OEMéd

Composition

Principe actif: Cytarabinum.

Excipients
Cytosar: Ampoule de solvant: Alcohol benzylicus 9 mg, Aqua ad solutionem pro 1 ml.
Cytosar Solution: Natrii chloridum (seulement pour Cytosar Solution 100 mg et 500 mg), Aqua ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ampoules perforables avec lyophilisat: Cytarabinum 100 mg, 500 mg, 1 g et 2 g.
Ampoules de solvant de 5 ml et 10 ml: Les emballages de Cytosar 100 mg et 500 mg contiennent 5 ml et 10 ml de solvant. Les emballages de Cytosar 1 g et 2 g sont des emballages de doses uniques pour le traitement à haute dose et ne contiennent pas de solvant. La préparation de la solution se fait avec 10 ml et 20 ml d’eau pour préparations injectables (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Cytosar Solution
Cytosafe ampoules perforables de solution prête à l’emploi: 100 mg/5 ml, 500 mg/25 ml, 1 g/10 ml, 2 g/20 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Induction d’une rémission et son maintien dans la leucémie myéloïde aiguë chez l’adulte et l’enfant en association à d’autres cytostatiques.
Traitement de la leucémie lymphatique aiguë, de la leucémie myéloïde chronique en phase blastique lymphoïde et de l’érythroleucémie. Cytosar peut être administré seul ou en association à d’autres cytostatiques.
Chez l’enfant porteur d’un lymphome non hodgkinien, en association à d’autres cytostatiques.
Traitement à haute dose dans la leucémie aiguë.
Appliqué par voie intrathécale seul ou associé au succinate sodique d’hydrocortisone et au méthotrexate dans la prévention et le traitement de la méningite lymphomateuse.

Posologie/Mode d’emploi

Le schéma thérapeutique et le mode d’administration dépendent du protocole de traitement prévu. Cytosar/Cytosar Solution s’administre par perfusion ou injection intraveineuses, par voie sous-cutanée ou intrathécale (voir également «Pharmacocinétique»).
Se référer à la littérature existante sur les schémas thérapeutiques actuellement en vigueur pour l’adulte.

Leucémie myéloïde
Le traitement d’induction dans la leucémie myéloïde aiguë a généralement lieu avec la cytarabine en association à d’autres cytostatiques. La dose standard de cytarabine est de 100–200 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. L’administration de Cytosar/Cytosar Solution à la dose élevée de 2–3 g/m² aura lieu par voie intraveineuse sur 1–3 heures à intervalles de 12 heures pendant 2–6 jours.

Administration intrathécale (uniquement Cytosar Solution, solution prête à l’emploi)
La dose thérapeutique dans les leucémies myéloïde ou lymphatique aiguës se situe entre 5 mg/m² et jusqu’à 75 mg/m² de surface corporelle. La fréquence d’administration varie entre 1 fois par jour pendant 4 jours et 1 fois tous les 4 jours. La dose la plus souvent appliquée est de 30 mg/m² de surface corporelle tous les 4 jours jusqu’à normalisation de l’examen céphalo-rachidien, suivie par une prochaine cure.
La dose de prévention lors de leucémie lymphatique aiguë et de traitement de la méningite lymphomateuse est de 30 mg/m² de surface corporelle de Cytosar Solution, 15 mg/m² de surface corporelle de succinate sodique d’hydrocortisone et 15 mg/m² de surface corporelle de méthotrexate. Lorsque le tableau clinique méningé aigu a été traité avec succès, la poursuite d’une prévention par l’association des 3 produits cités peut être avantageuse.
Utiliser en application intrathécale uniquement Cytosar Solution car le produit ne contient pas d’alcool benzylique. De même, lors du traitement associant l’hydrocortisone, veiller absolument à n’utiliser que le produit exempt d’alcool benzylique.

Modification de la posologie
La posologie de Cytosar/Cytosar Solution devra être diminuée ou le médicament supprimé aux premiers signes d’une dépression sévère de la moelle osseuse. Si le taux des thrombocytes tombe au-dessous de 50× 10/l et celui des granulocytes au-dessous de 1× 10/l, l’arrêt de Cytosar/Cytosar Solution doit être envisagé. Le traitement pourra être poursuivi lorsque les taux des thrombocytes et des granulocytes périphériques seront remontés aux valeurs citées plus haut. Ces directives peuvent être modifiées en fonction des signes de toxicité extra-médullaire ou en fonction de la rapidité de la baisse du nombre des éléments cellulaires sanguins. Toutefois, attendre la normalisation hématologique totale avant la reprise du traitement peut conduire à une perte de contrôle de la maladie.

Instructions spéciales pour le dosage
Patients insuffisants hépatiques: Aucune expérience clinique lors d’insuffisance hépatique n’est disponible. En cas de fonction hépatique réduite, la probabilité de toxicité sur le SNC augmente avec l’administration de hautes doses. En conséquence, ce groupe de patients sera traité avec la prudence nécessaire et uniquement à des doses réduites.
Pédiatrie: Les doses pédiatriques peuvent être calculées sur la base des doses pour adultes. Se référer à la littérature existante sur les schémas thérapeutiques actuellement en vigueur.

Contre-indications

Cytosar/Cytosar Solution est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité connue à l’un des composants du produit.

Mises en garde et précautions

L’emploi de Cytosar/Cytosar Solution est réservé aux médecins expérimentés en chimiothérapie anticancéreuse.
Le traitement doit être instauré uniquement dans une clinique disposant d’une infrastructure adéquate, permettant le contrôle permanent du patient et l’administration d’un traitement de soutien en cas d’éventuels effets toxiques du médicament (voir «Effets indésirables»). Avant l’instauration du traitement par la cytarabine, le médecin responsable évaluera soigneusement les résultats escomptés par rapport aux éventuels effets toxiques auxquels le patient sera exposé, et décidera ainsi de la faisabilité du traitement pour chaque patient.

Dépression médullaire
La cytarabine provoque une dépression massive de la moelle osseuse; le degré de sévérité dépend de la posologie et du schéma thérapeutique. En conséquence, chez les patients présentant déjà une dépression de la moelle osseuse d’origine médicamenteuse, l’instauration du traitement se fera avec des précautions particulières. Les patients traités par ce médicament doivent rester sous surveillance clinique permanente. Durant la phase d’induction de rémission, les leucocytes et les thrombocytes doivent être contrôlés quotidiennement. Après la disparition des blastes du sang périphérique, on pratiquera au besoin des examens de la moelle osseuse. Des mesures particulières s’imposent afin de pouvoir également contrôler les complications graves potentiellement mortelles en relation avec la dépression médullaire (par ex. infections dues à une granulocytopénie ou autres lésions du système immunitaire ainsi que hémorragie associée à une thrombopénie).
Des contrôles réguliers du nombre des thrombocytes et leucocytes, ainsi que l’examen de la moelle osseuse, sont indispensables chez les patients sous cytarabine. Une dépression de la moelle osseuse d’origine médicamenteuse avec baisse du nombre de thrombocytes au-dessous de 50× 10/l et de granulocytes au-dessous de 1× 10/l exige soit l’interruption du traitement, soit une modification de la posologie. La diminution des éléments cellulaires du sang peut persister également après l’arrêt de la cytarabine et n’atteindre son niveau maximum qu’après 12 à 24 jours sans médication. Si nécessaire, le traitement pourra être repris dès l’apparition de signes objectifs d’un rétablissement de la moelle osseuse. Toutefois, attendre la normalisation hématologique totale avant la reprise du traitement peut exposer à une progression incontrôlable de la maladie.

Anaphylaxie
Des réactions anaphylactiques peuvent se produire sous traitement de cytarabine. Un cas unique de choc anaphylactique avec défaillance cardio-pulmonaire aiguë et nécessité d’une réanimation est publié dans la littérature. L’épisode s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.

Syndrome de lyse tumorale
A l’instar d’autres cytostatiques, la cytarabine peut provoquer une hyperuricémie secondaire induite par la lyse rapide des cellules néoplasiques. En conséquence, un contrôle régulier de l’uricémie du patient et l’instauration éventuelle de mesures appropriées s’imposent.

Fonction hépatique et/ou rénale
En cas d’insuffisance hépatique ou rénale préexistante, le risque de toxicité neurologique centrale peut augmenter, surtout à fortes doses. La cytarabine devra être utilisée avec prudence chez ces patients, en ajustant le cas échéant la dose.

Traitement à haute dose
Un traitement à haute dose par 2–3 g/m² de cytarabine peut entraîner une toxicité neurologique centrale, gastro-intestinale ou pulmonaire sévère, en partie fatale. Les réactions suivantes peuvent survenir: toxicité cornéenne et conjonctivite hémorragique réversibles; dysfonction cérébrale et cérébelleuse le plus souvent réversible, y compris modifications de la personnalité, somnolence, convulsions et coma; ulcérations gastro-intestinales sévères, y compris pneumatose kystique de l’intestin susceptible d’entraîner une péritonite, une septicémie et un abcès hépatique. Nécroses intestinales, colite nécrosante, atteinte hépatique avec hyperbilirubinémie. La toxicité pulmonaire comprend en particulier les réactions suivantes: oedème pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
Un exanthème sévère accompagné d’une desquamation est très rare.
Chez des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë, de rares cas de neuropathies périphériques motrices et sensitives sont survenues après l’administration de fortes doses de cytarabine associées à la daunorubicine et l’asparaginase. Une surveillance étroite et un ajustement éventuel de la dose sont recommandés pour éviter l’apparition de lésions neurologiques irréversibles.
Lors d’un traitement expérimental à haute dose par la cytarabine et le cyclophosphamide en préparation à des greffes de moelle osseuse, des cas de cardiomyopathie d’issue en partie fatale ont été observés.
Lors d’un traitement à haute dose, l’administration intraveineuse rapide peut provoquer des nausées et des vomissements persistant pendant plusieurs heures. L’administration par perfusion peut atténuer ces réactions.

Traitement combiné
Lors de l’administration de cytarabine en association avec d’autres produits, des douleurs abdominales (péritonite) et une colite guaïac-positive, accompagnées d’une neutropénie et d’une thrombocytopénie, peuvent survenir; les patients répondent toutefois à un traitement médicamenteux.
Chez les enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë, de très rares cas de paralysie ascendante progressive retardée d’issue mortelle ont été rapportés après administrations intrathécale et intraveineuse simultanées de cytarabine, en association avec d’autres produits.
Une pancréatite aiguë peut se déclarer chez les patients sous traitement par cytarabine en association à d’autres préparations.

Autres précautions
Des contrôles réguliers des fonctions hépatique et rénale ainsi que de la fonction médullaire sont indispensables lors d’un traitement par la cytarabine.
Lors d’un traitement à haute dose, le solvant employé doit être exempt d’alcool benzylique. L’alcool benzylique est contenu dans les ampoules de solvant de Cytosar (lyophilisat). Chez les prématurés, l’alcool benzylique peut provoquer un syndrome toxique d’évolution vraisemblablement létale (Gasping Syndrom). De même, en application intrathécale, le solvant ne doit pas contenir d’alcool benzylique.
Lorsque la cytarabine est administrée par voie intrathécale et par voie intraveineuse en même temps, le risque de toxicité sur la moelle osseuse augmente.
Parce que l’administration intrathécale de cytarabine peut induire des effets systémiques toxiques, un contrôle soigneux des paramètres hématologiques est indiqué.
L’extravasation de cytarabine pendant l’administration intraveineuse doit être évitée, car des lésions tissulaires locales sévères peuvent apparaître. L’administration sera immédiatement interrompue aux premiers signes d’une extravasation.
L’administration de vaccins vivants ou atténués à des patients immunosupprimés par une chimiothérapie (y compris la cytarabine) peut entraîner des infections sévères, voire fatales. L’immunisation par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous cytarabine. Il faut tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée en cas d’immunisation par des vaccins atténués ou tués.

Interactions

Avec la β-acétyldigoxine, on observe une diminution du taux plasmatique du glucoside et de l’excrétion urinaire du glucoside. D’autres produits à base de digitaline n’ont pas fait l’objet d’études. Une digitalisation se fera sous surveillance régulière du taux plasmatique durant les premières 4–6 semaines.

Gentamycine
Les études in vitro menées avec la gentamicine et la cytarabine ont révélé un antagonisme dans la sensibilité à Klebsiella pneumonia. En conséquence, il conviendra de choisir un autre antibiotique chez les patients qui, pendant un traitement par Cytosar/Cytosar Solution, ne répondent pas à un traitement concomitant par la gentamicine administré lors d’une infection à Klebsiella pneumonia.

Fluorocytosine
Les données cliniques montrent chez un patient une inhibition possible de l’efficacité de la fluoro-cytosine par la cytarabine.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas d’études sur le traitement par la cytarabine chez la femme enceinte. Des effets tératogènes de la cytarabine ont été observés chez certaines espèces animales. Chez la femme enceinte, un traitement ne sera instauré qu’en cas de nécessité absolue. La femme en âge de procréer sera informée d’éviter une grossesse.
La littérature relate 32 cas dans lesquels la cytarabine a été administrée seule ou associée à d’autres cytostatiques à des femmes enceintes. 18 enfants sont nés en bonne santé et 12 d’entre eux ont été suivis jusqu’à l’âge de 6 semaines à 7 ans maximum sans qu’aucune modification anormale n’ait été observée. Deux cas de malformations congénitales sont documentés.
Vu le risque tératogène, principalement au cours des trois premiers mois de la grossesse, il est nécessaire d’orienter les femmes enceintes et les femmes qui pourraient le devenir pendant un traitement par Cytosar/Cytosar Solution, sur les risques éventuels auxquels l’enfant est exposé et la possibilité de ne pouvoir le porter jusqu’au terme. Un certain risque existe également lors de l’induction du traitement au cours du deuxième ou troisième trimestre.
On ignore si Cytosar/Cytosar Solution passe dans le lait maternel. L’allaitement sera interrompu durant un traitement par la cytarabine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients traités par chimiothérapie avec Cytosar/Cytosar Solution doivent être avertis que les effets indésirables peuvent limiter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. De telles activités doivent être évitées.

Effets indésirables

L’effet indésirable le plus important de Cytosar/Cytosar Solution est la dépression médullaire avec leucopénie, thrombopénie et anémie. Les effets indésirables moins sévères regroupent nausée, vomissement, diarrhée et douleurs abdominales, ulcérations orales et troubles de la fonction hépatique.

Traitement à haute dose
Avec les posologies élevées (2–3 g/m²) et à l’inverse des schémas thérapeutiques conventionnels, des complications parfois menaçant le pronostic vital ont été observées au niveau du système nerveux central, des yeux, du tube digestif et des poumons.

Administration par voie intrathécale
L’administration par voie intrathécale peut provoquer une toxicité systémique. Les effets indésirables les plus fréquents lors de l’administration par voie intrathécale sont les nausées, les vomissements et la fièvre; ces réactions sont le plus souvent légères et limitées.
Chez l’enfant, des cas de leucoencéphalopathie nécrosante, en partie avec des convulsions, sont survenus; ces patients avaient en partie été traités par une injection intrathécale de méthotrexate et/ou d’hydrocortisone, ainsi que par une irradiation simultanée du système nerveux central.
Par ailleurs, des cas de paraplégie et de neurotoxicité isolée ont été observés. Chez deux patients, une cécité est survenue au stade de rémission après un traitement par chimiothérapie systémique, irradiation prophylactique du SNC et administration intrathécale de cytarabine.
Les effets indésirables suivants ont été observés et mis en relation avec un traitement par cytarabine:
(Très fréquent >1/10; fréquent >1/100, <1/10; occasionnel >1/1000, <1/100; rare >1/10’000, <1/1000; très rare <1/10’000).

Infections
Infections par des virus, bactéries, champignons, parasites ou saprophytes. Une septicémie à issue fatale a été observée.

Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquent: anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie. La sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique. Aux doses thérapeutiques, une baisse des leucocytes et des thrombocytes est prévisible en l’espace d’une semaine, avec un nadir autour du 12–14jour.

Système immunitaire
Cas isolés de réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»), oedème d’origine allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie.

Système nerveux
Fréquent: vertiges, névrites, lésions neurales, céphalée (principalement lors de traitement à haute dose), paraplégie (lors de traitement intrathécal).
Occasionnel: nystagmus, dysarthrie, ataxie, confusion mentale, somnolence, coma, crises convulsives.
Très rare: neuropathie périphérique motrice et sensorielle ainsi que dysfonction cérébrale et cérébelleuse, accompagnée en partie de modifications de la personnalité (lors de traitement à haute dose). Cas isolés de paraplégie, d’encéphalite nécrosante.

Troubles oculaires
Fréquent: lésions réversibles de la cornée et conjonctivite hémorragique (lors de traitement à haute dose). Cette dernière peut être évitée ou atténuée par l’administration préventive de collyre à base de corticoïdes.
Très rare: cécité.

Troubles cardiaques
Rare: péricardite.
Très rare: cardiomyopathie avec issue fatale à doses très élevées.

Troubles vasculaires
Fréquent: thrombophlébite,

Organes respiratoires
Très fréquent: syndrome de détresse respiratoire aiguë (Respiratory Distress Syndrome) avec oedème pulmonaire rapidement évolutif dû à une augmentation de la perméabilité des capillaires alvéolaires, et cardiomégalie marquée sur la radiographie (10–30% lors de traitement à haute dose, occasionnel aux doses conventionnelles). Ces complications pulmonaires sont généralement réversibles.
Rare: pneumonie, dyspnée, douleurs thoraciques.
Très rare: pneumonie interstitielle diffuse lors d’un traitement par 1 g/m² de Cytosar/Cytosar Solution avec ou sans l’adjonction d’un autre cytostatique (sans lien direct avec Cytosar/Cytosar Solution).

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausée et vomissements durant jusqu’à plusieurs heures après l’administration (notamment après une injection intraveineuse rapide), anorexie, inflammations ou ulcérations orales ou anales, diarrhée, douleurs abdominales, oesophagite, douleurs dans la gorge.
Rare: sous traitement à haute dose, ulcérations gastro-intestinales sévères, y compris pneumatose kystique de l’intestin, susceptibles de provoquer une péritonite, une septicémie ou des abcès hépatiques; nécroses intestinales et colite nécrosante.
Cas isolés de pancréatite aiguë lors de l’administration de cytarabine en association avec d’autres produits.

Système hépato-biliaire
Très fréquent: lésions hépatiques avec élévation des enzymes indiquant une cholestase et hyperbilirubinémie sous traitement à haute dose (25 à 50%).
Fréquent: troubles de la fonction hépatique.
Rare: ictère.

Troubles cutanés
Très fréquent: alopécie (une alopécie totale apparaît plus souvent sous traitement à haute dose que sous traitement conventionnel), exanthèmes.
Rare: prurit, urticaire, pigmentation de la peau, ulcérations cutanées, exanthèmes sévères avec desquamation (sous traitement à haute dose).

Troubles rénaux et urinaires
Rare: rétention urinaire, troubles de la fonction rénale.

Troubles généraux et réactions au site d’administration
Fréquent: fièvre.
Rare: manifestations inflammatoires douloureuses ou cellulite au site d’injection après une injection sous-cutanée.

Syndrome de la cytarabine
Le syndrome de la cytarabine se caractérise par de la fièvre, des myalgies et des douleurs osseuses, occasionnellement des douleurs thoraciques, un exanthème maculopapuleux, une conjonctivite et une sensation de malaise général. Ce syndrome survient généralement 6 à 12 heures après l’administration du produit. L’administration de corticoïdes s’est avérée utile pour le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes apparaissent comme répondant à un traitement, l’administration de corticoïdes associée à la poursuite du traitement doit être prise en considération.

Surdosage

Il n’existe aucun antidote spécifique lors de surdosage de Cytosar/Cytosar Solution. L’administration sur une heure de 4,5 g de cytarabine par m² de surface corporelle, répétée toutes les 12 heures (12 doses au total) a entraîné une augmentation inacceptable des effets toxiques irréversibles au niveau du système nerveux central ainsi que des décès.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BC01
Cytosar/Cytosar Solution contient comme principe actif la cytarabine (1-bêta-D-arabinosyl-4-amino-2(1H)pyrimidinone). La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse qui se distingue des nucléosides physiologiques cytidine et désoxycytidine uniquement par son sucre: dans la molécule de cytarabine se trouve l’arabinose, qui remplace le ribose ou le désoxyribose. La cytarabine est un antagoniste de la pyrimidine.
La désoxycytidine kinase et d’autres nucléotides kinases provoquent la dégradation intracellulaire de la cytarabine, avec formation du nucléotide triphosphate correspondant. Le mécanisme d’action n’est pas encore complètement élucidé, mais la cytarabine triphosphate semble inhiber l’ADN polymérase en évinçant le substrat physiologique désoxycytidine triphosphate. L’incorporation du triphosphate de cytarabine dans l’ADN et l’ARN joue un certain rôle. Dans une étape suivante, une pyrimidine nucléoside désaminase entraîne l’inactivation et la transformation de la substance en un dérivé non toxique d’uracile. L’équilibre entre le taux de kinase et le taux de désaminase joue vraisemblablement un rôle décisif dans la détermination de la sensibilité ou de la résistance des cellules à l’égard de la cytarabine.
La cytarabine provoque in vitro la mort cellulaire d’un grand nombre de cellules de mammifères en prolifération. Cette action est spécifique de certaines phases du cycle cellulaire. Le mécanisme d’action de la cytarabine n’est pas entièrement élucidé; il paraît cependant que l’inhibition de l’ADN polymérase joue un rôle important. L’insertion, dans une certaine mesure, de la cytarabine dans les molécules d’ADN et d’ARN est également significative. Sous cytarabine, des lésions chromosomiques importantes ont été observées en culture de cellules de rongeurs telles que des fragmentations de chromatides et des transformations malignes. La désoxycytidine empêche ou retarde l’action cytotoxique de la cytarabine mais ne l’annule pas. Des études en cultures cellulaires ont également révélé certains effets antiviraux. Toutefois, des essais cliniques contrôlés n’ont pas mis en évidence un effet quelconque de la cytarabine dans le zona ou la variole.
Dans des essais sur les tumeurs de la souris, l’efficacité de la cytarabine est maximale sur les tumeurs à croissance rapide. L’efficacité dépend du schéma thérapeutique. Les résultats sont optimaux lorsque le traitement (plusieurs doses à intervalle rapproché ou une perfusion continue) assure un contact du médicament avec les cellules tumorales et lorsque la majorité des cellules se trouvent dans la phase sensible S. Les traitements intermittents, qui permettent à l’organisme de récupérer entre deux injections, donnent les résultats les plus satisfaisants.

Pharmacocinétique

La cytarabine est inefficace par voie orale, moins de 20% sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les pics plasmatiques après l’injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire de cytarabine marquée radioactivement au tritium sont atteints après 20 à 60 minutes; ils sont toutefois très inférieurs à ceux mesurés après une injection i.v. Des taux plasmatiques relativement constants peuvent être obtenus par une perfusion intraveineuse continue pendant 8 à 24 heures.

Distribution
Après l’injection intraveineuse d’une dose unique, les taux de cytarabine mesurés dans le liquide céphalo-rachidien sont faibles par rapport aux taux plasmatiques. Toutefois, chez un patient, la concentration de cytarabine dans le liquide céphalo-rachidien atteignait presque 40% du taux plasmatique au niveau d’équilibre après une perfusion intraveineuse continue de deux heures.
En application intrathécale, les taux de cytarabine dans le liquide céphalo-rachidien baissent selon une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie d’environ 2 heures. Parce que la teneur en désaminase du liquide céphalo-rachidien est faible, la transformation de la cytarabine en 1-bêta-D-arabinofuranosyl uracile (ara-U) est également minime.

Métabolisme
La cytarabine est principalement transformée en métabolite inactif 1-bêta-D-arabinofuranosyl uracile (ara-U). Cette métabolisation a lieu principalement au niveau du foie.

Elimination
Après l’injection rapide par voie intraveineuse de cytarabine marquée radioactivement au tritium, on observe une élimination plasmatique biphasique. A la phase initiale de distribution, avec une demi-vie d’environ 10 minutes, succède une phase d’élimination dont la demi-vie est de 1 à 3 heures environ. A l’issu de la phase de distribution, plus de 80% de la radioactivité du plasma se retrouvent dans le métabolite inactif, le ara-U. Près de 80% de la radioactivité sont éliminés dans les urines en l’espace de 24 heures, dont environ 90% sous forme de ara-U.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune expérience n’est disponible sur la cinétique chez les patients insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux ou pédiatriques.

Données précliniques

La cytarabine est mutagène en expérimentation animale. Chez l’être humain, une augmentation des lésions chromosomiques a été observée dans les lymphocytes périphériques après traitement par cytarabine. Aucune étude à long terme n’a été menée sur le potentiel cancérogène. Des études menées sur la souris et le rat pendant 6 mois n’ont mis en évidence aucun signe indiquant une accentuation du potentiel cancérogène.

Toxicité sur la reproduction
La cytarabine a montré des effets tératogènes sur plusieurs espèces animales. Des anomalies sont apparues au niveau du squelette, des yeux, du cerveau et des reins. Chez l’être humain, les données disponibles sont insuffisantes. Le risque relatif de malformation s’élève à environ 1:8. Les malformations observées jusqu’ici touchaient les extrémités, l’oreille externe et le conduit auditif. L’exposition de la femme enceinte au 3trimestre de la grossesse peut conduire ou contribuer à un retard de la croissance et à une pancytopénie chez le foetus/nouveau-né.

Tolérance locale
Les études sur l’irritation locale menées sur le lapin avec contact ininterrompu de cytarabine pendant 3 jours (application répétée de 100 mg) ont mis en évidence une légère rougeur sur une peau intacte et des manifestations d’irritation moyennement sévères sur peau lésée.

Remarques particulières

Dans une solution de glucose à 5%, la cytarabine est compatible pendant 8 heures avec les substances suivantes: cytarabine 0,8 mg/ml avec céfalotine sodique 1,0 mg/ml, cytarabine 0,4 mg/ml avec phosphate sodique de prednisolone 0,2 mg/ml, cytarabine 16 mg/l avec sulfate de vincristine 4 mg/ml.
Il y a incompatibilité physique entre la cytarabine et l’héparine, l’insuline, le 5-fluorouracile, les pénicillines comme l’oxacilline ou la pénicilline G, ainsi que le succinate sodique de méthylprednisolone.

Stabilité
Veuillez respecter la date de péremption imprimée («EXP.» = date de péremption: mois/année).

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation
Comme pour tous les cytostatiques, les réglementations usuelles des cytostatiques doivent être suivies lors de la préparation de solutions de Cytosar et de leur élimination.

Reconstitution de Cytosar, lyophilisat
Cytosar lyophilisat 100 mg ou 500 mg est reconstitué avec le solvant fourni de 5 ml ou 10 ml. Cytosar lyophilisat 1 g ou 2 g est dissous dans 10 ml ou 20 ml d’eau pour préparations injectables.

Manipulation de Cytosar Solution, solution prête à l’emploi
Le principe actif peut cristalliser à basses températures. Ne pas administrer les solutions troubles ou celles qui montrent un dépôt. Utiliser uniquement des solutions limpides!

Administration intraveineuse lors de leucémie myéloïde
Pour la posologie de 100–200 mg/m²/jour, diluer le volume nécessaire de Cytosar ou de Cytosar Solution dans 1 litre ou dans un autre volume souhaité avec une solution de NaCl à 0,9% ou de glucose à 5% et administrer en perfusion intraveineuse continue sur 24 heures. Pour la posologie élevée de 2–3 g/m², ajouter Cytosar à 250–500 ml de solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9 % et administrer en perfusion intraveineuse sur 1–3 heures. Le solvant contenant de l’alcool benzylique ne doit pas être utilisé lors d’un traitement à haute dose.

Administration intrathécale
Seul Cytosar Solution, solution prête à l’emploi, exempt d’alcool benzylique, peut être administré. Lors d’un traitement associant le succinate sodique d’hydrocortisone, veiller absolument pour ce médicament également, à utiliser un produit exempt d’alcool benzylique.
Pour diluer, utiliser une solution de NaCl à 0,9%, de l’eau stérile ou un liquide céphalo-rachidien artificiel. La concentration finale doit être calculée de sorte que 10 ml de solution injectable seront administrés par m² de surface corporelle, ou que l’administration actuelle soit de 10 ml au moins.
Les solutions préparées seront contrôlées visuellement avant leur administration à la recherche de particules et de dépôts.
Cytosar Solution ne contient pas d’agent conservateur. C’est pourquoi les ampoules perforables Cytosafe sont destinées à un usage unique, tout comme le lyophilisat Cytosar qui sera reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables exempt d’alcool benzylique. Utiliser les solutions immédiatement après l’ouverture des ampoules ou la reconstitution, jeter les restes éventuels et les éliminer de manière appropriée. Cytosar lyophilisat 100 mg et 500 mg se conserve pendant 48 heures après dissolution dans le solvant avec alcool benzylique fourni.
Stabilité des solutions pour perfusion: Une solution de cytarabine dans l’intervalle de concentration situé entre 0,1 mg à 1 mg par ml dans de l’eau stérile, dans une solution stérile de glucose à 5% ou une solution stérile de NaCl à 0,9%, dans une poche à perfusion en PVC et à l’abri de la lumière montre une stabilité physico-chimique allant jusqu’à 4 jours. Toutefois, du point de vue microbiologique, les solutions pour perfusion doivent être administrées immédiatement après leur préparation et peuvent être conservées au réfrigérateur (2–8 °C) au maximum pendant 24 heures.

Recommandations pour ouvrir une ampoule de solvant
Important: une lime n’est plus nécessaire. La pointe de l’ampoule est perforée.

Numéro d’autorisation

36372, 54845 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Octobre 2008.