CompositionPrincipes actifs
Fluorouracilum.
Excipients
Polysorbatum 60, alcohol stearylicus 150,0 mg, methylis parahydroxybenzoas (E218) 0,25 mg, propylis parahydroxybenzoas (E216) 0,15 mg, propylenglycolum (E1520) 115 mg, vaselinum album, aqua purificata ad unguentum pro 1 g.
Indications/Possibilités d’emploiKératoses solaires et séniles, maladie de Bowen, épithéliomatose multiple ou isolée de surface, modifications prémalignes de la peau après lésions dues aux rayons. Les spinaliomes ne répondent généralement pas à Efudix.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Efudix ne doit être utilisé que sous surveillance médicale.
Appliquer la crème une ou deux fois par jour en couche fine sur la lésion. Pour les kératoses séniles ou solaires, il convient en général de ne pas appliquer de pansement. Pour les autres affections et pour les kératoses de la main, il convient d'utiliser un pansement occlusif (à changer tous les jours).
La crème doit de préférence être appliquée en utilisant un gant à usage unique. Lorsqu'Efudix crème est directement appliqué avec les doigts, les mains doivent être soigneusement lavées après l'application.
Efudix ne doit pas entrer en contact avec les muqueuses, ni avec les yeux. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. En cas de contact avec les yeux, rincer abondamment à l'eau.
Traiter les épithéliomatoses jusqu'au stade de l'ulcération, les autres lésions jusqu'à érosion.
Durée du traitement
Trois à quatre semaines en moyenne, parfois un peu plus. Le processus de cicatrisation est généralement terminé un à deux mois après la fin du traitement.
Les curetages, l'excision des plaies et l'ablation des tissus pathologiques favorisent l'effet thérapeutique d'Efudix.
Limitation de la surface à traiter
La surface cutanée traitée par Efudix ne doit pas mesurer plus de 500 cm² (environ 23x23 cm). Si la zone à traiter est plus étendue, il convient d'en traiter une partie après l'autre.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés
Les indications principales d'Efudix concernent essentiellement les personnes âgées. Les doses recommandées dans la section «Posologie usuelle» s'appliquent.
Enfants et adolescents
En l'absence d'expériences suffisantes, l'utilisation d'Efudix chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée.
Contre-indicationsEfudix ne doit pas être utilisé dans les cas de
·hypersensibilité connue au principe actif fluorouracile, au parahydroxybenzoate de méthyle, au parahydroxybenzoate de propyle, au propylène glycol ou à l'un des autres excipients selon la composition.
·administration simultanée de nucléosides antiviraux (p.ex. brivudine et analogue) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·grossesse (ou si une grossesse ne peut être exclue) et allaitement (cf. «Grossesse, allaitement»).
Mises en garde et précautionsEn cas d'utilisation sur des surfaces étendues de la peau, supérieures à 500 cm², ou sur des zones de la peau dont les fonctions de protection sont réduites (p.ex. sur une plaie ouverte), il existe un risque d'effet toxique systémique du fluorouracile.
La réaction normale au traitement inclut les constats cliniques suivants
Phases précoces et sévères d'inflammation (typiquement caractérisées par des érythèmes pouvant être intensifs et maculaires), une phase de nécrose (caractérisée par une érosion cutanée) et finalement une phase de guérison (épithélialisation). La réponse clinique se produit normalement au cours de la deuxième semaine du traitement par Efudix. Ces effets du traitement peuvent parfois être plus prononcés et inclure des douleurs, une formation de vésicules et des ulcérations (cf. «Effets indésirables»). Un pansement occlusif peut augmenter les réactions inflammatoires de la peau. La résorption peut être accrue si la peau est lésée (ulcérations) ou enflammée (cf. «Absorption»). Étant donné que les rayons ultraviolets ou les rayons solaires peuvent provoquer une irritation accrue de la peau, il faut éviter l'exposition aux UV et les bains de soleil.
Des lésions subcliniques préexistantes peuvent devenir apparentes dans le cadre du traitement par Efudix. Les irritations cutanées sévères accompagnant le traitement par Efudix peuvent être traitées par des crèmes topiques appropriées aux corticostéroïdes. Dans le cadre de l'utilisation conforme telle que décrite dans l'information professionnelle et la notice d'emballage, Efudix ne devrait avoir qu'une très faible influence sur la peau saine.
Il est peu probable que l'absorption percutanée de fluorouracile donne lieu à des effets indésirables systémiques notables liés au médicament lorsque Efudix est administré conformément à l'information sur le médicament. Cependant, cette probabilité augmente si le produit est utilisé sur des zones de peau dont la fonction de barrière est diminuée (p.ex. des coupures), si le produit est appliqué sous un pansement occlusif, et/ou s'il est administré à des patients qui présentent un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (cf. ci-dessous et sous «Effets indésirables»).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
La DPD est une enzyme jouant un rôle clé dans le métabolisme et l'élimination du fluorouracile. La détermination de l'activité de la DPD peut être envisagée lorsque qu'une toxicité systémique liée au médicament est confirmée ou suspectée. Des cas de toxicité accrue ont été rapportés chez des patients qui avaient une activité réduite de l'enzyme DPD. En cas de toxicité médicamenteuse systémique suspectée, le traitement par Efudix doit être arrêté.
Les analogues nucléosiques tels que la brivudine, peuvent provoquer une augmentation spectaculaire des concentrations plasmatiques du fluorouracile ou des autres fluorpyrimidines, et ainsi de la toxicité qui en résulte.
C'est pour cette raison qu'il convient de respecter un intervalle d'au moins 4 semaines entre l'utilisation d'Efudix et un traitement par la brivudine ou un agent analogue.
Le cas échéant, il peut être utile de déterminer l'activité enzymatique DPD avant le début du traitement par Efudix.
En cas de toxicité systémique, il convient d'arrêter le traitement par Efudix.
Fertilité
L'utilisation topique du 5-FU peut affecter la fertilité féminine et masculine. L'utilisation topique de fluorouracile n'est pas recommandée chez les hommes projetant de concevoir un enfant (cf. «Grossesse, allaitement»).
Ce médicament contient 115 mg de propylène glycol par 1 g de crème.
Les excipients alcool stéarylique et propylène glycol peuvent provoquer des réactions cutanées locales (p.ex. dermatite de contact); les excipients parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
InteractionsEfudix ne doit pas être utilisé en association avec la brivudine et ses analogues, inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), car l'inhibition de cette enzyme provoque l'accumulation du fluorouracile et augmente sa toxicité (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Il convient de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement à la brivudine ou ses analogues et le début d'un traitement par Efudix. Par mesure de précaution supplémentaire, il convient de contrôler l'activité enzymatique DPD avant le début du traitement par Efudix chez les patients ayant reçu de la brivudine ou des analogues peu de temps auparavant.
Les études expérimentales montrent que le méthotrexate pourrait inhiber l'action anti-tumorale du fluorouracile. Des signes indiquent au contraire qu'il existe une synergie entre le fluorouracile et le méthotrexate en fonction de la séquence d'administration.
Grossesse, allaitementGrossesse
Le fluorouracile est contre-indiqué pendant la grossesse, car il existe des preuves d'un risque tératogène chez l'humain (cf. « Contre-indications »). Les femmes ne doivent pas tomber enceinte pendant le traitement par fluorouracile et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par fluorouracile.
Contraception chez l'homme et la femme
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par fluorouracile et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Il est recommandé aux hommes d'utiliser des méthodes contraceptives fiables et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
Si une grossesse survient pendant le traitement, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu.
Un conseil génétique est recommandé.
Allaitement
On ignore si le fluorouracile passe dans le lait maternel. Des études expérimentales effectuées chez l'animal ont montré que le fluorouracile a des effets tératogènes (cf. «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu, c'est pourquoi Efudix ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. (cf. «Contre-indications»). Si l'utilisation s'avère absolument nécessaire, l'allaitement doit être arrêté.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets d'Efudix sur la fertilité.
Des études sur différentes espèces ont montré une altération de la fertilité et de la capacité de reproduction après l'administration de 5fluorouracile (5-FU) par voie systémique. La plus faible disponibilité systémique lors de l'utilisation topique du 5-FU réduit la toxicité potentielle. L'utilisation topique du 5-FU peut altérer la fertilité féminine et masculine. L'utilisation topique du fluorouracile n'est pas recommandée chez les hommes projetant de concevoir un enfant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesIl est peu probable que le traitement ait un effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines lorsqu'il est utilisé conformément aux recommandations posologiques et à l'usage auquel il est destiné.
Effets indésirablesFréquence selon la terminologie de la convention de MedDRA:
très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (certaines fréquences ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).
Des effets indésirables systémiques n'ont été observés que très rarement en raison de la faible disponibilité systémique du fluorouracile. La toxicité systémique est toutefois possible dans le cas d'un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ou d'un non-respect des conseils d'utilisation (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés correspondent à des exacerbations de la réponse normale au traitement (cf. «Mises en garde et précautions») en rapport avec les effets pharmacologiques du fluorouracile sur la peau.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: troubles hématologiques (p.ex. pancytopénie, neutropénie, thrombopénie, leucocytose).
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions allergiques (p.ex. réactions d'hypersensibilité de type tardif [type IV]).
Affections du système nerveux
Fréquence inconnue: dysgueusie, céphalées, vertiges.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: conjonctivite, kératite, larmoiement.
Affections gastro-intestinales
Très rares: diarrhée hémorragique, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, stomatites en association avec une toxicité systémique de Efudix.
Fréquence inconnue: mucite et nausées en lien avec un effet toxique systémique d'Efudix.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: rougeur de la peau saine se trouvant à proximité de la lésion traitée, elle disparaît rapidement à l'arrêt du traitement.
Très rares: érythème polymorphe, réactions cutanées (p.ex. urticaire, prurit, irritation cutanée, brûlure, douleurs cutanées, tuméfaction, érythème, éruption cutanée (généralement locale, mais éventuellement généralisée en lien avec un effet toxique systémique d'Efudix)), dermatite, dermatite de contact, eczéma, vésicules au site d'application, exfoliation, ulcère de la peau, réactions de photosensibilité, alopécie.
Cf. «Mises en garde et précautions» pour les réactions normales au traitement.
Les rayonnements ultra-violets ou solaires peuvent accentuer l'irritation de la peau.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rares: fièvre, frissons.
Fréquence inconnue: œdèmes, hémorragie au site d'application.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
En cas de non-respect des précautions d'utilisation, une augmentation de l'irritation autour de la lésion à traiter peut être observée. Elle disparaît après interruption du traitement et le cas échéant, après utilisation d'une crème corticoïde. En cas d'utilisation sur une surface étendue, en particulier sur un épiderme lésé, les effets secondaires systémiques connus du fluorouracile sont théoriquement à attendre.
Dans le cas d'une ingestion accidentelle d'Efudix, des symptômes tels que nausée, vomissement et diarrhée peuvent se manifester, ainsi que dans des cas sévères une stomatite et une dyscrasie sanguine.
Traitement
Des mesures appropriées doivent être prises pour éviter une infection systémique. Le taux de leucocytes doit être vérifié quotidiennement.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01BC02
Mécanisme d'action
Efudix est une préparation cytostatique topique qui exerce un effet thérapeutique sur les lésions cutanées néoplasiques et prénéoplasiques et un effet moindre sur les cellules saines. Le fluorouracile réduit la croissance tumorale en inhibant la synthèse du DTMP (désoxythymidine monophosphate) et en bloquant ainsi la synthèse de l'ADN. Il conduit donc à la formation d'un ARN dont la structure est défectueuse (insertion de fluorouracile).
Pharmacodynamique
Efudix produit un érythème sur la lésion, suivi de la formation de vésicules, d'érosion, d'ulcération et de nécrose. À condition qu'il n'y ait pas de problèmes de réépithélialisation, il n'y a pas formation de cicatrice.
À la suite de la réaction tumorale spécifique, Efudix permet la reconnaissance précoce des lésions sub-cliniques (phénomène de marquage).
Efficacité clinique
Voir «Pharmacodynamique».
PharmacocinétiqueAbsorption
Par la peau intacte, les quantités de fluorouracile passant dans l'organisme sont négligeables. Lors de l'application sur la peau, la fonction barrière de la peau est modifiée de manière pathologique (p.ex. par ulcération) et le taux de résorption peut augmenter jusqu'à 60%. Chez les patients souffrant de kératose actinique, 2,4-6% de la dose administrée par voie topique sont absorbés par voie systémique. De même, la résorption de fluorouracile est beaucoup plus importante en cas de pansement occlusif.
Distribution
Le volume de distribution du fluorouracile absorbé se situe entre 0,2 et 0,5 l/kg.
10% du fluorouracile se lient aux protéines plasmatiques.
Le fluorouracile se répartit sur la muqueuse intestinale, la moelle épinière et le foie ainsi que sur d'autres tissus dans tout le corps. Malgré sa faible liposolubilité, il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et se diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral.
La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est supérieure à celle du plasma dans certaines circonstances.
Métabolisme
Le fluorouracile est essentiellement métabolisé dans le foie en produits inactivés dont le dioxyde de carbone, l'urée et l'αfluoro-βalanine (FBAL).
La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) participe au métabolisme pour lequel un polymorphisme génétique est connu.
La métabolisation du fluorouracile est ralentie chez les patients présentant un déficit en DPD.
Le fluorouracile peut être métabolisé par des voies cataboliques ou anaboliques comparables à celles de l'uracile endogène.
Élimination
60 à 90% du fluorouracile absorbé sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2. Moins de 15% sont éliminés inchangés dans les urines.
La demi-vie d'élimination du fluorouracile est de 5 à 20 minutes, elle est dose dépendante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée pour les patients présentant une insuffisance renale.
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
Sur le plan systémique, le fluorouracile agit en priorité sur les cellules proliférantes. Il peut donc principalement entraîner une dépression médullaire (hématotoxicité) et des lésions de la muqueuse gastro-intestinale.
Génotoxicité
Le fluorouracile s'est avéré être un principe actif mutagène dans divers tests de mutagénicité in vivo et in vitro. Un effet mutagène est soupçonné chez l'humain.
Carcinogénicité
Les expérimentations animales avec le fluorouracile n'indiquent pas d'effet carcinogène. Le fluorouracile appartient toutefois à une classe de substances dont on peut attendre des effets carcinogènes.
Toxicité sur la reproduction
Les études expérimentales effectuées chez l'animal ont indiqué une altération de la fécondité et du comportement reproducteur.
Le 5-fluorouracile est embryotoxique et tératogène chez les souris et les rats. L'administration sous-cutanée de fluorouracile chez le rat a montré, à partir d'une dose de 5 mg/kg PC, des effets embryotoxiques. Des malformations (défauts du système nerveux, du palais, du squelette, de la queue et des extrémités) sont apparues chez plusieurs espèces (dont les rats et le hamster doré/syrien). Des effets embryotoxiques (petits fœtus, résorption fœtale) ont également été observés chez les singes traités par le 5-fluorouracile. Le 5-fluorouracile passe la barrière placentaire.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Se conserve pendant 90 jours après la première ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour la manipulation et l'élimination d'Efudix, il convient de respecter les directives concernant les cytotoxiques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Numéro d’autorisation36464 (Swissmedic).
PrésentationCrème 5% 20 g [A].
Titulaire de l’autorisationMEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.
Mise à jour de l’informationJanvier 2024
[Version 106 F]
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