Mises en garde et précautions

Avertissement

Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Léponex sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0,7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.

C'est pourquoi l'emploi de ce médicament doit être limité aux schizophrènes

- qui ne répondent pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives;

En outre, Léponex peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.

Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Léponex sont:

- un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale (nombre de leucocytes Â≥3500/mm³) en début du traitement;

- un contrôle régulier du nombre totale de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrête complet de Léponex (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).

Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Léponex (cf. «Contre-indications»).

Les médecins qui prescrivent Léponex sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité. A chaque consultation, le médecin rappellera à son patient que le moindre signe d'infection doit lui être signalé dans les plus brefs délais. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre et mal de gorge (angine), qui sont souvent les signes avant-coureurs d'une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule sanguine.

Mise en gardes particulières

Hématologie
Compte tenu du risque d'agranulocytose, les précautions suivantes doivent être observées impérativement:
Des médicaments potentiellement fortement myélosuppressifs ne doivent pas être administrés en association avec Léponex. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Léponex car dans les situations d'urgence, comme p. ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.
Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Léponex que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.
Chez les patients qui présentent un nombre de leucocytes abaissé en raison d'une neutropénie bénigne d'origine ethnique, le traitement ne devrait être initié qu'après avoir reçu l'approbation d'un hématologue.

Surveillance des granulocytes neutrophiles/leucocytes: Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales (nombre des leucocytes Â≥3500/mm³ et nombre absolu des granulocytes neutrophiles Â≥2000/mm³) reçoivent un traitement par Léponex, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Léponex. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe d'infection, de fièvre, de mal de gorge ou de symptômes d'allure grippale. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.

Interruption du traitement pour des raisons autres qu'hématologiques: Chez les patients traités avec Léponex depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.

Valeurs basses des leucocytes/granulocytes neutrophiles: Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Léponex le nombre des leucocytes chute à moins de 3500-3000/mm³ et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à moins de 2000-1500/mm³, des contrôles hématologiques sont nécessaires au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à moins de 3000-2500/mm³ resp. 1500-1000/mm³. Une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3000/mm³ ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3000/mm³ ou plus en l'espace de 3 semaines.

Arrêt immédiat du traitement avec Léponex: Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3000/mm³ et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1500/mm³. C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2500/mm³ resp. 1000/mm³. Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Léponex jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.
Si, malgré l'arrêt de Léponex, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2000/mm³ et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1000/mm³, la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté. Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/ macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1000/mm³.
En cas d'infection, une antibiothérapie précoce est indispensable en raison du risque de choc septique.
Léponex ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (cf. ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Léponex devra toutefois être arrêté après le premier test.
Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Léponex, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS = contrôle de la formule sanguine).
Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3000/mm³ (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Léponex doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1000/mm³.
Au cas où une thrombocytopénie apparaît (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Léponex doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50000/mm³.

Autres précautions

Toxicité cardiaque
Le traitement avec Léponex peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3000 sujets traités avec Léponex). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans de très rares cas, elles ont été observées dès la première prise. Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Léponex.
Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite. En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Léponex. En cas de diagnostic positif de myocardite, le traitement par Léponex sera interrompu immédiatement. Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître, très rarement, dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu à condition que le bénéfice pour le patient l'emporte clairement sur le risque encouru.
Chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou d'affections cardiovasculaires ou rénales (Nota: les troubles fonctionnels hépatiques, rénaux et cardiovasculaires graves constituent des contre-indications), le traitement sera entrepris à raison de 1× 12,5 mg le premier jour, la posologie étant augmentée ensuite lentement par petites doses.
Les patients présentant des maladies hépatiques préexistantes stables peuvent recevoir Léponex, mais la fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement. Chez les patients qui développent des symptômes évoquant des troubles de la fonction hépatique, comme p.ex. des nausées, des vomissements ou une anorexie, des tests hépatiques doivent être effectués sans tarder. Si l'élévation des valeurs est cliniquement significative ou si des signes d'ictère apparaissent, le traitement doit être interrompu. Ce n'est que lorsque les tests hépatiques se sont normalisés que le traitement avec Léponex peut être repris. Dans de tels cas une surveillance étroite est indiquée.
Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémie graves allant jusqu'à la cétoacidose, resp. jusqu'au coma hyperosmolaire, ont été rapportés, aussi chez des patients ne présentant pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans l'anamnèse. La relation causale avec Léponex n'est pas établie, en fait, après arrêt du traitement par Léponex, les valeurs de la glycémie se sont normalisées. Dans quelques cas la réexposition a été positive. Des études sur l'influence de Léponex sur le métabolisme glucidique chez les patients ayant un diabète sucré ne sont pas disponibles.
Chez les patients traités par Léponex et chez qui une hyperglycémie avec des symptômes tels que par polydipsie, polyurie, polyphagie ou états de fatigue apparaît, une péjoration de la tolérance au glucose doit être envisagée. Chez les patients dont l'hyperglycémie nécessite clairement un traitement, l'interruption du traitement par Léponex doit être envisagée.
Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Léponex, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin.
Léponex pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.
Léponex possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate, d'un glaucome à angle fermé ou d'un iléus paralytique, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Léponex peut dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»).
Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (cf. «Interactions») doivent être observées.
Un traitement par Léponex peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés, en particulier ceux qui ont une fonction cardiaque limitée, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.
Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Léponex (p.ex. rétention urinaire et constipation).