Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppressif élevé ne doivent pas être associés à Léponex (cf. «Précautions particulières»).
Léponex peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.
Une prudence particulière s'impose lors de l'administration simultanée d'une benzodiazépine ou d'autres psychotropes, ainsi que chez les patients qui ont reçu récemment des médicaments de cette catégorie, cela en raison d'un risque accru de collapsus cardiovasculaire, lequel peut s'avérer profond dans de rares cas et entraîner un arrêt cardiaque ou respiratoire.
L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.
En raison d'effets cumulatifs possibles, une grande prudence s'impose lors de l'administration concomitante de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.
En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques Léponex peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.
Comme Léponex peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque Léponex est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.

Interactions pharmacocinétiques
La clozapine est un substrat pour beaucoup d'isoenzymes du CYP450; les plus importantes étant 3A4, 1A2 et 2D6. Ceci devrait réduire le risque d'interaction due à l'influence d'une seule isoforme. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments ayant une affinité pour une ou plusieurs de ces enzymes, le taux plasmatique de clozapine devrait cependant être contrôlé étroitement. L'administration concomitante de substances influençant ces isoenzymes peut conduire à une baisse ou augmentation des taux plasmatiques de clozapine et/ou de ceux de la substance administrée conjointement.
Théoriquement il est possible que le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques, de la phénothiazine et des anti-arythmiques de type lC, qui sont connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, soit augmenté par la clozapine ce qui pourrait nécessiter une réduction posologique. Toutefois, aucune interaction à signification clinique n'a été rapportée à ce jour.
La combinaison de Léponex avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine:

Inhibiteurs
L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6) ou d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine ou d'azithromycine lors d'une thérapie par Léponex à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.
Une élévation des taux plasmatiques de clozapine a été signalée chez des patients qui avaient reçu ce médicament en association avec de la fluvoxamine (inhibiteur du CYP3A4 et CYP1A2; taux augmenté jusqu'à dix fois) ou d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRI) comme la paroxétine (inhibiteur du CYP1A2, 2D6), la sertraline (inhibiteur du CYP2C8/9, 2D6) ou la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6, taux augmenté jusqu'à deux fois). Une élévation des taux sanguins de clozapine a également été observée lors de combinaison avec la venlafaxine.
Les antimycotiques azolés ainsi que les inhibiteurs de la protéase sont des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4. Il est à prévoir que ces médicaments puissent également conduire à des interactions à signification clinique. Toutefois, jusqu'à ce jour aucune interaction n'a été rapportée.

Substrats
La caféine (substrat du CYP1A2) peut augmenter les taux plasmatiques de la clozapine. Après 5 jours sans absorption de caféine, les taux plasmatiques de clozapine diminue d'env. 50%. Ceci devrait être pris en considération lors de modifications de la consommation de café/thé. Lors d'administration concomitante de 2× 250 mg de ciprofloxacine, une augmentation significative de clozapine et de N-demethyl-clozapine a été observée. De même, des cas d'interaction avec la norfloxacine et l'enoxacine ont été rapportés.

Inducteurs
Les médicaments qui induisent le P450 CYP3A (p.ex. la carbamazépine et la rifampicine), peuvent diminuer les taux plasmatiques de clozapine. L'interruption d'un traitement par la carbamazépine, p.ex., a conduit à une augmentation des taux plasmatiques de clozapine.
Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité la dose de Léponex auparavant efficace à été constatée.
La fumée de tabac induit le CYP1A2, c'est pourquoi une abstinence subite chez les gros fumeurs peut provoquer une augmentation des taux plasmatiques de clozapine et par là des effets indésirables.
L'oméprazole est un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. Des cas isolés d'interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons ont été rapportés (élévation des concentrations de clozapine sous oméprazole et pantoprazole resp. sous combinaison de lanzoprazole avec la paroxétine).