sont pas connus et qu'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte ou chez l'animal n'est disponible, l'utilisation du tinidazole est contre-indiquée pendant le premier trimestre de la grossesse.
Rien n'indique que Fasigyne soit nuisible pendant les phases ultérieures de la grossesse mais son utilisation pendant les deuxième et troisième trimestres nécessite que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru par la mère et le foetus.
Le tinidazole passe dans le lait maternel. Il peut être décelé dans le lait maternel plus de 72 heures après l'administration. Les femmes doivent renoncer à allaiter pendant le traitement par Fasigyne et durant au moins 3 jours après l'arrêt de la médication.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés étaient généralement de nature légère et ont disparu spontanément.

Effets indésirables gastro-intestinaux
Nausées (3,6%), goût métallique (2,2%), vomissements (1,7%), anorexie (1,3%), diarrhée et douleurs abdominales.

Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, parfois de nature sévère, se manifestent sous forme d'éruptions cutanées, de prurit, d'urticaire ou d'oedème angioneurotique.

Sang
Comme d'autres préparations chimiquement apparentées, Fasigyne peut entraîner une leucopénie transitoire.

Système nerveux central et périphérique
Après l'administration de Fasigyne et de produits de nature chimique semblable, on a observé divers troubles neurologiques tels que étourdissements, céphalées, fatigue, vertige, ataxie, neuropathie périphérique (paresthésie, troubles sensoriels, hyperesthésie) et, rarement, convulsions. Si un trouble neurologique inhabituel apparaît pendant un traitement par Fasigyne, arrêter la médication.

Autres
Langue noire pileuse, urines foncées et, occasionnellement, effet antabuse.

Interactions

Alcool
L'alcool peut provoquer une réaction similaire à celle provoquée par le disulfirame; par conséquent, il doit être évité pendant le traitement par Fasigyne et durant les 72 heures qui suivent l'arrêt de la médication (voir «Précautions»).

Lithium
L'instauration d'un traitement à court terme avec du métronidazole chez des patients recevant des doses relativement élevées de lithium a entraîné, selon des rapports, une élévation des concentrations sériques de lithium; il en est résulté l'apparition de signes de toxicité du lithium chez plusieurs patients; dans certains cas, on a observé les signes d'une atteinte rénale. Par conséquent, la prudence s'impose et les concentrations sériques de lithium devraient être contrôlées fréquemment lors de l'administration concomitante de tinidazole et de lithium.

Phénobarbital
La demi-vie plasmatique et la concentration plasmatique des dérivés nitro-imidazolés diminuent lors de l'administration concomitante de phénobarbital (inducteur enzymatique).

Cimétidine
La cimétidine (inhibiteur enzymatique) augmente la demi-vie et les concentrations plasmatiques des dérivés nitro-imidazolés.

Disulfirame
L'administration concomitante de disulfirame et d'un dérivé nitro-imidazolé a entraîné une confusion mentale chez certains patients.

Anticoagulants
Les dérivés nitro-imidazolés potentialisent les effets des anticoagulants oraux (coumarines, warfarine); il en résulte un allongement du temps de prothrombine. Si le tinidazole est utilisé chez des patients sous anticoagulant, le temps de prothrombine doit être contrôlé et la dose d'anticoagulant modifiée en conséquence.

Surdosage

Aucun cas de surdosage de Fasigyne n'a été rapporté chez l'homme.
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de tinidazole. Le traitement est symptomatique; appliquer des mesures de soutien. Un lavage gastrique peut être utile.
Le tinidazole est facilement dialysable.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune interférence n'a été rapportée.

Conservation
Les comprimés de Fasigyne doivent être conservés à température ambiante (15-25 °C). Fasigyne ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage (Exp.).

Numéros OICM

36345.

Mise à jour de l'information

Janvier 1995.
LPD 02/09/95/RL88