OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: Clozapinum.

Excipients

Comprimés: Excip. pro compr.

Solution injectable: Acidum laurinicum, Antiox.: E 320 0,4 mg, Triglycerida saturata media q.s. ad sol. pro 2 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 25 mg et 100 mg.Solution injectable (ampoules 2 ml) à 50 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Léponex est indiqué uniquement chez les schizophrènes qui soit ne répondent pas soit présentent une intolérance aux neuroleptiques conventionnels, conformément aux définitions ci-après:

L'absence de réponse est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation de doses suffisantes, pendant une durée appropriée, des neuroleptiques conventionnels.
On parle d'intolérance lorsque l'apparition d'effets indésirables neurologiques graves et incontrôlables, sous la forme de réactions extrapyramidales ou de dyskinésie tardive, ne permet pas une thérapie efficace avec des neuroleptiques conventionnels.
Léponex est indiqué pour diminuer le risque à long terme d'une récurrence d'un comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui un tel risque, sur la base de l'anamnèse et du tableau clinique du moment, est présent.

Posologie/Mode d'emploi

Traitement des patients schizophréniques résistant à la thérapie conventionnelle
La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier. Dans chaque cas, la dose efficace la plus faible sera administrée.
La dose quotidienne peut être fractionnée en doses uniques inégales, la dose la plus élevée devant cependant être administrée le soir au coucher.
Pour l'administration orale, les doses recommandées sont les suivantes:

Dose initiale: le premier jour, 1 ou 2× 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), puis 1 ou 2 comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être augmentée graduellement de 25-50 mg/d, en 2 à 3 semaines, jusqu'à 300 mg/d. Après quoi, si nécessaire, la posologie peut de nouveau être augmentée à intervalles bihebdomadaires ou de préférence hebdomadaires par paliers de 50 à 100 mg.

Marge thérapeutique: chez la plupart des patients, l'effet antipsychotique se manifeste à une dose journalière de 300-450 mg fractionnée en 2-4 prises. Certains sujets nécessitent des doses quotidiennes moins élevées, d'autres au contraire des doses atteignant 600 mg.

Dose maximale: une dose plus élevée est parfois nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimum chez quelques patients; dans ces cas-là, il est admissible d'augmenter jusqu'à 900 mg/d maximum, mais l'augmentation doit se faire par paliers de 100 mg au maximum. Aux doses quotidiennes supérieures à 450 mg, une augmentation d'effets indésirables est possible (notamment convulsions).

Dose d'entretien: une fois que l'effet thérapeutique maximum est atteint, il est en général possible d'entretenir cet effet à une dose plus faible. C'est pourquoi il est conseillé de réduire alors la posologie graduellement. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois au minimum. Aux doses égales ou inférieures à 200 mg, une prise journalière unique, au coucher, peut être envisagée.

Arrêt du traitement: en cas d'arrêt planifié de la thérapie, il est recommandé de réduire la dose progressivement sur une période de 1-2 semaines. Si le médicament doit être arrêté brusquement, par exemple en raison d'une leucopénie, le patient doit être surveillé attentivement concernant la réapparition de la psychose ainsi que les symptômes d'un rebond cholinergique (par ex. céphalées, nausées, vomissements et diarrhée).

Reprise du traitement: si la dernière prise de Léponex remonte à plus de 2 jours, le traitement sera rétabli à raison de 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), 1 à 2× le premier jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être portée plus rapidement au niveau thérapeutique que lors de l'instauration initiale du traitement. Toutefois, chez les patients ayant subi un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de la première utilisation du médicament (cf. «Autres précautions»), même si une dose thérapeutique avait pu être définie alors avec succès, la réinstauration du traitement exige une extrême prudence.

Réduction (à long terme) du risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif
Les recommandations de posologie et d'utilisation décrites ci-dessus concernant les patients schizophréniques réfractaires à la thérapie conventionnelle sont également valables lorsque Léponex est administré à des patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif, chez qui un risque de comportement suicidaire récurrent est présent à long terme.

Utilisation intramusculaire de Léponex: il est recommandé de commencer le traitement avec 12,5 mg (correspond à 0,5 ml), administré 1 à 2× le premier jour. La dose thérapeutique journalière habituelle correspond à 150 mg, fractionnée en plusieurs doses. La dose maximale journalière est de 300 mg. La solution injectable ne peut être administrée que par voie intramusculaire. En règle générale, l'administration sous forme d'injections intramusculaires peut être remplacée au bout de quelques jours par l'administration de comprimés par voie orale.

Passage d'un autre neuroleptique à Léponex: il est généralement déconseillé d'associer Léponex à d'autres neuroleptiques. Si un patient utilisant un neuroleptique oral doit être placé sous Léponex, on recommande de supprimer préalablement l'autre neuroleptique par doses dégressives en l'espace d'une semaine environ. Dès que le neuroleptique a été supprimé depuis 24 h au minimum, le traitement avec Léponex peut être instauré comme décrit plus haut.

Utilisation chez l'enfant
L'innocuité et l'activité de Léponex chez l'enfant ne sont pas établies.

Utilisation chez les patients âgés
Il est conseillé d'entreprendre le traitement à une posologie particulièrement faible (1× 12,5 mg le premier jour), puis d'en limiter l'augmentation à 25 mg/d.

Instructions spéciales pour le dosage
Chez les patients présentant des convulsions dans l'anamnèse ou des maladies cardiovasculaires, hépatiques ou rénales, il est recommandé d'initier la thérapie avec des doses plus faibles et d'augmenter la posologie lentement.
Une adaptation posologique est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui interagissent avec Léponex comme par ex.: benzodiazépines, carbamazépine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (cf. «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou soupçonnée à la clozapine ou à d'autres composants du Léponex.
Granulocytopénie ou agranulocytose connue dans l'anamnèse (à l'exception de granulocytopénie ou agranulocytose due à des chimiothérapies précédentes).
Troubles de la fonction de la moelle osseuse.
Épilepsie non contrôlée.
Psychoses alcooliques, psychoses toxiques, intoxications médicamenteuses, état comateux.
Collapsus vasculaire et/ou dépression du SNC de toute étiologie.
Grave affection rénale ou cardiaque, myocardite.
Affections hépatiques aiguës accompagnées de nausées, anorexie ou ictère; maladies hépatiques progressives, atteinte insuffisance hépatique.

Mises en garde et précautions

Avertissement

Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Léponex sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0,7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.

C'est pourquoi l'emploi de ce médicament doit être limité aux schizophrènes

- qui ne répondent pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives;

En outre, Léponex peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.

Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Léponex sont:

- un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale (nombre de leucocytes Â≥3500/mm³) en début du traitement;

- un contrôle régulier du nombre totale de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrête complet de Léponex (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).

Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Léponex (cf. «Contre-indications»).

Les médecins qui prescrivent Léponex sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité. A chaque consultation, le médecin rappellera à son patient que le moindre signe d'infection doit lui être signalé dans les plus brefs délais. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre et mal de gorge (angine), qui sont souvent les signes avant-coureurs d'une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule sanguine.

Mise en gardes particulières

Hématologie
Compte tenu du risque d'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées impérativement:
Des médicaments potentiellement fortement myélosuppressifs ne doivent pas être administrés en association avec Léponex. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Léponex car dans les situations d'urgence, comme p. ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.
Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Léponex que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.
Chez les patients qui présentent un nombre de leucocytes abaissé en raison d'une neutropénie bénigne d'origine ethnique, le traitement ne devrait être initié qu'après avoir reçu l'approbation d'un hématologue.

Surveillance des granulocytes neutrophiles/leucocytes: Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales (nombre des leucocytes Â≥3500/mm³ et nombre absolu des granulocytes neutrophiles Â≥2000/mm³) reçoivent un traitement par Léponex, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Léponex. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe d'infection, de fièvre, de mal de gorge ou de symptômes d'allure grippale. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.

Interruption du traitement pour des raisons autres qu'hématologiques: Chez les patients traités avec Léponex depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.

Valeurs basses des leucocytes/granulocytes neutrophiles: Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Léponex le nombre des leucocytes chute à moins de 3500-3000/mm³ et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à moins de 2000-1500/mm³, des contrôles hématologiques sont nécessaires au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à moins de 3000-2500/mm³ resp. 1500-1000/mm³. Une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3000/mm³ ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3000/mm³ ou plus en l'espace de 3 semaines.

Arrêt immédiat du traitement avec Léponex: Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3000/mm³ et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1500/mm³. C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2500/mm³ resp. 1000/mm³. Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Léponex jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.
Si, malgré l'arrêt de Léponex, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2000/mm³ et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1000/mm³, la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté. Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/ macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1000/mm³.
En cas d'infection, une antibiothérapie précoce est indispensable en raison du risque de choc septique.
Léponex ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (cf. ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Léponex devra toutefois être arrêté après le premier test.
Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Léponex, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS = contrôle de la formule sanguine).
Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3000/mm³ (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Léponex doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1000/mm³.
Au cas où une thrombocytopénie apparaît (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Léponex doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50000/mm³.

Autres précautions

Toxicité cardiaque
Le traitement avec Léponex peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3000 sujets traités avec Léponex). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans de très rares cas, elles ont été observées dès la première prise. Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Léponex.
Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite. En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Léponex. En cas de diagnostic positif de myocardite, le traitement par Léponex sera interrompu immédiatement. Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître, très rarement, dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu à condition que le bénéfice pour le patient l'emporte clairement sur le risque encouru.
Chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou d'affections cardiovasculaires ou rénales (Nota: les troubles fonctionnels hépatiques, rénaux et cardiovasculaires graves constituent des contre-indications), le traitement sera entrepris à raison de 1× 12,5 mg le premier jour, la posologie étant augmentée ensuite lentement par petites doses.
Les patients présentant des maladies hépatiques préexistantes stables peuvent recevoir Léponex, mais la fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement. Chez les patients qui développent des symptômes évoquant des troubles de la fonction hépatique, comme p.ex. des nausées, des vomissements ou une anorexie, des tests hépatiques doivent être effectués sans tarder. Si l'élévation des valeurs est cliniquement significative ou si des signes d'ictère apparaissent, le traitement doit être interrompu. Ce n'est que lorsque les tests hépatiques se sont normalisés que le traitement avec Léponex peut être repris. Dans de tels cas une surveillance étroite est indiquée.
Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémie graves allant jusqu'à la cétoacidose, resp. jusqu'au coma hyperosmolaire, ont été rapportés, aussi chez des patients ne présentant pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans l'anamnèse. La relation causale avec Léponex n'est pas établie, en fait, après arrêt du traitement par Léponex, les valeurs de la glycémie se sont normalisées. Dans quelques cas la réexposition a été positive. Des études sur l'influence de Léponex sur le métabolisme glucidique chez les patients ayant un diabète sucré ne sont pas disponibles.
Chez les patients traités par Léponex et chez qui une hyperglycémie avec des symptômes tels que par polydipsie, polyurie, polyphagie ou états de fatigue apparaît, une péjoration de la tolérance au glucose doit être envisagée. Chez les patients dont l'hyperglycémie nécessite clairement un traitement, l'interruption du traitement par Léponex doit être envisagée.
Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Léponex, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin.
Léponex pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.
Léponex possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate, d'un glaucome à angle fermé ou d'un iléus paralytique, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Léponex peut dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»).
Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (cf. «Interactions») doivent être observées.
Un traitement par Léponex peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés, en particulier ceux qui ont une fonction cardiaque limitée, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.
Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Léponex (p.ex. rétention urinaire et constipation).

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppressif élevé ne doivent pas être associés à Léponex (cf. «Précautions particulières»).
Léponex peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.
Une prudence particulière s'impose lors de l'administration simultanée d'une benzodiazépine ou d'autres psychotropes, ainsi que chez les patients qui ont reçu récemment des médicaments de cette catégorie, cela en raison d'un risque accru de collapsus cardiovasculaire, lequel peut s'avérer profond dans de rares cas et entraîner un arrêt cardiaque ou respiratoire.
L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.
En raison d'effets cumulatifs possibles, une grande prudence s'impose lors de l'administration concomitante de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.
En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques Léponex peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.
Comme Léponex peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque Léponex est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.

Interactions pharmacocinétiques
La clozapine est un substrat pour beaucoup d'isoenzymes du CYP450; les plus importantes étant 3A4, 1A2 et 2D6. Ceci devrait réduire le risque d'interaction due à l'influence d'une seule isoforme. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments ayant une affinité pour une ou plusieurs de ces enzymes, le taux plasmatique de clozapine devrait cependant être contrôlé étroitement. L'administration concomitante de substances influençant ces isoenzymes peut conduire à une baisse ou augmentation des taux plasmatiques de clozapine et/ou de ceux de la substance administrée conjointement.
Théoriquement il est possible que le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques, de la phénothiazine et des anti-arythmiques de type lC, qui sont connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, soit augmenté par la clozapine ce qui pourrait nécessiter une réduction posologique. Toutefois, aucune interaction à signification clinique n'a été rapportée à ce jour.
La combinaison de Léponex avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine:

Inhibiteurs
L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6) ou d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine ou d'azithromycine lors d'une thérapie par Léponex à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.
Une élévation des taux plasmatiques de clozapine a été signalée chez des patients qui avaient reçu ce médicament en association avec de la fluvoxamine (inhibiteur du CYP3A4 et CYP1A2; taux augmenté jusqu'à dix fois) ou d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRI) comme la paroxétine (inhibiteur du CYP1A2, 2D6), la sertraline (inhibiteur du CYP2C8/9, 2D6) ou la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6, taux augmenté jusqu'à deux fois). Une élévation des taux sanguins de clozapine a également été observée lors de combinaison avec la venlafaxine.
Les antimycotiques azolés ainsi que les inhibiteurs de la protéase sont des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4. Il est à prévoir que ces médicaments puissent également conduire à des interactions à signification clinique. Toutefois, jusqu'à ce jour aucune interaction n'a été rapportée.

Substrats
La caféine (substrat du CYP1A2) peut augmenter les taux plasmatiques de la clozapine. Après 5 jours sans absorption de caféine, les taux plasmatiques de clozapine diminue d'env. 50%. Ceci devrait être pris en considération lors de modifications de la consommation de café/thé. Lors d'administration concomitante de 2× 250 mg de ciprofloxacine, une augmentation significative de clozapine et de N-demethyl-clozapine a été observée. De même, des cas d'interaction avec la norfloxacine et l'enoxacine ont été rapportés.

Inducteurs
Les médicaments qui induisent le P450 CYP3A (p.ex. la carbamazépine et la rifampicine), peuvent diminuer les taux plasmatiques de clozapine. L'interruption d'un traitement par la carbamazépine, p.ex., a conduit à une augmentation des taux plasmatiques de clozapine.
Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité la dose de Léponex auparavant efficace à été constatée.
La fumée de tabac induit le CYP1A2, c'est pourquoi une abstinence subite chez les gros fumeurs peut provoquer une augmentation des taux plasmatiques de clozapine et par là des effets indésirables.
L'oméprazole est un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. Des cas isolés d'interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons ont été rapportés (élévation des concentrations de clozapine sous oméprazole et pantoprazole resp. sous combinaison de lanzoprazole avec la paroxétine).

Grossesse/Allaitement

Aucune donnée clinique d'utilisation lors de la grossesse ne sont disponibles.
Des études de fertilité ainsi que des études d'embryologie précoce sur des rates on montré des effets sur l'implantation et la croissance des foetus à partir d'une dose de 20 mg/kg. Avec une dose de 0,74 mg/kg, l'exposition des rates se situait aux environs d'un facteur 6 par rapport à l'exposition chez l'homme. Chez le lapin, un avortement a été observé chez 5 animaux avec une dose de 20 mg/kg. Des effets postnatals ont été observés bien que leur pertinence pour un risque chez l'homme ne soit pas connue. (cf. «Données précliniques»).
Étant donné que l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'être humain, l'innocuité de Léponex n'est pas démontrée pendant la grossesse. Il est donc indiqué de bien peser les avantages et les risques du traitement avant de prescrire Léponex à une femme enceinte.
L'expérimentation animale a montré que ce médicament passe dans le lait maternel. Pour cette raison, les femmes traitées avec Léponex ne devraient pas allaiter.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Léponex entrave la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à l'utilisation de véhicules et de machines.
Étant donné que Léponex a un effet sédatif et qu'il peut abaisser le seuil convulsif, le patient devrait renoncer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, surtout pendant les premières semaines de traitement.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés selon la définition de fréquence suivante:

Très fréquent ( Â≥1/10), fréquent (Â≥1/100, <1/10), occasionnel (Â≥1/1 000, <1/100), rare (Â≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), y compris les cas isolés.

Systèmes hématologique et lymphatique

Fréquent: leucopénie, diminution des lymphocytes, neutropénie.

Occasionnel: agranulocytose.

Rare: lymphopénie.

Très rare: thrombocytopénie, thrombocytose, anémie.
Un risque inhérent au traitement avec Léponex est le développement d'une granulocytopénie ou d'une agranulocytose. Bien que généralement réversible après l'arrêt de Léponex, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie qui peut s'avérer fatale.
La plupart des cas d'agranulocytose (env. 70%) dus à Léponex, survient au cours des 18 premières semaines de traitement.
L'interruption immédiate du traitement étant indispensable pour prévenir le développement d'une agranulocytose éventuellement fatale, la numération leucocytaire doit donc absolument être contrôlée régulièrement (cf. «Précautions particulières»).
Une éosinophilie et/ou une leucocytose inexplicables peuvent survenir sous Léponex, en particulier au cours des premières semaines de traitement.

Métabolisme et maladies dues à la nutrition

Très fréquent: prise de poids (31%).

Rare: tolérance au glucose diminuée, diabète sucré.

Très rare: hyperglycémie sévère allant jusqu'à la cétoacidose resp. jusqu'au coma hypersomolaire, ceci aussi chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie dans leur anamnèse, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.

Maladies psychiatriques

Rare: excitation, agitation.

Maladies du système nerveux

Très fréquent: somnolences, sédation, vertiges.

Fréquent: vision trouble, céphalées, tremblements, rigidité, acathésie, symptômes extrapyramidaux, convulsions, contractions myocloniques.

Rare: confusion, délire.
Léponex peut modifier l'EEG, en particulier l'apparition de complexes pointes-ondes (Spike-and-wave). Il abaisse le seuil convulsif proportionnellement à la posologie et peut provoquer des convulsions myocloniques ou généralisées. L'éventualité de l'apparition de tels symptômes est plus élevée lorsque l'augmentation de la dose est rapide et chez les patients épileptiques. Dans ces cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré. La carbamazépine est déconseillée en raison de son potentiel myélodépresseur. Avec les autres médicaments anti-convulsivants, une éventuelle interaction pharmacocinétique doit être prise en compte. Des cas mortels de convulsions ont été rapportés.
Les symptômes extrapyramidaux sont moins prononcés et moins fréquents que ceux observés lors de traitements avec des neuroleptiques conventionnels. La dystonie aiguë n'est pas un effet indésirable avéré de Léponex. De très rares cas de dyskinésies tardives ont été signalés chez des patients sous Léponex qui avaient reçus d'autres neuroleptiques auparavant, ce qui ne permet pas d'établir une relation de causalité. Chez les patients qui avaient développé une dyskinésie tardive avec d'autres neuroleptiques une amélioration sous Léponex a été observée.
Plusieurs cas de syndrome neuroleptique malin ont été rapportés chez des patients traités avec Léponex administré seul ou associé au lithium ou à d'autres médicaments à action centrale. Cette manifestation nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration de soins intensifs. Le syndrome neuroleptique malin se manifeste par les principaux symptômes suivants: rigidité, hyperthermie, modifications psychiques, labilité végétative.

Système cardio-vasculaire

Très fréquent: tachycardie (en particulier durant les premières semaines de traitement par Léponex).
Des modifications de l'ECG (abaissement du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, troubles de la conduction) peuvent fréquemment se produire et des troubles du rythme, une péricardite avec ou sans épanchement péricardique, des cardiomyopathies et des myocardites (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportées dans des cas isolés, parfois avec issue fatale. C'est pourquoi lorsqu'une tachycardie de repos, accompagnée d'arythmies, de dyspnée ou de symptômes d'une insuffisance cardiaque, apparaît chez des patients sous Léponex, le diagnostic d'une myocardite doit être envisagé. Lorsque le diagnostic est confirmé, le traitement avec Léponex doit être interrompu.

Très rarement , des cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée, Léponex doit être interrompu, pour autant que le bénéfice pour le patient l'emporte sur le risque encouru.

Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique, syncope.

Rare: thrombo-embolie, y compris cas mortels, et com­binée à des nécroses d'organe (par ex. intestins), collapsus cardiovasculaire comme issue d'une hypotension sévère, liée en particulier à une titration agressive de la dose, et qui peut évoluer vers des conséquences graves telles que l'arrêt cardiaque ou respiratoire. La prévalence et la gravité de l'hypotonie sont influencées par la rapidité et l'ampleur de l'augmentation de la posologie.

Système respiratoire

Rare: aspiration de nourriture ingérée (conséquence d'une dysphagie).

Très rare: dépression respiratoire, arrêt respiratoire.
Des pneumonies ont été observées sous traitement avec Léponex (causalité non éclaircie).

Tractus gastro-intestinal

Très fréquent: constipation, hypersécrétion salivaire.

Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, sécheresse buccale.

Rare: dysphagie.

Très rare: augmentation de la parotide, occlusion intestinale, ileus paralytique, coprostase.

Maladies du foie et de la vésicule biliaire

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Rare: hépatite, ictère, pancréatite.

Très rare: nécrose hépatique fulminante.
En cas d'ictère, l'arrêt immédiat du Léponex s'impose (cf. «Mises en garde et Précautions/Autres précautions»).

Peau et phanères

Très rare: réaction cutanée.

Maladies rénales

Fréquent: incontinence urinaires, rétention urinaire.

Très rare: néphrite interstitielle, insuffisance rénale, défaillance rénale.

Organes sexuels

Très rare: priapisme, impuissance, troubles de l'éjaculation, dysménorrhée.

Maladies générales

Fréquent: fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la température et de la sudation.

Valeurs de laboratoire

Rare: élévation des taux de créatinine phosphokinase (CPK).

Très rare: hyponatrémie.

Décès sous traitement
Il est connu que des cas de mort subite inexpliquée peuvent survenir chez des patients psychiatriques, aussi bien chez ceux qui reçoivent un traitement antipsychotique traditionnel que chez ceux qui ne reçoivent pas de traitement médicamenteux.
Des cas de mort subite, également chez de jeunes patients, ont été observés sous Léponex; ils pourraient être en relation avec les effets indésirables cardiovasculaires (modifications de l'ECG, arythmies, cardiomyopathies et myocardites).

Surdosage

Un surdosage massif - que ce soit par inadvertance ou dans une intention suicidaire - met le malade dans une situation extrêmement critique!
Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par Léponex, sur l'issue desquels l'information est disponible, la mortalité se situe actuellement à environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie causée par aspiration et ont été provoqués par des doses supérieures à 2000 mg. On a signalé des patients ayant récupéré après un surdosage supérieur à 10 000 mg. Toutefois, chez quelques adultes, en particulier lorsqu'ils n'étaient pas antérieurement exposés à Léponex, l'ingestion de doses de seulement 400 mg a provoqué des états comateux graves et même le décès dans un cas. Chez le jeune enfant, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma mais n'a pas été fatale.

Symptômes
Somnolence, léthargie, coma, aréflexie, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions, ptyalisme, mydriase, vision trouble, thermolabilité (une hypothermie profonde peut se produire); hypotension, collapsus; tachycardie, troubles du rythme cardiaque (notamment bloc AV, extrasystoles), troubles de la conduction, pneumonie par aspiration, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Les mesures générales suivantes sont indiquées: lavage gastrique immédiat et répété, puis administration de charbon actif dans les 6 h suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou une hémodialyse est peu efficace.
Surveillance intensive, assistance respiratoire et circulatoire (ECG, surveillance électronique par moniteur).
Contrôle continu de l'équilibre hydro-électrolytique et acido-basique.
En cas d'oligurie ou d'anurie, dialyse péritonéale ou hémodialyse (les mesures de dialyse ne permettent toutefois pas d'éliminer le médicament beaucoup plus vite en raison de la forte liaison de la clozapine aux protéines plasmatiques).
Certains symptômes peuvent être influencés par des médicaments. Sont efficaces:

contre les manifestations anticholinergiques: les parasympathomimétiques, surtout la physostigmine (passe dans le SNC), sinon la pyridostigmine ou la néostigmine;

contre les troubles du rythme cardiaque - selon le tableau clinique: potassium, bicarbonate de sodium ou digitaliques; sont contre-indiqués: quinidine et procaïnamide;

contre l'hypotension: perfusions (albumine, succédanés du plasma). Comme substances agissant sur la circulation, la dopamine ou l'angiotensine se sont montrées les plus efficaces; sont contre-indiqués: adrénaline et autres sympathomimétiques à action bêta-adrénergique (induisent une vasodilatation supplémentaire);

contre les convulsions: diazépam i.v., phénytoïne en injection i.v. lente; sont contre-indiqués: barbituriques à longue durée d'action.
Un effet tardif étant possible, le malade doit rester sous surveillance pendant au moins 5 jours.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AH02
Léponex, un dérivé tricyclique de la dibenzodiazépine, est un antipsychotique qui sous les aspects pharmacologiques, thérapeutiques et cliniques se différencie des neuroleptiques conventionnels.
En expérimentation pharmacologique, la clozapine n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas les stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle possède une faible activité inhibitrice sur les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, et, en plus de ses effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et inhibiteurs des réactions d'éveil puissants, elle exerce une activité très forte en relation avec le récepteur D4. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité clinique
En clinique, Léponex exerce une action sédative rapide et intense et des effets antipsychotiques puissants, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements médicamenteux. Dans de pareils cas, Léponex a permis de lever à la fois les symptômes schizophréniques positifs (productifs) et déficitaires. Une amélioration cliniquement significative a été observée chez près d'un tiers des patients au cours des 6 premières semaines de traitement, et chez environ 60% des patients qui ont continué le traitement jusqu'à 12 mois. En outre, une amélioration a été décrite dans quelques types de troubles de la perception.
Une étude d'une durée de 2 ans comparant l'utilisation chronique de Léponex directement à un d'autres neuroleptiques atypiques a montré que Léponex réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif. Un effet aigu sur le comportement suicidaire dans l'utilisation à court terme ou un effet anti-suicidaire dans d'autres affections psychiatriques n'a pas été étudié et c'est pourquoi Léponex ne doit pas être utilisé dans ces dernières indications. Léponex ne doit pas être utilisé lors de dépressions avec symptômes psychotiques.
Dans cette étude, 980 patients ont reçu de manière randomisée soit le traitement avec Léponex soit celui avec la substance active de contrôle. 62% des patients présentaient une schizophrénie, 38% un trouble schizoaffectif. Pour des raisons statistiques, le risque de comportement suicidaire a été mesuré au moyen de deux types d'évènements (Type 1 et type 2). Après deux ans de traitement, la probabilité cumulative d'apparition d'un évènement de type 1 (i.e. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d'éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par Léponex (24%) que chez ceux traités par un autre neuroleptique atypique (32%):

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Fig.: Estimation Kaplan-Meier de la probabilité cumulative d'une tentative évidente de suicide, d'un suicide avéré ou d'hospitalisations afin d'éviter un suicide (évènement de type 1).
Les évènements de type 2 (en plus des évènements de type 1, le risque de comportement suicidaire à été mesuré à l'aide d'une échelle) sont apparus chez 28% des patients sous clozapine et chez 37% des patients sous un autre neuroleptique atypique. Un suicide abouti a été observé chez 5 patients sous clozapine et chez 3 patients sous médication active de contrôle, cette différence n'était pas statistiquement significative.
Des études épidémiologiques chez des patients traités avec Léponex ont de plus montré une diminution du taux de suicide et des tentative de suicide d'environ 7 fois en comparaison avec des schizophrènes qui ne recevaient pas de Léponex.
Léponex ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux majeurs tels que dystonies aiguës ou syndrome parkinsonien patent. Les effets secondaires de type parkinsonien et l'acathésie sont rares. Contrairement aux neuroleptiques conventionnels, Léponex n'augmente pas, ou à peine, le taux de prolactine de sorte que les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée ou impuissance ne sont à prévoir que dans une moindre mesure.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de Léponex administré par voie orale est de 90-95%. Les aliments n'influencent ni la vitesse ni l'ampleur de l'absorption. La substance active de Léponex, la clozapine, subit un important métabolisme de premier passage; la biodisponibilité absolue est de 50-60%. Suite à l'administration 2×/d les pics plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en moyenne après 2,1 h (extrêmes 0,4-4,2 h). Des augmentations de doses de 37,5 à 75 et 150 mg 2×/d en conditions d'équilibre ont produit une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de l'AUC ainsi que les concentrations plasmatiques maximales et minimales.

Distribution/Métabolisme
Le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La clozapine se lie à près de 95% aux protéines plasmatiques. La clozapine est métabolisée presque entièrement avant l'élimination. Parmi les métabolites principaux, seul la desméthylclozapine est pharmacologiquement active. Son effet est semblable à celui de la clozapine, cependant sensiblement plus faible et de plus courte durée.

Élimination
La clozapine est éliminée en deux phases; la demi-vie de la phase d'élimination terminale est de 12 h (entre 6 et 26 h).
Après administration de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7,9 h; suite à l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours en la demi-vie terminale moyenne était de 14,2 h en moyenne.
Dans l'urine et les selles, on ne retrouve que des traces de la substance inchangée. Environ 50% de la dose administrée sont éliminés sous forme métabolisée par voie rénale et 30% par les fèces.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Malgré l'absence d'études pharmacocinétiques et à en juger d'après le métabolisme et l'élimination de Léponex, il convient d'être particulièrement prudent en présence d'une affection hépatique, biliaire ou rénale. Léponex est contre-indiqué dans les formes graves de ces affections en raison du risque d'accumulation.

Données précliniques

Mutagénicité
Des tests in vitro et in vivo n'ont montré aucun indice d'un potentiel mutagène pour la clozapine qui soit déterminant pour l'homme.

Carcinogénicité
Suite à l'administration de doses maximales tolérées (35 mg/kg/d) à des rats, aucun potentiel carcinogène n'a été observé pour la clozapine. De même aucune évidence d'un effet tumorigène n'a été observée chez la souris.

Toxicité de la reproduction
Cf. «Grossesse/Allaitement».

Lactation/Développement post-natal: Chez des descendants de rates qui avaient reçu des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/d de clozapine pendant la dernière phase de la grossesse et pendant la lactation, une réduction du taux de survivants a été observée et les jeunes étaient hyperactifs. Cependant, aucune incidence sur le développement n'a été constatée après le sevrage et la pertinence des ces observations pour l'homme n'est pas claire.

Remarques particulières

Remarque particulière concernant la conservation
Léponex ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.

Estampille

37490, 37491 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Novartis Pharma Schweiz SA, Berne.

Mise à jour de l'information

Mars 2003.