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Composition

Principes actifs: Chlorpropamidum, Metformini hydrochloridum.
Excipients: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Povidonum, Ethylcellulosum, Talcum, Carbopol 934 USP, Magnesii stearas, Natrii laurilsulfas, Hypromellosum 2910, Propylenglycolum, Titanii dioxidum (E 171).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé contient 125 mg de chlorpropramide, 500 mg chlorhydrate de metformine.

Indications/Possibilités d’emploi

Diabiformine est indiqué en complément d’un régime seul ou d’un régime associé à un traitement par sylfonylurée pour abaisser la glycémie des patients présentant un diabète sucré non insulino-dépendant ou DSNID (type II, appelé auparavant diabète de la personne âgée) lorsque l’hyperglycémie ne peut être contrôlée par un régime seul.
Diabiformine peut aussi s’avérer efficace chez des patients qui ne réagissent pas de façon satisfaisante aux autres sulfonylurées ou qui ont présenté un échec primaire ou secondaire avec ces substances.
Chez les patients nécessitant des doses élevées ou des prises fréquentes d’un autre antidiabétique oral, le remplacement de ce dernier par Diabiformine peut faciliter le traitement.
Avant de prescrire Diabiformine à un patient asymptomatique, il faut savoir qu’il n’a pas été définitivement établi que le contrôle de la glycémie prévient avec certitude l’apparition des complications cardiovasculaires ou neurologiques tardives du diabète non insulino dépendant.

Sélection des patients
Le patient le plus susceptible d’être traité par Diabiformine est celui qui présente un diabète sucré non insulino-dépendant de type DSNID, stable et ne pouvant être contrôlé par un simple régime. Un coma diabétique antérieur n’exclut pas à priori le succès du traitement par Diabiformine.
Une période d’essai peut être indiquée pour certains patients: les patients dont on présume qu’ils réagiront à ce type de médicament mais pour qui des résultats satisfaisants n’ont pas été obtenus antérieurement, les patients traités par d’autres sulfonylurées orales ou les patients dont la glycémie n’a pas pu être contrôlée de manière satisfaisante par ces médicaments. Diabiformine peut s’avérer efficace et permettre un meilleur contrôle du diabète.
Une période minimale d’essai thérapeutique de sept jours est nécessaire pour évaluer définitivement la réponse des patients qui remplissent les conditions requises pour un traitement par Diabiformine.
Une absence de cétonurie et un contrôle satisfaisant de la glycémie pendant cette période d’essai signifient que le patient réagit bien et que Diabiformine peut contrôler son diabète. En revanche, l’apparition d’une cétonurie dans les 24 heures qui suivent le remplacement de l’insuline par Diabiformine indique en général que l’effet du médicament est insuffisant.
Chez certains patients, la réponse au traitement par les sulfonylurées, y compris Diabiformine, est inexistante dès le début (échec primaire); chez d’autres, elle diminue graduellement au cours du traitement (échec secondaire). Cependant, il se peut que Diabiformine soit efficace chez des patients qui n’ont pas réagi ou qui ont cessé de réagir à d’autres sulfonylurées.

Posologie/Mode d’emploi

Pour obtenir un contrôle optimal de la glycémie et de la glycosurie, la posologie de Diabiformine doit être adaptée aux besoins de chaque patient.
La metformine a un effet progressif et cumulatif, et il peut s’écouler plusieurs semaines avant que l’efficacité maximale soit atteinte.

Dose initiale
Commencer le traitement avec 1 comprimé/jour.

Adaptation de la dose
La dose journalière peut être augmentée tous les 5 à 7 jours de 1 comprimé; elle ne doit cependant pas dépasser un maximum de 4 comprimés/jour.

Dose d’entretien
2 à 4 comprimés/jour, répartis en plusieurs prises. Dans certains cas, 1 comprimé/jour peut suffire.
En phase de traitement d’entretien, il faut arrêter l’administration de Diabiformine dès que l’abaissement du taux sanguin de glucose n’est plus suffisant. Cette décision devrait être fondée sur des évaluations cliniques et analyses de laboratoire régulières.
Les comprimés doivent toujours être pris au cours d’un repas.

Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité de Diabiformine n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Contre-indications

Diabiformine est contre-indiqué
chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux substances actives (sulfonylurées ou biguanides) du médicament ou à ses excipients;
chez les patients présentant une acidocétose diabétique avec ou sans coma (à traiter par insuline);
chez les patients présentant un diabète sucré insulino-dépendant (DSID, appelé auparavant diabète juvénile);
chez les patients avec un dysfonctionnement rénal, hépatique ou thyroïdien sévère;
chez les patients avec une décompensation métabolique provoquée par une infection, une opération ou un autre facteur de stress;
lors d’un diabète sévère ou instable («brittle»);
lors d’exploration par produits de contraste iodés administré par voie intravasculaire (urographie intraveineuse, angiographie, etc). En cas de nécessité, interrompre temporairement le traitement par Diabiformine avant ou au moment de l’exploration. Le traitement peut être poursuivi après s’être rassuré de la normalité de la fonction rénale. L’angiographie à la fluorescéine ne nécessite pas l’arrêt du traitement;
lors de pathologies aiguës comportant un risque d’altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, fièvre importante, états hypoxiques sévères (choc, septicémie, pneumopathie) et infections urinaires sévères;
lors d’intoxication d’alcool aiguë, alcoolisme;
en cas de grossesse et l’allaitement.

Mises en garde et précautions

On insistera sur le fait que tout traitement d’un DSNID commence par un régime. La restriction calorique et la perte pondérale sont essentielles pour le patient obèse diabétique. L’observance rigoureuse d’un régime alimentaire approprié peut déjà permettre de contrôler efficacement la glycémie et les symptômes d’hyperglycémie. Il faut aussi souligner l’importance d’une activité physique régulière. Les facteurs de risque cardiovasculaire devraient être identifiés et si possible corrigés.
La prise de Diabiformine devrait être considérée par le médecin comme par le patient comme un traitement complémentaire au régime et non en remplacement de celui-ci ou comme une façon pratique d’éviter les contraintes alimentaires.
De plus, le contrôle du glucose sanguin par un régime seul peut n’être difficile que passagèrement et, par conséquent, ne nécessiter qu’une administration à court terme de Diabiformine.

Acidose lactique
L’acidose lactique est un trouble du métabolisme qui se caractérise par une augmentation de la concentration de lactate, un accroissement du quotient lactate/pyruvate et un abaissement du pH sanguin.
Une acidose lactique a été observée à plusieurs reprises et en rapport avec l’administration de biguanides, dans la majeure partie des cas après absorption de phenformine. Puisque la metformine est elle aussi un biguanide et que l’acidose lactique représente un dérèglement potentiellement létal du métabolisme, il convient de prendre les précautions suivantes lors de l’administration de Diabiformine:
– N’utiliser Diabiformine qu’en cas de DSNID symptomatique (diabète non insulino dépendant, type II).
– Essayer d’abord de contrôler le diabète par un régime et une perte de poids; si l’effet est insuffisant, compléter par de l’insuline ou une sulfonylurée; au cas où le contrôle du diabète ne serait toujours pas satisfaisant, administrer Diabiformine.
– Ne pas utiliser Diabiformine chez les patients présentant un risque élevé d’acidose lactique (voir ci dessous).
– En cas de nausées, vomissements, hyperventilation, malaise ou douleurs abdominales, le patient doit interrompre la médication et avertir le médecin.
– Examiner fréquemment le patient afin de déceler d’éventuels facteurs pouvant favoriser une acidose lactique.
Afin de prévenir ce phénomène chez les diabétiques sous metformine, les facteurs prédisposant à l’acidose lactique ou la favorisant doivent être pris en considération, et les patients doivent être régulièrement examinés, pour exclure la présence de ces facteurs, qui sont:
– toute atteinte de la fonction rénale augmente le risque d’une acidose lactique; c’est pourquoi, avant et fréquemment au cours d’un traitement par biguanides, il faut procéder à des vérifications de la fonction rénale;
– le collapsus circulatoire, l’insuffisance cardiaque, l’infarctus aigu du myocarde, ainsi que d’autres états accompagnés d’hypoxémie, peuvent provoquer une acidose lactique, parfois compliquée d’une urémie extrarénale;
– les troubles gastro intestinaux et les autres états pouvant conduire à une déshydratation avec atteinte de la fonction rénale, seront observés attentivement;
– les patients seront mis en garde contre la consommation d’alcool pendant le traitement par biguanides, car l’alcool et les biguanides potentialisent réciproquement leur tendance commune à augmenter le taux d’acide lactique.
Les signes précurseurs ne sont pas spécifiques et peuvent se traduire par la survenue de crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, douleurs abdominales, d’une fréquence respiratoire élevée et d’une grande asthénie. Ces symptômes doivent attirer l’attention du médecin traitant. En outre, le médecin doit informer le patient des symptômes de l’acidose lactique.
L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie puis un état comateux. Le diagnostic est basé sur l’analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin, lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique, et du rapport lactates/pyruvates.
Devant toute suspicion d’acidose lactique, il convient d’arrêter le traitement par la Diabiformine et d’hospitaliser le malade. L’hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine.

Fonction rénale
La metformine étant éliminée par voie rénale, il convient de contrôler la fonction rénale avant le début du traitement et ensuite à l’intervalles réguliers:
– Une fois par an chez les sujets à fonction rénale normale.
– Selon le jugement du médecin lorsque la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, particulièrement chez le sujet âgé. Chez le sujet âgé, la survenue d’une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique.
Une prudence particulière est de rigueur dans les cas où la fonction rénale pourrait être altérée par la présence de facteurs prédisposants, ou par la prise de traitements concomitants.

Produits de contraste iodés
Vu que l’application intra-vasculaire de produits de contraste iodés pour les examens radiographiques (urographie intraveineuse, angiographie) peut entraîner une défaillance rénale, le traitement par la Diabiformine doit être suspendu avant ou au moment de l’exploration pour être réinstauré au plus tôt 48 heures après l’exploration, et ce après s’être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Hypoglycémie
Toutes les sulfonylurées, y compris Diabiformine, sont susceptibles de causer des hypoglycémies graves pouvant conduire à un coma et nécessiter une hospitalisation. Les patients qui présentent une hypoglycémie grave doivent recevoir un traitement approprié par du glucose et rester sous observation médicale pendant 24 à 48 heures au moins.
Pour éviter tout incident hypoglycémique, il est essentiel de sélectionner soigneusement le patient, d’établir la posologie adéquate et de donner des instructions appropriées au patient. Les insuffisances rénales et hépatiques peuvent être à l’origine d’une élévation des taux plasmatiques de chlorpropamide. Une insuffisance hépatique peut diminuer la capacité de néoglycogenèse. Les deux facteurs augmentent le risque de réactions hypoglycémiques sévères. Les patients âgés, affaiblis ou sous-alimentés, de même que les patients souffrant d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, sont particulièrement sensibles à l’action des médicaments hypoglycémiants. Il est souvent difficile de reconnaître une hypoglycémie chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des sympatholytiques (p.ex. bêta-bloquants, clonidine guanéthidine, réserpine).
Un apport régulier et ponctuel d’hydrates de carbone est important. Une hypoglycémie risque davantage de se produire lorsque l’apport calorique est insuffisant, à la suite d’efforts physiques longs et intenses, lors de l’absorption d’alcool, lors de la prise de plus d’un hypoglycémiant et chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal, surrénalien, hépatique, thyroïdien ou antéhypophysaire.
En raison de la longue demi-vie du chlorpropamide, chez les patients qui présentent une hypoglycémie au cours du traitement par Diabiformine il faut surveiller attentivement la dose et la prise fréquente de nourriture pendant au moins 3 à 5 jours. Une hospitalisation et l’administration intraveineuse de glucose peuvent parfois s’avérer nécessaires.

Non-répondants/diminution de l’effet sur la glycémie
On considérera que le patient ne répond pas au traitement si l’abaissement de sa glycémie est insuffisant, si l’on n’obtient aucune amélioration clinique objective ou subjective, ou si l’on observe une cétonurie ou une glucosurie. Pour ces patients, un traitement par l’insuline est indiqué.
Lorsqu’un patient bien contrôlé par un traitement antidiabétique quelconque se trouve exposé à un stress tel qu’une fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, l’effet du traitement peut être perturbé. Dans ces conditions, il peut s’avérer nécessaire d’interrompre temporairement la prise de Diabiformine et d’administrer de l’insuline.
Si la dose maximale de Diabiformine ne suffit plus pour abaisser de manière satisfaisante la glycémie, on peut essayer de remplacer Diabiformine par un autre antidiabétique.
Lors de gastro-entérite – en particulier chez les patients âgés – ou si, pour une autre raison, l’apport calorique est insuffisant, il faut réduire la dose de Diabiformine.
L’effet de tous les hypoglycémiants oraux dont Diabiformine – abaissement de la glycémie au niveau désiré – peut diminuer avec le temps chez de nombreux patients. Ce phénomène est imputable à l’aggravation progressive de la maladie ou à un amoindrissement de la réponse au médicament. On parle alors d’échec secondaire, par opposition à l’échec primaire où l’action du médicament est nulle déjà lors de la première application. Contrôler que le dosage soit bien ajusté et que les mesures diététiques prescrites soient respectées avant de diagnostiquer un échec secondaire.

Malabsorption de la vitamine B12
Après plus de deux ans d’administration de metformine, on a observé chez certains diabétiques une résorption anormalement faible de la vitamine B; en outre, les concentrations d’hémoglobine étaient, elles aussi, significativement plus basses. La résorption de la vitamine Bs’est normalisée après interruption du traitement. Un patient ayant reçu de la metformine a développé une anémie mégaloblastique secondaire à une malabsorption de vitamine B. Par conséquent, il convient de vérifier les taux sanguins de vitamine Bchez les diabétiques qui prennent de la metformine pendant une longue période.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Chlorpropamide appartient aux sulfonylurées et ne devrait être utilisé qu’avec prudence chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Un traitement par des sulfonylurées chez les patients avec un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase peut mener à une anémie hémolytique. Pour cette raison il faut considérer un traitement sans sulfonylurées.

Autres facteurs de risque
La prudence s’impose en présence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, tabagisme).
Il faut garder à l’esprit qu’une allergie croisée peut se manifester en cas d’hypersensibilité connue à des médicaments contenant un groupe sulfamide (autres sulfonylurées, sulfamides, diurétiques du type benzothiadiazine, certains diurétiques de l’anse comme le furosémide par ex.).

Pédiatrie
La sécurité et l’efficacité de Diabiformine chez les enfants et les adolescents n’ont pas été étudiées.

Interventions chirurgicales
Lors d’interventions chirurgicales l’administration d’insuline devrait être envisagée. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale majeure prévue et réinstauré plus tôt 48 heures après.

Analyses de laboratoire
La glycémie et la glucosurie doivent être contrôlées régulièrement. La détermination du taux d’hémoglobine glycosylée peut se révéler utile.
Etant donné le risque de leucopénie ou de thrombocytopénie que comporte un traitement antidiabétique par sulfonylurées, il est recommandé de contrôler la formule sanguine régulièrement.

Information des patients
Les patients doivent être informés des risques possibles et des avantages que présentent le traitement avec Diabiformine ainsi que les autres possibilités de traitement. Leur attention doit aussi être attirée sur l’importance de l’observance du régime alimentaire, de la pratique régulière d’exercices physiques et du contrôle régulier de la glycémie et/ou de la glucosurie.
Il convient d’expliquer au patient et à ses proches le risque d’hypoglycémie, quels sont les symptômes de ce phénomène, les possibilités de son traitement et les conditions favorisant son apparition. Les échecs primaire et secondaire du traitement doivent aussi être expliqués.
Il faut demander aux patients de prévenir leur médecin immédiatement s’ils ressentent les symptômes d’une hypoglycémie ou s’ils présentent d’autres effets secondaires.

Interactions

Une interaction potentielle entre le miconazole oral et certaines sulfonylurées, entraînant une hypoglycémie grave, a été rapportée; on ne sait pas si cette interaction se produit aussi lorsque le miconazole est administré par voie intraveineuse, topique ou vaginale.

Fluconazole
Augmentation de la demi-vie de la sulfonylurée, d’où apparition possible de symptômes d’hypoglycémie.
Si un patient prend Diabiformine en même temps que l’un de ces médicaments, il faut le surveiller attentivement afin de déceler tout signe d’hypoglycémie.
Si l’administration de l’un de ces médicaments est interrompue chez un patient sous Diabiformine, il faut le surveiller attentivement afin de déceler toute anomalie de la glycémie (voir sous «Risque d’hyperglycémie»).
L’effet hypoglycémiant des sulfonyrées peut être renforcé par l’administration concomitante des inhibiteurs de la MAO, inhibiteurs de l’ECA, salycilés, bêta-bloquants, disopyramide, médicaments à forte liaison protéiques tels que certains anti-inflammatoires non-stéroïdiens, sulfamides, quinolones, tétracyclines, chloramphénicol, probénecide, coumarines, stéroïdes anabolisants, bézafibrate, clofibrate, autres antidiabétiques oraux, fenfluramine, fluoxétine, guanéthidine, cytostatiques comme cyclophosphamide et les H-bloquants (p.ex. cimétidine, ranitidine).
Des substances éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active (p.ex. amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterène, triméthoprime ou vancomycine), sont susceptibles d’entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.

Sympatholytiques
Les sympatholytiques (par exemple bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine) peuvent masquer les symptômes d’une hypoglycémie tels que palpitations et tachycardie.

Risque d’hyperglycémie
Certains médicaments peuvent entraîner une hyperglycémie, qui peut induire une perte de contrôle de la glycémie. Ce sont notamment: les thiazides et d’autres diurétiques, les corticostéroïdes, les phénothiazines, danazol, les préparations thyroïdiennes, les oestrogènes, gestagènes, les contraceptifs oraux, l’acide nicotinique, les sympathicomimétiques, les antagonistes du calcium, tétracosactide, l’isoniazide, l’acétazolamide, le diazoxide, le glucagon, dans des cas isolés aussi les antidépresseurs tricycliques et les inducteurs de la CYP2C9 (barbituriques, phénytoïne, rifampicine).
Si un patient prend Diabiformine en même temps que l’un de ces médicaments, il faut le surveiller attentivement afin de déceler toute anomalie de la glycémie.
Si l’administration de l’un de ces médicaments est interrompue chez un patient sous Diabiformine, il faut le surveiller attentivement afin de déceler tout signe d’hypoglycémie (voir sous «Risque d’hypoglycémie»).

Alcool
L’alcool peut renforcer l’effet hypoglycémiant de Diabiformine (voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Chez certains patients sous Diabiformine, l’ingestion concomitante d’alcool peut induire une réaction similaire à celle que provoque le disulfirame.

Produits de contraste iodés
Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

Grossesse/Allaitement

La prise de Diabiformine est contre-indiquée pendant la grossesse. Les femmes enceintes présentant un diabète devraient être traitées par l’insuline et non par une sulfonylurée. Les données montrent que les hyperglycémies pendant une grossesse sont associées à une plus grande incidence de malformations congénitales.

Effets tératogènes
Aucune étude de reproduction n’a été faite chez l’animal avec Diabiformine. De même, on ignore si l’administration de Diabiformine à la femme enceinte peut nuire au foetus ou affecter les capacités de reproduction.

Chlorpropamide
Des études tératologiques in vitro sur des cultures d’embryons entiers de souris ont montré des malformations et des retards de croissance à des dosages correspondant aux concentrations thérapeutiques chez l’être humain.

Metformine
La metformine n’était pas carcinogène chez les rats et les lapins à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour.

Effets non tératogènes
Chez des nouveau-nés dont les mères prenaient une sulfonylurée au moment de la naissance, on a pu observer une hypoglycémie grave et prolongée (4 à 10 jours); ce phénomène est apparu plus fréquemment après l’administration de substances ayant une longue demi-vie. En cas de grossesse, le traitement par Diabiformine devrait être interrompu au moins 1 mois avant la date prévue de l’accouchement.
Etant donné que le chlorpropamide (comme d’autres sulfonylurées) peut traverser la barrière placentaire et provoquer potentiellement une stimulation indésirable du pancréas du foetus (hyperplasie des cellules bêta, hypoglycémie foetale, excès de poids du foetus ou du nouveau-né), il est préférable d’administrer de l’insuline aux femmes enceintes présentant un diabète de type II.

Allaitement
L’analyse d’un mélange de deux échantillons de lait maternel, prélevés à deux reprises chez une patiente 5 heures après la prise de 500 mg de chlorpropamide, révéla une concentration de 5 mcg/ml; le pic plasmatique normalement atteint après une dose unique de 250 mg et servant de référence s’élève à 30 mcg/ml.
En raison de la possibilité d’apparition d’une stimulation indésirable des cellules bêta pancréatiques et d’une hypoglycémie chez le bébé allaité, il est préférable d’administrer de l’insuline aussi aux patientes qui allaitent ou de cesser d’allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une hypoglycémie ou une hyperglycémie peut altérer les capacités de réaction. Par conséquent, l’aptitude à participer à la circulation routière et à manipuler des machines peut être diminuée.

Effets indésirables

La plupart des effets secondaires observés sont passagers et dépendent de la dose administrée; ils disparaissent après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Cependant, des cas graves, parfois mortels, d’hypersensibilité peuvent se présenter, comme avec d’autres sulfonylurées.
Les effets indésirables sont mentionnés ci-après par classe d’organe et par fréquence comme suit: très fréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, occasionnel >1/1000 et <1/100, rare <1/1000.

Circulation sanguine et lymphatique
Rare: leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie hémolytique, anémie aplastique et pancytopénie.

Troubles endocriniens
Dans de rares cas, le chlorpropamide a causé l’apparition de symptômes correspondant à ceux du syndrome de Schwartz Bartter (sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique). Les manifestations de ce syndrome sont dues à une rétention d’eau excessive et comprennent une hyponatrémie, une hypo osmolarité sérique et une hyperosmolarité urinaire. De tels symptômes ont également été observés après administration d’autres sulfonylurées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypoglycémie.
Occasionnel: réactions du type disulfiram.
Rare: hyponatrémie.
Très rare: porphyrie hépatique, porphyrie cutanée tardive, acidose lactique.
Une diminution de la résorption de la vitamine Bassociée à une concentration sanguine réduite a été observée lorsque la metformine est administrée pendant une longue période. Normalement, cette modification n’a aucune importance clinique.

Système nerveux
Fréquent: troubles du goût, céphalées, asthénie, paresthésie.

Troubles gastro-intestinaux
Des troubles gastro-intestinaux s’observent le plus souvent. Ils sont le plus souvent en relation directe avec le dosage et disparaissent après réduction de la dose.
L’administration de la dose quotidenne totale en deux fois au lieu d’une peut parfois suffire pour faire disparaître les symptômes d’une intolérance gastro-intestinale.
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales troubles abdominaux, flatulence, inappétence, douleurs épigastriques.
Occasionnel: constipation.

Troubles hépato-biliaires
Rare: ictère choléstatique. Le traitement doit être immédiatement arrêté.
Les valeurs hépatiques (SGOT, SGPT, bilirubine, phosphatases alcalines) peuvent être élevées.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: prurit.
Occasionnel: urticaire, éruptions de type maculopapuleuses.
Rare: réactions phototoxiques.
Très rare: des réactions cutanées aboutissant en un érythème polymorphe et une dermatite exfoliative.
Ces réactions cutanées peuvent être passagères et disparaissent souvent malgré la poursuite du traitement. Si elles devaient persister, il faudrait cesser le traitement.

Surdosage

Lorsqu’ils sont surdosés, les antidiabétiques oraux – Diabiformine inclus – peuvent provoquer une hypoglycémie. Dans de rares cas, les hypoglycémies graves peuvent causer un coma, des crampes, ou d’autres troubles neurologiques.
Un surdosage de metformine peut renforcer les effets secondaires gastro-intestinaux et les signes d’une acidose lactique.

Traitement du surdosage
Une hypoglycémie légère, sans perte de conscience et sans troubles neurologiques, doit être traitée par une administration orale intensive de glucose, ainsi que par adaptation de la posologie du médicament et/ou du nombre des repas. Le médecin gardera le patient sous stricte surveillance jusqu’à ce qu’il soit certain qu’il est hors de danger. L’hypoglycémie grave, accompagnée de coma, de crampes, ou d’autres symptômes neurologiques, est rare. Cependant elle constitue une urgence médicale et nécessite une hospitalisation immédiate. Si l’on diagnostique ou si l’on soupçonne un coma hypoglycémique, il faut injecter rapidement au patient une solution concentrée de glucose (50%) par voie intraveineuse. On lui fera ensuite une perfusion d’une solution moins concentrée (10%), destinée à maintenir la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg/dl. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite pendant au moins 24 à 48 heures, car il est possible qu’une nouvelle hypoglycémie apparaisse après un rétablissement clinique apparent.
Une dialyse ne sera pas d’une grande utilité en raison de la forte liaison protéique du chlorpropamide.
L’application de mesures de soutien intensives est recommandée en cas d’acidose lactique; en général, le traitement nécessite une hospitalisation.

Propriétés/Effets

Code ATC: A10BD02
Diabiformine est formé de l’association fixe de deux substances hypoglycémiantes administrées par voie orale: le chlorpropamide, de la classe des sulfonylurées, et la metformine, du groupe des biguanides.
Le chlorpropamide est un médicament hypoglycémiant hautement efficace par voie orale, indiqué pour le traitement de certains patients diabétiques. Il est généralement utilisé en monothérapie en cas de diabète sucré non insulino-dépendant léger ou modéré. Bien que le chlorpropamide soit un dérivé des sulfamides, il est exempt d’action antibactérienne.
L’effet hypoglycémiant du chlorpropamide se manifeste en l’espace d’une heure chez les personnes en bonne santé; il atteint son maximum après 3 à 6 heures et persiste pendant au moins 24 heures.
Son mode d’action précis n’est pas entièrement élucidé. Ce n’est cependant pas une insuline orale. On suppose qu’il stimule la synthèse et la libération d’insuline endogène, effet qui dépend de la présence de cellules pancréatiques bêta fonctionnelles. Lors d’un traitement au long cours avec le chlorpropamide, il se peut que les effets extra-pancréatiques des sulfonylurées orales jouent aussi un rôle.
Le chlorpropamide est environ six fois plus puissant que le tolbutamide. Certains résultats expérimentaux suggèrent que son efficacité plus élevée serait attribuable à une élimination plus lente et à une désactivation insignifiante du chlorpropamide.
La metformine est une substance hypoglycémiante par voie orale appartenant au groupe des biguanides. L’effet hypoglycémiant des biguanides est fondamentalement différent de celui des anciennes sulfonylurées. Leur mécanisme d’action précis n’est pas élucidé mais la metformine diminue la glycémie aussi bien en l’absence qu’en présence de cellules bêta pancréatiques.
La metformine ne stimule pas la sécrétion pancréatique d’insuline, induit difficilement une baisse de la glycémie chez le sujet sain, n’élève pas la concentration d’insuline dans le plasma et ne modifie pas la morphologie des cellules bêta.
L’effet de la metformine est progressif et cumulatif, et il peut s’écouler plusieurs semaines avant que l’efficacité maximale ne soit atteinte.
On dispose d’indices d’après lesquels l’administration prolongée de Diabiformine peut améliorer la fonction des cellules bêta pancréatiques et, par conséquent, la tolérance au glucose. De ce fait, chez les individus présentant un diabète sucré asymptomatique se manifestant principalement par une tolérance anormale au glucose, l’administration continue de Diabiformine peut «normaliser» cette tolérance.

Pharmacocinétique

Le chlorpropamide est rapidement résorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa demi-vie d’absorption moyenne est de 0,5 heures. Dans l’heure qui suit la prise d’une dose unique de chlorpropamide, il est déjà possible de le détecter dans le sang. Le pic plasmatique est atteint après 2 à 4 heures et s’élève en moyenne à 28,5 µg/ml pour une prise unique de 250 mg. Cependant, il n’y a pas de relation concentration/effet de validité générale.
La metformine est résorbée rapidement, mais incomplètement, au niveau des voies gastro intestinales (biodisponibilité: 50 à 60%).

Distribution
Le chlorpropamide est lié dans une large mesure aux protéines plasmatiques.
Lorsque le chlorpropamide est administré peu avant le terme d’une grossesse, il traverse la barrière placentaire.
Le chlorpropamide passe dans le lait maternel.

Métabolisme/élimination
Chez l’homme, le chlorpropamide est métabolisé, puis éliminé dans l’urine sous forme inchangée ou sous forme de métabolites hydroxylés ou hydrolysés. La demi-vie biologique du chlorpropamide est de 36 heures en moyenne. En l’espace de 96 heures, 80 à 90% d’une dose orale unique sont éliminés dans l’urine.
Toutefois, l’administration à long terme de doses thérapeutiques n’entraîne pas une augmentation excessive de la concentration de substance dans le sang car les taux d’absorption et d’excrétion s’équilibrent après 5 à 7 jours.
Les métabolites du chlorpropamide ont un certain effet hypoglycémiant.
La metformine est éliminée dans les urines, principalement sous forme inchangée. On ne peut en détecter qu’une quantité minime dans les fèces. Sa demi vie sérique est de 2 à 2½ heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
Il semble que le taux d’excrétion rénale du chlorpropamide soit dépendant du pH urinaire et que l’altération de ce pH puisse de cette manière influencer l’effet hypoglycémiant du médicament.
L’élimination du chlorpropamide est accélérée dans une urine alcaline et ralentie dans une urine acide.

Données précliniques

Aucune étude standard de carcinogénicité n’a été réalisée avec le chlorpropamide.

Mutagénicité
Il n’existe aucun indice clair de potentiel mutagène (test du micronoyau).

Toxicité de reproduction
Des études chez le rat ont montré une inhibition plus ou moins marquée de la spermatogenèse après l’administration de fortes doses de chlorpromamide.

Metformine
La metformine n’est pas carcinogène chez les rats et les souris à des doses allant jusqu’à 900 mg/kg/jour ou 1500 mg/kg/jour.

Mutagénicité
Tous les résultats de tests (test d’Ames, test de mutation génétique, test d’aberration chromosomique, test micro-nucléique) ont montré que la metformine n’a pas d’effet mutagène.

Toxicité de reproduction
La fertilité des rats femelles et mâles n’a pas été influencée avec des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour.

Remarques particulières

Le chlorpropamide ne fausse pas les résultats des analyses habituelles visant à déceler la présence d’albumine dans l’urine.

Stabilité
Diabiformine ne doit être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée sur l’emballage avec la mention «Exp.».

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

36416 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Juin 2008.