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Composition

Principe actif: Pentoxifylline.
Excipients: Color.: E 127, Excipiens pro compresso obducto.

Solution injectable
Principe actif: Pentoxifylline.
Excipients: solution saline physiologique.

Solution pour perfusion
Principe actif: Pentoxifylline.
Excipients: solution saline physiologique.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

400 mg de pentoxifylline (avec libération retardée du principe actif).

1 ampoule Trental de 5 ml contient:
100 mg de pentoxifylline.

1 ampoule pour perfusion de Trental de 15 ml contient:
300 mg de pentoxifylline.

Indications/Possibilités d’emploi

Artériopathie obstructive périphérique d’origine artériosclérotique ou diabétique (par ex. avec une claudication intermittente et des douleurs au repos).
Lésions trophiques (par ex. ulcère de jambe et gangrène).
Troubles ischémiques cérébraux.
Troubles circulatoires au niveau oculaire et auditif en relation avec des processus dégénératifs des vaisseaux et diminution de la capacité visuelle et auditive.

Posologie/Mode d’emploi

En fonction de la gravité du tableau clinique, il est possible d’envisager un traitement exclusivement par voie orale, combiné oral-parentéral, ou uniquement parentéral (i.v., i.a., i.m.).

Administration orale
Une dose initiale de 1 dragée de Trental 400 (à 400 mg) 3× par jour est recommandée en règle générale. Dès qu’une amélioration est apparue, il est possible de diminuer cette posologie à 1 dragée de Trental 400 2× par jour.

Traitement par perfusion
Trental peut s’injecter par voie intraveineuse ou intra-artérielle, surtout lorsqu’il est indispensable d’obtenir un effet rapide. Il existe des ampoules de 5 ml à 100 mg de principe actif, et des ampoules de 15 ml à 300 mg de principe actif. La vaste expérience clinique et pratique veut que le traitement par perfusion intraveineuse soit la forme d’administration la plus efficace et la mieux tolérée, et c’est cette forme qui doit être utilisée de préférence, dans toute la mesure du possible.

Perfusions intraveineuse
En fonction de la gravité de l’insuffisance circulatoire, du poids corporel et de la tolérance, le traitement par perfusion i.v. peut se faire selon le schéma suivant:
matin et après-midi une perfusion de 200 mg ou 300 mg de pentoxifylline (2 amp. de 5 ml à 100 mg ou 1 amp. de 15 ml à 300 mg), dans 250 ou 500 ml d’une solution vectrice, pendant 120 à 180 minutes (la durée de perfusion doit s’élever au moins à 100 mg pentoxifylline/60 minutes); il peut éventuellement être indiqué d’administrer 2× 1 dragée de Trental 400 après la perfusion de l’après-midi, à titre complémentaire. Au cas où l’intervalle entre les deux perfusions est trop long, il est possible de donner 1 dragée de Trental 400 à midi.
Pour les patients ayant des douleurs importantes au repos, une gangrène ou des ulcères (stade IV de Fontaine), il peut s’avérer de commencer par une perfusion intraveineuse de Trental sur 24 heures.
La dose de Trental de 24 heures à injecter par voie parentérale ne doit pas dépasser 1200 mg de pentoxifylline en règle générale, en calculant la dose individuelle sur la base de 0,6 mg de pentoxifylline/kg PC par heure.
La dose journalière, calculée de cette manière, sera donc de 1000 mg de pentoxifylline pour un patient de 70 kg, et de 1150 mg de pentoxifylline pour un patient de 80 kg.
Le volume perfusé est à déterminer en fonction des maladies de base éventuelles. Il s’agit en règle générale d’un volume de 1000 à 1500 ml/24 heures. Selon l’état des maladies concomitantes (par ex. insuffisance cardiaque décompensée), il peut être nécessaire de maintenir le volume d’infusion à un niveau bas. Dans de tels cas, une pompe à infusion contrôlant le volume peut être nécessaire.
Solutions vectrices: voir «Remarques particulières».
Seules des solutions claires doivent être perfusées.

Perfusion intra-artérielle
Le traitement par perfusion i.a. doit par principe s’effectuer au moyen d’une pompe-seringue ou d’un perfuseur, en augmentant progressivement la dose journalière de 5 à 15 ml de Trental (100 à 300 mg de pentoxifylline) dans 20 à 50 ml de solution saline physiologique. Respecter une durée de perfusion de 10 minutes par 5 ml de Trental.

Traitement par injections
Les ampoules à 5 ml, contenant 100 mg de principe actif, sont conçues pour le traitement par injections.
L’injection i.v. se fait lentement à un patient allongé. La durée d’injection est de 5 minutes. Si la tolérance est bonne, la dose peut être augmentée à 2 ampoules de 5 ml (200 mg de pentoxifylline).
Suite au traitement par injections, il est possible de prescrire 1 dragée de Trental 400 2–3× par jour. Après qu’une amélioration soit apparue, le traitement peut se poursuivre par voie orale uniquement.

Indications posologiques particulières
Les durées d’injection ou de perfusion ne doivent pas être inférieures à celles indiquées.
Chez des patients hypotoniques ou souffrant de troubles circulatoires ainsi que chez les patients pour lesquels une diminution de la tension artérielle provoquerait un danger particulier (par ex. patients souffrant d’une grave coronaropathie ou de sténoses cérébrovasculaires à retentissement clinique), le traitement devrait débuter par un dosage faible; la posologie ne doit être augmentée que pas à pas dans ces cas.
Chez les patients souffrant d’une clairance rénale diminuée (clairance de la créatinine <30 ml/min), il est recommandé de réduire la dose à une dragée par jour (réduction de la dose de 30% pour l’administration parentérale). Ensuite la dose peut être adaptée selon la tolérance individuelle.
Chez les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique grave, il est nécessaire de réduire la dose selon la tolérance individuelle.
En présence d’une insuffisance cardiaque, traiter d’abord celle-ci.
Il n’y a pas d’expérience avec Trental chez l’enfant et l’adolescent.

Prise correcte
Avaler les dragées sans les croquer, pendant ou peu après le repas, avec une bonne quantité de liquide.

Contre-indications

Ne pas utiliser Trental en cas d’hémorragies massives et hémorragies récentes du cerveau et de la rétine (danger de l’intensification de l’hémorragie), d’infarctus récent (augmentation du risque déjà existant de troubles du rythme cardiaque et de chute de la tension artérielle) ou d’hypersensibilité à l’égard de la pentoxifylline, des méthylxanthines ou d’un des adjuvants.

Mises en garde et précautions

Une surveillance particulièrement scrupuleuse est nécessaire,
chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque (danger d’altération des troubles du rythme);
chez les patients à tension artérielle basse (danger d’une diminution accrue de la tension; se reporter également à «Posologie/Mode d’emploi»);
lors de l’administration parentérale une prudence particulière est indiquée chez les patients pour lesquels une chute de la tension artérielle pourrait provoquer de graves troubles (patients souffrant d’une coronaropathie sévère ou de sténoses cérébrovasculaires à retentissement clinique);
chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique (danger d’accumulation);
chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 msurface corporelle) (danger d’accumulation);
chez les patients en traitement pour le diabète sucré (danger d’une altération de l’équilibre métabolique; se reporter également à la rubrique «Interactions»);
chez les patients prédisposés à des hémorragies en raison de médicaments anti-agrégants ou de troubles de la coagulation (risque d’hémorragies accru). Se reporter également à «Contre-indications» et «Interactions».

Interactions

Les anti-hypertenseurs (par ex. inhibiteurs de l’EC) et d’autres médicaments à potentiel anti-hypertenseur (tels que les préparations nitrées) peuvent avoir un effet potentialisé lors d’un traitement par Trental, il faut donc les doser prudemment.
Les patients traités en même temps avec les substances anti-coagulantes demandent une surveillance scrupuleuse.
L’effet anti-glycémiant de l’insuline ou d’anti-diabétiques oraux peut être augmenté (risque augmenté d’hypoglycémie).
La prise concomitante de pentoxifylline et de théophylline peut augmenter chez quelques patients le taux plasmatique de la théophylline. C’est pourquoi, on pourrait obtenir une augmentation des effets secondaires de la théophylline.

Grossesse/Allaitement

Nous ne possédons aucune étude contrôlée faite sur des femmes enceintes. Aucune tératogénicité n’a été démontrée sur les animaux mais une certaine embryotoxicité a tout de même été constatée sur les rats traités par des doses élevées. Trental ne devrait pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
La pentoxifylline et ses métabolites diffusent dans le lait maternel. Trental ne doit donc pas être utilisé en période d’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’aptitude des patients à prendre une part active à la circulation publique ou à utiliser des machines peut être réduite due à une chute de la tension artérielle ou aux vertiges.

Effets indésirables

Particulièrement lors de l’administration de doses importantes ou lors de vitesse de perfusion plus élevée, on peut remarquer les troubles suivants:

Circulation sanguine et lymphatique
Sous le traitement par Trental on rapporté des cas très rares d’hémorragies (par ex. peau, muqueuses, estomac, intestin) et des cas isolés de thrombopénie.

Système immunitaire
Occasionnellement des réactions d’hypersensibilité telles que démangeaison, rougeur et urticaire peuvent survenir; dans des cas isolés des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec un oedème angioneurotique, un bronchospasme pouvant aller parfois jusqu’au choc. Dès les premiers signes d’une réaction anaphylactique/anaphylactoïde il faut arrêter immédiatement le traitement par Trental.

Système nerveux
Occasionnellement, vertiges, céphalées, agitation et troubles du sommeil et, dans des cas uniques, méningite aseptique peuvent survenir.

Troubles cardiaques
Rarement une angine de poitrine et occasionnellement des troubles du rythme cardiaque (p.ex. tachycardie) peuvent survenir.

Troubles vasculaires
Occasionnellement flush.
Rarement une chute de la tension artérielle peut apparaître.

Troubles gastro-intestinaux
Souvent, pression sur l’estomac, sentiment de réplétion, dyspepsie, nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir.

Troubles hépato-biliaires
Des cas isolés de cholestase intrahépatique et augmentation des transaminases.

Surdosage

En cas d’intoxication par la pentoxifylline, les troubles suivants peuvent se produire: flush, inconscience, fièvre, agitation, vomissements marc de café, aréflexie et convulsions tonico-cloniques. Les premiers symptômes d’intoxication peuvent être nausée, vertige, tachycardie ou hypotension. Le traitement de surdosage aigu ainsi que la prévention de complications peuvent parfois exiger les mesures de l’ordre général et les mesures spécifiques de surveillance et de traitement des soins intensifs. La surveillance des valeurs de la tension artérielle doit être prêtée une attention toute particulière. En cas de chute tensionelle marquée, perfuser un expandeur plasmatique (attention aux oedèmes!). Maintenir les voies respiratoires libres. Diazépam en cas de convulsions.

Propriétés/Effets

Code ATC: C04AD03
Essentiellement au niveau de la microcirculation, amélioration des caractéristiques rhéologiques du sang, et effets tels que
– diminution de la viscosité augmentée du sang;
– normalisation de la plasticité diminuée des érythrocytes;
– inhibition de l’agrégation des érythrocytes;
– stimulation de la libération de prostacycline in vitro;
– inhibition de l’adhésivité plaquettaire;
– inhibition de la libération de médiateurs plaquettaires;
– diminution de l’hyperfibrinogénémie;
– diminution de la capacité d’adhésion à l’endothèle des leucocytes et réduction de l’activation des leucocytes provoquant ainsi des lésions endothéliales.
Les effets hémodynamiques sont moins prononcés: la résistance périphérique n’est que faiblement diminuée, et Trental a un discret effet inotrope positif au niveau du coeur. Son efficacité dans les troubles de l’irrigation artérielle périphérique se manifeste p.ex. par un allongement du périmètre de marche, une libération des crampes nocturnes au niveau des mollets, une atténuation de la douleur au repos et des paresthésies, ainsi que par une cicatrisation des ulcères de jambe et des troubles trophiques.
Des résultats thérapeutiques intéressants ont également été décrits dans les troubles de l’irrigation au niveau de l’oeil et de l’oreille interne, de même que dans les symptômes d’insuffisance cérébro-vasculaire.

Pharmacocinétique

La pentoxifylline est rapidement et quasi entièrement résorbée par le tractus gastro-intestinal. Les pics de concentration plasmatique sont atteints 2 heures env. après la prise de dragées Trental 400.

Distribution
Le volume de distribution atteint des valeurs moyennes de 280–465 l, avec des doses de 25–100 mg injectées en bolus. Un volume de distribution inférieur – 115 l – a été mis en évidence chez des patients souffrant de vasculopathie périphérique, après perfusion intraveineuse de 400 mg en 1 heure.
Une relation entre ce volume de distribution inférieur et la situation pathologique ne peut être exclue.
Aucune liaison de la pentoxifylline à l’albumine humaine n’a été démontrée.

Métabolisme
La pentoxifylline est fortement métabolisée, aussi bien après administration orale qu’après injection intraveineuse. Ce processus commence rapidement après l’administration, et il a les caractéristiques correspondant à un métabolisme de premier passage («first pass») saturable. Les structures chimiques de 7 produits de biotransformation (M-M) de la pentoxifylline ont été précisées à l’heure actuelle. Les métabolites principaux – M, M, M– se retrouvent dans le sang peu après l’administration. Matteint les concentrations les plus élevées. Les temps de demi-élimination de la substance mère et de ses trois métabolites se situent entre 0,5 et 1,5 heures. Des études rhéologiques ont démontré qu’il est possible d’attribuer pratiquement la même importance pharmacologique aux métabolites I, IV et V qu’à la substance mère. La pharmacocinétique de la pentoxifylline est en relation avec la dose administrée sans être linéaire. Il ne se produit malgré cela aucune accumulation notable de la substance après plusieurs administrations.

Elimination
La substance est éliminée sous forme de métabolites à raison de 90–95% env. par les reins, et 5% env. par les selles. Aucun conjugé à l’acide glucuronique ou à l’acide sulfurique n’a été retrouvé dans l’urine.
Qest égal à 1,0.
Les valeurs de clearance plasmatique ou sanguine (3000–6000 ml/min) mesurées se situent nettement au-dessus de la perfusion hépatique et elles indiquent donc une participation extra-hépatique (sang ou poumon) à la biotransformation de la pentoxifylline.

Cinétique pour certains groupes de patients
Dans des études pilotes, les sujets âgés ont des surfaces sous la courbe supérieures à celles des sujets jeunes. Mais les retrouvés urinaires du métabolite V sont comparables dans ces deux groupes. L’explication de ce phénomène pourrait être le volume de distribution inférieur des sujets âgés ou une éventuelle augmentation de la biodisponibilité.
Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <10 ml/min), le temps de demi-élimination de la radioactivité totale est nettement prolongé après une dose orale de 98 mg de pentoxifylline marqueé auC. C’est pourquoi il faut adapter la dose journalière de pentoxifylline à la diminution de l’élimination dans l’insuffisance rénale prononcée. La pentoxifylline ne fait preuve d’aucune induction enzymatique.

Données précliniques

Des études à long terme destinées à identifier un potentiel cancérigène ont été réalisées sur des souris et des rats, avec des doses allant jusqu’à 570 mg/kg de PC par jour, durant une période de 18 mois au maximum, suivie chez les rats d’une période d’observation de six mois. Aucun potentiel tumorigène n’a été observé chez les souris. Chez les rates, un nombre marginalement plus élevé de fibroadénomes bénins des glandes mammaires a été observé. La signification de cette découverte pour l’être humain n’est pas encore claire, étant donné qu’il s’agit d’une tumeur apparaissant souvent spontanément chez des rats âgés.
Les tests de mutagénicité (test de Ames, test des micronucleus, test UDS) n’ont fourni aucun indice laissant supposer l’existence d’un effet mutagène.

Toxicologie de reproduction
Les études de reproduction chez des rats, des souris, des lapins et des chiens n’ont fourni aucun indice d’un effet tératogène.

Remarques particulières

Les formes parentérales de Trental ne doivent être mélangées qu’avec les médicaments cités dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date d’expiration, indiquée sur l’emballage comme suit: «EXP». Des ampoules entamées et leurs préparations doivent être utilisées immédiatement.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C). Conserver les médicaments hors de portée des enfants!

Remarques concernant la manipulation
Peuvent être utilisées comme solutions vectrices: solution saline physiologique, solution de Ringer, solution de lévulose à 5% et solution de glucose. Seules des solutions claires doivent être perfusées.

Numéro d’autorisation

37476, 39729, 41040 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Mise à jour de l’information

Décembre 2003.