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Composition

Dragées: Maprotilini hydrochloridum.
Ampoules: Maprotilini mesilas.

Excipients
Dragées: Lactosum, Excip. pro compr. obduct.
Ampoules: Mannitolum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Dragées à 25 mg, 50 mg et 75 mg de Maprotilini hydrochloridum.
Ampoules (5 ml) à 25 mg de Maprotilini mesilas.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des épisodes dépressifs, du trouble dépressif récidivant ou d’une dépression sévère.

Posologie/Mode d’emploi

Maintenir le patient sous surveillance médicale pendant le traitement avec Ludiomil.
La posologie doit être déterminée individuellement et être adaptée à l’état pathologique et à la réponse du patient, p.ex. en augmentant la dose vespérale et en diminuant les doses administrées pendant la journée ou bien en administrant une dose quotidienne unique.
Pour le traitement ambulatoire de maladies dépressives, une dose initiale de 25–75 mg de chlorhydrate de maprotiline par jour est recommandée.
La dose quotidienne peut aussi être administrée en une prise le soir.
En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée progressivement de 25 mg de chlorhydrate de maprotiline par jour après 2 semaines et ce, jusqu’à l’apparition de l’effet, sans dépasser 150 mg de chlorhydrate de maprotiline par jour. La fourchette posologique recommandée se situe entre 75 mg/j et 150 mg/j. Des doses quotidiennes supérieures à 150 mg ne sont pas recommandées.
Après régression du syndrome dépressif, la dose doit être diminuée progressivement à une dose d’entretien quotidienne de 25–50 mg de chlorhydrate de maprotiline.
L’objectif du traitement consiste à obtenir un effet thérapeutique avec des doses aussi faibles que possible et une augmentation progressive de la posologie. Ce principe s’applique en particulier au traitement des patients âgés présentant une certaine instabilité du système nerveux autonome; en effet, les patients de ce groupe sont généralement ceux qui sont le plus enclins à développer des effets indésirables.
Les dragées Ludiomil doivent être avalées entières, avec une boisson.
Chez les malades qui répondent mal à la médication orale ou dans les cas de dépressions réfractaires à la thérapeutique, il est possible d’administrer Ludiomil en i.v. En perfusion i.v., les doses recommandées sont de 25–100 mg par jour. Diluer le contenu de 1–2 ampoules (25–50 mg) dans 250 ml de solution isotonique de NaCl ou de glucose et perfuser en 1,5–2 heures.
Si une posologie plus élevée est indiquée, perfuser en 2–3 heures, 75–150 mg (3–6 ampoules) dilués dans 500 ml de l’une des solutions mentionnées.
Après avoir obtenu un effet antidépresseur notable sous perfusion i.v., c’est-à-dire généralement en 1–2 semaines, il faut poursuivre le traitement par voie orale.

Patients âgés (de plus de 60 ans)
En général, il est recommandé d’augmenter progressivement la posologie. Commencer par 25 mg 1 fois par jour.
Au besoin, la dose quotidienne peut être augmentée très progressivement jusqu’à 25 mg 3 fois par jour ou 75 mg 1 fois par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance du patient (cf. «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Si un traitement i.v. s’avère nécessaire, la vitesse de perfusion sera fixée comme décrit plus haut.

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
Ludiomil n’a pas été étudié pour le traitement de patients de moins de 18 ans et ne peut donc pas être recommandé chez ces patients.

Arrêt du traitement
Il faut éviter un arrêt brutal du médicament ou une réduction brutale de la dose, en raison du risque d’effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la maprotiline, à l’un des excipients, ou sensibilité croisée aux antidépresseurs tricycliques.
Etats associés à des crises convulsives ou un seuil épileptogène abaissé (lésions cérébrales d’étiologies diverses, alcoolisme, p.ex.).
Phase aiguë de l’infarctus du myocarde et troubles de la conduction cardiaque.
Atteinte grave de la fonction hépatique ou rénale.
Glaucome à angle fermé, rétention urinaire aiguë.
Ludiomil ne doit pas être administré simultanément ou 14 jours avant ou après un traitement par un IMAO (cf. «Interactions»).
Intoxication aiguë par l’alcool, par des hypnotiques ou des substances psychotropes (cf. «Interactions»).
Délire ou état maniaque aigu.
Hypertrophie de la prostate avec résidu post-mictionnel.
Sténose pylorique, iléus paralytique.
Troubles graves non traités de la régulation de la tension artérielle.

Mises en garde et précautions

Une dépression s’accompagne d’un risque accru d’idées suicidaires, d’automutilation et de passage à l’acte suicidaire. Une accentuation des idées suicidaires et d’un comportement suicidaire peut aussi survenir sous traitement antidépresseur. Les revues des études contrôlées révèlent que le risque est maximum au début du traitement, surtout chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes de moins de 25 ans.
Les patients traités par des antidépresseurs doivent donc être surveillés étroitement afin de déceler tout signe d’aggravation de la dépression, en particulier un comportement suicidaire, une nervosité ou une agitation psychomotrice et ce, surtout au début du traitement et lors des modifications de la dose. Même après l’arrêt du traitement, les patients doivent être bien contrôlés, car de tels symptômes peuvent survenir, étant alors les signes d’un manque ou d’une rechute débutante.
Il faut attirer l’attention des proches des patients sur ce risque et leur donner des instructions sur la conduite à tenir en cas de symptômes suspects. Le traitement antidépresseur n’est pas indiqué pour éviter une hospitalisation motivée par un risque suicidaire. Notamment au début du traitement, il faut prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement possible afin de diminuer le risque suicidaire.
Des diagnostics psychiatriques autres qu’une dépression pouvant également s’accompagner d’un risque accru de comportement suicidaire et les mêmes mesures de précautions que lors du traitement d’une dépression devront être observées.
Concernant le risque de surdosage mortel, Ludiomil a été évalué comme étant comparable à d’autres antidépresseurs. Ludiomil doit être prescrit à la plus faible dose permettant une prise en charge optimale des patients, afin de réduire le risque de surdosage.

Antiarythmiques
Les antiarythmiques qui sont de potentiels inhibiteurs du CYP2D6 (p.ex. quinidine, propafénone), ne doivent pas être administrés en même temps que Ludiomil. Les effets anticholinergiques de la quinidine peuvent entraîner une synergie dose-dépendante avec ceux de Ludiomil (cf. «Interactions»).

Convulsions
De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients sans antécédents de convulsions, traités par des doses thérapeutiques de Ludiomil. Dans certains cas, il existait d’autres facteurs associés, connus pour abaisser le seuil épileptogène (p.ex. médications associées). Le risque de convulsions peut être augmenté lors de l’administration simultanée d’antipsychotiques (p.ex. phénothiazines, rispéridone) (cf. «Interactions»), en cas d’interruption brutale d’un traitement associé par des benzodiazépines, ou en cas de dépassement de la dose recommandée de Ludiomil dans un bref délai.
Bien qu’un lien de causalité ne soit pas établi, le risque de crises épileptiques peut être réduit en commençant le traitement par des doses faibles, en maintenant la posologie initiale pendant 2 semaines, puis en augmentant la dose lentement et très progressivement; la dose d’entretien doit être maintenue dans la fourchette efficace minimale. Les médicaments associés, diminuant le seuil épileptogène (p.ex. phénothiazines, rispéridone), doivent être ajustés avec prudence ou évités. Il faut également éviter une réduction trop rapide de benzodiazépines.
Un traitement par électrochocs ne doit se faire que si le patient est soumis à une surveillance étroite.

Maladies cardio-vasculaires
Selon certains rapports, les antidépresseurs tricycliques et tétracycliques entraînent des arythmies cardiaques, des tachycardies sinusales et un allongement du temps de conduction. Des tachycardies ventriculaires, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes ont très rarement été rapportés chez des patients traités par Ludiomil; certaines d’entre elles ont été mortelles. La prudence s’impose donc chez les sujets âgés et les patients atteints de maladies cardiaques, notamment d’antécédents d’infarctus du myocarde, d’arythmies et/ou de cardiopathie ischémique. Une surveillance de la fonction cardiaque, dont celle de l’ECG, est indiquée chez de tels patients surtout lors de traitement au long cours. Il est indispensable de mesurer régulièrement la tension artérielle chez les patients ayant une tendance à l’hypotension orthostatique.

Autres effets psychiatriques
Une activation de psychoses a occasionnellement été observée chez des patients schizophrènes traités par un antidépresseur tricyclique; cette éventualité doit aussi être envisagée lors de l’utilisation de Ludiomil. Des épisodes hypomaniaques ou maniaques ont également été observés chez des patients présentant des troubles bipolaires lorsqu’ils ont été traités par un antidépresseur tricyclique pendant la phase dépressive. Dans les cas suscités, une réduction de la dose de Ludiomil ou un arrêt de la préparation ainsi que l’administration d’antipsychotiques peuvent s’avérer nécessaires.
L’administration simultanée d’antipsychotiques (p.ex. phénothiazines, rispéridone) peut augmenter les concentrations plasmatiques de maprotiline, diminuer le seuil épileptogène et entraîner des convulsions (cf. «Interactions»). L’association avec la thioridazine, un inhibiteur du CYP2D6, peut entraîner des arythmies cardiaques sévères. Des ajustements de la dose peuvent donc s’avérer nécessaires.
Chez les sujets prédisposés et âgés, les antidépresseurs tricycliques peuvent induire, surtout la nuit, des psychoses (délirantes) d’origine médicamenteuse, mais elles régressent spontanément quelques jours après l’arrêt de la médication, sans nécessiter de traitement.

Hypoglycémie
Il faut tenir compte de l’éventualité d’une hypoglycémie lors d’une administration simultanée de Ludiomil et de sulfonylurées orales ou d’insuline. Les diabétiques doivent surveiller étroitement leur glycémie lorsque un traitement par Ludiomil est instauré ou arrêté (cf. «Interactions»).

Modifications de la formule leucocytaire
Bien que l’on n’ait rapporté des modifications de la formule leucocytaire sous Ludiomil que dans des cas isolés, on sait que les antidépresseurs peuvent entraîner des modifications de la formule sanguine. Il conviendra donc de soumettre les patients sous Ludiomil à une surveillance hématologique (p.ex. apparition de fièvre et de maux de gorge, formule leucocytaire), particulièrement au cours des premiers mois de traitement. Ces précautions sont également recommandées en cas de traitement à long terme.

Anesthésie
Avant toute anesthésie générale ou locale, il convient d’informer l’anesthésiste que le patient est sous Ludiomil. Il est moins risqué de poursuivre le traitement que d’exposer le patient aux dangers d’une interruption subite de la médication avant l’intervention chirurgicale.

Groupes spéciaux de patients et traitement à long terme
Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique et la fonction rénale pendant un traitement à long terme.
On emploiera Ludiomil avec prudence lors d’antécédents de pression intraoculaire augmentée, de constipation sévère et chronique, de rétention urinaire, notamment en présence d’une hypertrophie prostatique.
Les antidépresseurs tricycliques peuvent être à l’origine d’un iléus paralytique, surtout chez les patients âgés ou hospitalisés. Il convient de prendre les mesures appropriées si une constipation devait se produire.
La prudence est également de rigueur lors du traitement de patients atteints d’hyperthyroïdie ou prenant des hormones thyroïdiennes, en raison d’une accentuation éventuelle des effets cardiaques indésirables.
On a signalé une incidence accrue de caries dentaires pendant le traitement à long terme avec des antidépresseurs; c’est pourquoi des contrôles dentaires réguliers sont recommandés dans le traitement au long cours.
Une diminution de la sécrétion lacrymale et une relative accumulation de sécrétions mucoïdes, dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques, peuvent entraîner des lésions de l’épithélium cornéen chez les porteurs de lentilles de contact.

Arrêt du traitement
Il faut éviter un arrêt brutal du médicament ou une réduction brutale de la dose en raison du risque d’effets indésirables (cf. «Effets indésirables»). Si le traitement doit être arrêté, la dose doit être diminuée progressivement le plus rapidement possible. Il faut toujours prendre en considération le fait qu’un arrêt brutal peut être associé à certains symptômes (cf. «Effets indésirables»).

Lactose
Les dragées de Ludiomil contiennent du lactose monohydraté. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit sévère en lactase ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre les dragées de Ludiomil.

Traitement de patients de moins de 18 ans
Ludiomil n’a pas été étudié pour le traitement de patients de moins de 18 ans et ne peut donc pas être recommandé.

Interactions

L’administration simultanée d’inhibiteurs du CYP2D6 peut entraîner une augmentation d’un facteur allant jusqu’à 3,5 de la concentration de maprotiline chez les patients porteurs d’un phénotype d’oxydation de la débrisoquine extensif (cf. «Pharmacocinétique»).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
Les IMAO, lesquels sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6 in vivo , sont contre-indiqués en association avec Ludiomil. Ludiomil doit être utilisé au plus tôt 14 jours après l’arrêt d’un traitement par un IMAO (tel que le moclobémide, la sélégiline ou l’antibiotique linézolide) pour prévenir le risque d’interactions sévères telles qu’hyperpyrexie, tremblements, crises convulsives cloniques généralisées, délire et événements éventuellement mortels. La même prudence s’impose si l’on donne un IMAO après Ludiomil. Dans les deux cas, Ludiomil ou l’IMAO sera initialement donné à faibles doses, graduellement augmentées, sous contrôle de son action jusqu’à ce que la réponse thérapeutique soit certaine.

Antiarythmiques
Les antiarythmiques, lesquels sont de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (p.ex. quinidine, propafénone), ne doivent pas être utilisés en association avec Ludiomil. Les effets anticholinergiques de la quinidine peuvent entraîner une synergie dose-dépendante avec ceux de Ludiomil (cf. «Mises en garde et précautions»).

Antidiabétiques
L’effet hypoglycémiant des sulfonylurées ou de l’insuline peut être accentué en cas d’administration simultanée. La glycémie devra donc être surveillée au début et à la fin du traitement par Ludiomil chez les diabétiques (cf. «Mises en garde et précautions»).

Antipsychotiques
L’administration simultanée de Ludiomil et de neuroleptiques (p.ex. phénothiazines, rispéridone) peut entraîner une augmentation de la concentration sérique du principe actif maprotiline, une diminution du seuil épileptogène et des crises convulsives (cf. «Mises en garde et précautions»). Des arythmies sévères, imposant un ajustement de la dose, peuvent survenir lors de l’association avec la thioridazine, un inhibiteur du CYP2D6.

Anticoagulants
Certains antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l’action des anticoagulants coumariniques, vraisemblablement en inhibant leur métabolisme ou la motilité intestinale. Il n’y a pas de preuve que Ludiomil inhibe le métabolisme des anticoagulants coumariniques (l’énantiomère actif est éliminé par le CYP2C9), le taux plasmatique de prothrombine devra cependant être étroitement surveillé avec ces substances.

Anticholinergiques
Ludiomil peut aussi potentialiser les effets des anticholinergiques (p.ex. phénothiazines, antiparkinsoniens, atropine, bipéridène, antihistaminiques) sur les pupilles, le système nerveux central, l’intestin et la vessie.

Antihypertenseurs
L’administration simultanée de Ludiomil et de bêtabloquants inhibant le CYP2D6 (p.ex. propranolol), peut augmenter la concentration plasmatique de la maprotiline. Il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques au début et à la fin d’un tel traitement et d’ajuster en conséquence la posologie de Ludiomil.
Ludiomil peut diminuer ou annuler l’action hypotensive de médicaments antiadrénergiques tels que guanéthidine, béthanidine, réserpine, clonidine et alpha-méthyldopa. Chez les patients nécessitant un traitement antihypertenseur associé, il faut administrer un antihypertenseur d’une autre classe (p.ex. diurétiques, vasodilatateurs ou bêtabloquants qui ne sont pas soumis à une biotransformation marquée). Il faut surveiller la pression artérielle. Un arrêt brutal du traitement par Ludiomil peut entraîner une hypotension sévère (cf. «Effets indésirables»).

Sympathomimétiques
Ludiomil potentialise parfois les effets cardiovasculaires des sympathicomimétiques, p.ex. adrénaline, noradrénaline, isoprénaline, éphédrine et phényléphrine (gouttes nasales, p.ex.) et des anesthésiques locaux (soins dentaires p.ex.). C’est pourquoi le patient devra être soumis à une surveillance étroite (tension artérielle, fréquence cardiaque) et la posologie sera ajustée avec précaution.

Dépresseurs du système nerveux central
Les patients qui prennent Ludiomil doivent savoir que leurs réactions à l’alcool, aux barbituriques et à d’autres dépresseurs du SNC, risquent d’être accrues.

Benzodiazépines
L’administration simultanée de Ludiomil et de benzodiazépines peut augmenter l’effet sédatif.

Méthylphénidate
Le méthylphénidate peut augmenter la concentration plasmatique des antidépresseurs tricycliques et ainsi potentialiser les effets de ceux-ci. Des ajustements de la dose peuvent donc s’avérer nécessaires.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
L’administration simultanée d’ISRS inhibant le CYP2D6 (p.ex. fluoxétine, paroxétine, sertraline, citalopram ou fluvoxamine laquelle inhibe en plus aussi le CYP3A4, le CYP2C19, le CYP2C9 et le CAP1A2) peut provoquer une forte hausse des taux plasmatiques de maprotiline avec les effets indésirables que cela suppose. La fluoxétine ou la fluvoxamine ayant une demi-vie prolongée, cet effet peut être assez durable. Des ajustements de la dose peuvent donc s’avérer nécessaires.

Antagonistes des récepteurs H2
Bien qu’aucun rapport ne nous soit parvenu à ce jour au sujet de Ludiomil, il est connu que la cimétidine (qui inhibe plusieurs enzymes du P450, dont le CYP2D6 et le CYP3A4) entraîne une hausse des concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques (imipramine, p.ex.) et une augmentation des effets indésirables (p.ex. sécheresse de la bouche, troubles visuels). La dose de Ludiomil devra donc être éventuellement réduite lors d’une administration simultanée de cimétidine.

Antimycosique oral terbinafine
Une administration simultanée de l’antimycosique oral terbinafine (un inhibiteur potentiel du CYP2D6) peut augmenter les concentrations plasmatiques de maprotiline. Un ajustement de la dose de Ludiomil peut donc s’avérer nécessaire.

Action des inducteurs du cytochrome P450 sur le métabolisme de la maprotiline
La maprotiline est métabolisée principalement par le CYP2D6 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2. Le CYP2D6 n’est pas inductible. L’administration simultanée d’inducteurs du CYP1A2 peut cependant accentuer la formation de maprotiline déméthylée et diminuer l’efficacité de Ludiomil.
La dose de Ludiomil doit être adaptée lors de l’administration simultanée d’inducteurs du cytochrome hépatique P450, essentiellement ceux impliqués typiquement dans le métabolisme des antidépresseurs tricycliques, p.ex. CYP3A4, CYP2C19 et/ou CYP1A2 (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).

Grossesse/Allaitement

On ne dispose pas d’expérience suffisante concernant l’emploi de Ludiomil chez la femme enceinte. Aucune expérience portant sur des études épidémiologiques n’est disponible.
Des études expérimentales sur les animaux n’ont montré aucune toxicité directe ou indirecte impliquant des effets sur la grossesse, le développement embryonnaire, foetal et/ou post-natal (cf. «Données précliniques»).
Ludiomil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Selon certains rapports, des symptômes tels que dyspnée, léthargie, irritabilité, tachycardie, hypotension, convulsions, tremblements et hypothermie ont été décrits chez des nouveau-nés dont les mères avaient pris des antidépresseurs tricycliques. Dans la mesure où l’état de la patiente le permet, il est recommandé d’arrêter le traitement par Ludiomil au moins 7 semaines avant la date prévue pour l’accouchement.
La substance active de Ludiomil passe dans le lait maternel. Les rapports disponibles jusqu’ici n’ont mentionné aucun effet indésirable sur le nourrisson. L’allaitement doit être arrêté si un traitement par Ludiomil est nécessaire.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients recevant Ludiomil doivent savoir que les manifestations suivantes sont possibles: flou visuel, somnolence et autres troubles nerveux centraux (cf. «Effets indésirables»), auquel cas ils ne devront ni conduire, ni utiliser des machines, ni avoir des activités pouvant comporter des risques. Il faut également avertir les patients du fait que l’alcool ou d’autres médicaments peuvent aggraver ces effets (cf. «Interactions»).

Effets indésirables

Les effets indésirables de Ludiomil sont en général de nature légère et transitoire et disparaissent au cours du traitement ou après réduction de la posologie. Il est souvent difficile de distinguer clairement les effets indésirables de certains symptômes inhérents aux états dépressifs (p.ex. asthénie, troubles du sommeil, agitation, anxiété, constipation et sécheresse de la bouche). En cas d’événement indésirable grave, par exemple de type neurologique ou psychiatrique, interrompre la prise de Ludiomil.
Les patients âgés sont particulièrement exposés aux réactions de type anticholinergique, neurologique, psychiatrique ou cardiovasculaire. Leur capacité à métaboliser et à éliminer les médicaments peut être réduite, ce qui entraîne un risque d’augmentation des taux plasmatiques, même aux doses thérapeutiques (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les effets secondaires suivants ont été rapportés sous Ludiomil ou des antidépresseurs tricycliques:

Fréquences
«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1’000, <1/100), «rare» (>1/10’000, <1/1’000), «très rare» (<1/10’000).

Circulation sanguine
Très rare: leucopénie, agranulocytose, éosinophilie, thrombopénie.

Troubles endocriniens
Fréquent: sudation, bouffées de chaleur.
Très rare: syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: prise de poids.

Troubles psychiatriques
Fréquent: augmentation de l’appétit, nervosité, sédation diurne, anxiété, agitation, manie, hypomanie, agressivité, troubles de la mémoire, troubles du sommeil, insomnies, cauchemars, aggravation de la dépression, troubles de la concentration.
Rare: délire, confusion, hallucinations (en particulier en gériatrie), nervosité.
Très rare: activation de symptômes psychotiques, dépersonnalisation.

Système nerveux
Très fréquent: obnubilation, céphalées, tremblement léger, myoclonies.
Fréquent: vertiges, dysarthrie, paresthésies (engourdissement, fourmillements).
Rare: convulsions, ataxie, acathésie.
Très rare: modifications de l’EEG, dyskinésie, troubles de la coordination, chutes subites.

Troubles oculaires
Fréquent: vision floue, troubles de l’accommodation.

Oreille et conduit auditif
Très rare: bourdonnements d’oreilles.

Troubles cardiaques et vasculaires
Fréquent: tachycardie sinusale, palpitations.
Occasionnel: hypotension orthostatique, modification de l’ECG (par ex. altérations de ST et T).
Rare: arythmies, élévation de la tension artérielle.
Très rare: troubles de la conduction (par ex. bloc AV, élargissement du complexe QRS, bloc de branche et modification de l’intervalle PQ), syncopes, allongement de QT, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointe.

Organes respiratoires
Très rare: alvéolite allergique avec ou sans éosinophilie, pneumopathies interstitielles (p.ex. pneumonie interstitielle subaiguë), bronchospasme, congestion nasale.

Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: sécheresse de la bouche.
Fréquent: nausées, vomissements, constipation.
Rare: diarrhée.
Très rare: iléus paralytique, troubles gustatifs, stomatite, caries dentaires.

Troubles hépato-biliaires
Rare: anomalies des paramètres hépatiques.
Très rare: hépatite accompagnée ou non d’ictère.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: réactions cutanées allergiques (exanthème, urticaire), photosensibilisation, hyperhidrose.
Très rare: prurit, purpura, oedèmes (locaux ou généralisés), vascularite cutanée, alopécie, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques
Fréquent: faiblesse musculaire.

Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: troubles de la miction.
Très rare: rétention urinaire.

Organes de reproduction et seins
Fréquent: troubles de la libido et dysfonction érectile.
Très rare: grossissement des glandes mammaires, gynécomastie, galactorrhée.

Troubles généraux
Très fréquent: somnolence, fatigue.
Fréquent: pyrexie.

Interruption du traitement
Bien qu’ils ne témoignent pas d’une dépendance, les symptômes suivants se manifestent occasionnellement après interruption subite du traitement ou réduction abrupte de la dose: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, insomnie, céphalées, nervosité, anxiété et aggravation de la dépression sous-jacente ou réapparition d’une dysthymie (cf. «Mises en garde et précautions»).

Effet de classe
Des études épidémiologiques, réalisées essentiellement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez des patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme à l’origine de ce risque est inconnu.

Surdosage

Les signes et symptômes d’intoxication avec Ludiomil sont similaires à ceux rencontrés avec les antidépresseurs tricycliques. Les complications majeures sont des anomalies cardiaques et des troubles neurologiques. Chez l’enfant, toute ingestion accidentelle doit être considérée comme grave et potentiellement fatale.

Symptômes
Système nerveux central: somnolence, stupeur, coma, ataxie, nervosité, agitation, réflexes augmentés, rigidité musculaire, mouvements choréo-athétosiques, convulsions.
Système cardiovasculaire: hypotension, tachycardie, arythmies, troubles de la conduction, choc, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes et arrêt cardiaque dans de très rares cas.
Peuvent se produire en outre: dépression respiratoire, cyanose, vomissements, fièvre, mydriase, sueurs, oligurie ou anurie.
Les symptômes apparaissent généralement dans les 4 heures qui suivent l’ingestion et culminent à 24 heures. Une absorption retardée (effet anticholinergique), une demi-vie prolongée et un cycle entérohépatique font que le patient reste en danger pendant 4 à 6 jours.

Traitement
En l’absence d’antidote spécifique, le traitement sera surtout symptomatique avec les mesures de soutien nécessaires.
Lors d’ingestion d’une surdose de Ludiomil, il faut hospitaliser le patient, surtout s’il s’agit d’un enfant, et le maintenir sous étroite surveillance pendant 72 heures au moins.
Une vidange gastrique sera effectuée dans les meilleurs délais, soit par lavage d’estomac, soit par vomissements provoqués si le patient est conscient. Si le patient ne l’est pas, on aura recours à une sonde endotrachéale à ballonnet pour protéger les voies aériennes avant de procéder au lavage gastrique. Ne pas provoquer de vomissements. Ces mesures sont recommandées jusqu’à 12 heures après la surdose ou même au-delà car les effets anticholinergiques du médicament peuvent retarder la vidange gastrique. L’administration de charbon activé peut s’avérer utile pour réduire l’absorption du médicament.
Le traitement symptomatique fera appel aux méthodes actuelles de soins intensifs comportant notamment une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz sanguins et des électrolytes ainsi qu’un recours éventuel à des mesures d’urgence telles que traitement anticonvulsivant, ventilation assistée et réanimation.
La physostigmine est contre-indiquée en cas d’intoxication avec Ludiomil car, selon certains rapports, elle entraînerait un risque épileptogène accru.
Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ne sont d’aucune utilité vu la faible concentration plasmatique de maprotiline.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AA21
Ludiomil est un antidépresseur tétracyclique qui possède en commun avec la classe des tricycliques un certain nombre de propriétés thérapeutiques de base.
Il relève l’humeur du patient et atténue l’anxiété, l’agitation et l’inhibition psychomotrice. Dans la dépression masquée, il peut exercer un effet favorable sur les symptômes somatiques prédominants dans cette affection.
La maprotiline, substance active de Ludiomil, diffère des antidépresseurs tricycliques par sa structure. Elle se distingue en outre de la plupart des antidépresseurs tricycliques d’un point de vue neurobiochimique et psychopharmacologique, par son effet inhibiteur puissant et sélectif sur la recapture de la noradrénaline dans les neurones présynaptiques des structures corticales du système nerveux central.
L’affinité de la maprotiline pour les récepteurs alphacentraux est faible; en revanche la maprotiline n’inhibe pratiquement pas la recapture de la sérotonine, mais elle possède une activité antihistaminique marquée ainsi que des effets anticholinergiques modérés.
On pense que le mécanisme d’action de Ludiomil comporte des modifications fonctionnelles à long terme, expérimentalement prouvées, au niveau du système neuroendocrinien (hormone de croissance, mélatonine, système endorphinergique) et/ou de certains neurotransmetteurs (noradrénaline, sérotonine, GABA).

Pharmacocinétique

Après administration orale de Ludiomil sous forme de dragées, le chlorhydrate de maprotiline est absorbé lentement, mais complètement.
La biodisponibilité absolue moyenne est de 66–70%.

Distribution
Dans les 8 heures qui suivent une dose orale de 50 mg, les concentrations sanguines maximales atteignent 48–150 nmol/l (13–47 ng/ml). Après une dose unique de 50 mg en i.v., on a enregistré des concentrations de 54–182 nmol/l (17–57 ng/ml), qui diminuent d’environ un tiers, 8 heures après l’injection.
Après administration orale ou intraveineuse répétée de 150 mg/d de maprotiline, des concentrations sanguines à l’état d’équilibre de 320–1’270 nmol/l (100–400 ng/ml) sont obtenues pendant la deuxième semaine de traitement, que les dosages quotidiens soient simples ou fractionnés en 3 prises. Les concentrations à l’état d’équilibre sont proportionnelles à la dose, bien que les concentrations absolues varient largement d’un sujet à l’autre.
Le coefficient de répartition de la maprotiline entre le sang et le plasma est de 1,7. Dans le liquide céphalorachidien, des concentrations de principe actif correspondant à 2–13% des taux sériques ont été mises en évidence. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 88–90% aussi bien aux concentrations thérapeutiques efficaces qu’en présence de concentrations plasmatiques plus élevées. Le volume de distribution apparent moyen est de 23–27 l/kg.

Métabolisme
Le chlorhydrate et le mésilate de maprotiline subissent une transformation métabolique importante.
Le principal métabolite de la maprotiline est la maprotiline déméthylée. La maprotiline et la maprotiline déméthylée sont éliminées principalement par hydroxylation, puis par conjugaison et excrétion par les urines. Les métabolites hydroxylés (phénols isomériques, 2- et 3-hydroxymaprotiline et 2,3-dihydrodiol) ne représentent dans les urines que 4–8% de la dose excrétée. La majorité des produits excrétés sont des glucuroconjugués des métabolites primaires (75%). La déméthylation de la maprotiline semble être catalysée en premier lieu par le CYP2D6, avec une participation du CYP1A2.

Elimination
La demi-vie d’élimination sanguine de la maprotiline est en moyenne de 43–45 heures. La clairance systémique moyenne se situe entre 510 et 570 ml/min. En l’espace de 21 jours, 57% d’une dose unique sont éliminés par les urines et 30% dans les fèces, sous forme de substance inchangée et de métabolites, essentiellement des glycuroconjugués. Seulement 2–4% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les personnes âgées (plus de 60 ans), les concentrations à l’état d’équilibre sont plus élevées, à posologie égale, que chez les patients plus jeunes; la demi-vie d’élimination apparente est plus longue et la dose quotidienne doit être diminuée de moitié (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 24–37 ml/min), la demi-vie d’élimination et l’excrétion rénale de la maprotiline ne sont guère modifiées dans la mesure où la fonction hépatique est normale. Cependant, l’excrétion urinaire des métabolites se trouve réduite, mais cette diminution est compensée par une augmentation de l’élimination biliaire, dans les fèces.

Données précliniques

Des études de toxicité à dose unique ont été réalisées avec la maprotiline chez différentes espèces animales par l’administration d’une dose orale, intraveineuse et sous-cutanée unique. Après administration intraveineuse, la dose létale a été d’environ 30 mg/kg chez la souris et d’environ 38 mg/kg chez le rat.
La dose létale chez la souris excède les doses thérapeutiques recommandées chez l’être humain d’un facteur 250 environ lors d’une administration orale et d’un facteur compris entre 10 et 60 lors d’une administration intraveineuse.

Irritations cutanées
La maprotiline a provoqué des irritations cutanées sévères, des oedèmes et des nécroses après administration d’une dose unique et de doses multiples sur la peau rasée du lapin et une durée d’observation de 4 jours.

Mutagénicité
Plusieurs études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont révélé aucun indice d’effet mutagène de la maprotiline.

Toxicité après administration de doses multiples et cancérogénicité
Une dose de 10, 30 et 60 mg mg/kg/jour de maprotiline a été administrée avec la nourriture à des rats pendant jusqu’à 78 semaines. Le traitement par 30 mg/kg/jour a été toléré par environ les deux tiers des rats. Plus de la moitié des rats traités par 60 mg/kg/jour sont décédés précocement et ce bras de l’étude a été arrêté dans la semaine 58. Une dégénérescence graisseuse réversible du foie a été constatée chez certains rats traités par 30 ou 60 mg/kg/jour de maprotiline. Concernant l’incidence et le type individuel de tumeurs, aucun potentiel cancérogène n’a été constaté avec la maprotiline.
La toxicité à long terme après une prise orale de maprotiline a été étudiée chez le chien à une dose de 1, 10, 20 et 30 mg/kg/jour pendant un an. En raison de la forte mortalité, le bras de l’étude traité par 30 mg/kg a été arrêté après 25 semaines. Chez la plupart des chiens, des épisodes convulsifs ont été constatés pendant 1 à 3 jours; ces animaux sont décédés spontanément ou ont été euthanasiés précocement. Les doses de 1 et 10 mg/kg/jour ont été bien tolérées. Des résultats pathologiques liés au traitement n’ont été constatés dans aucun groupe posologique au niveau d’un organe ou tissu quelconque.

Tératogénicité et toxicité de reproduction
Toutes les études standard de tératogénicité et de toxicité de reproduction, réalisées avec la maprotiline, ont présenté des résultats négatifs.

Remarques particulières

Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, le concentré pour perfusion de Ludiomil ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments que ceux figurant sous la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».

Conservation
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Les dragées ne doivent pas être conservées au-dessus de 30 °C.
Les ampoules ne doivent pas être conservées au-dessus de 25 °C.
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

37375, 37376 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Bern.

Mise à jour de l’information

Octobre 2011.