Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale des comprimés, le principe actif clonazépam est absorbé rapidement et presque entièrement. Dans la plupart des cas, les concentrations sanguines maximales du principe actif sont atteintes 1 à 4 heures après la prise. La demi-vie d’absorption est d’environ 25 minutes. La biodisponibilité absolue est en moyenne d’environ 90 % après administration orale et elle varie fortement d’un patient à l’autre.
Les comprimés Rivotril sont bioéquivalents à la solution orale. Considérant le taux d’absorption du clonazépam, celui-ci est légèrement inférieur avec les comprimés.
Les concentrations plasmatiques du clonazépam à l’état d’équilibre sont trois fois plus élevées en cas de prise quotidienne une fois par jour qu’après une dose orale unique; les rapports d’accumulation prévisibles s’élèvent respectivement à 5 et 7 lors d’une prise deux fois par jour et trois fois par jour. Après une prise répétée de 2 mg trois fois par jour, les concentrations plasmatiques quotidiennes du clonazépam à l’état d’équilibre avant la prise suivante ont en moyenne été de 55 ng/ml. Le rapport de la concentration plasmatique sur la dose de clonazépam est linéaire. Les concentrations plasmatiques anticonvulsivantes du clonazépam se situent dans une fourchette cible comprise entre 20 et 70 ng/ml.
La plupart des patients avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre supérieures à 100 ng/ml ont développé de fortes réactions toxiques, y compris une augmentation de la fréquence des crises.
Après administration i.m., le tmax est d’environ 3 heures et la biodisponibilité absolue de 93 %.
Des irrégularités du profil d’absorption du clonazépam sont occasionnellement observées après administration i.m.
Distribution
Le clonazépam diffuse très rapidement dans différents organes et tissus corporels et est préférentiellement résorbé dans les structures cérébrales.
La demi-vie de distribution est d’environ 0,5 à 1 heure. Le volume moyen de distribution du clonazépam est de l’ordre de 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 82 à 86 %.
Après la prise unique d'une dose orale de 2 mg de Rivotril, l'effet se manifeste en l'espace de 30-60 minutes; il dure 6-8 heures chez l'enfant et 8-12 heures chez l'adulte. Après administration i.v., l'effet est immédiat et dure 2-3 heures.
Métabolisme
Le clonazépam est en majeure partie transformé en 7-aminoclonazépam par réduction et en 7-acétamidoclonazépam par N-acétylation. Par ailleurs, une hydroxylation en C-3 a lieu. Le cytochrome P-450 3A4, enzyme hépatique, est impliqué dans la réduction du groupe nitrile du clonazépam en métabolites pharmacologiquement inactifs ou faiblement actifs.
Les métabolites sont présents dans les urines sous forme de substances libres et conjuguées (glucurono et sulfo-conjugués).
Élimination
La demi-vie moyenne d’élimination est comprise entre 30 et 40 heures et elle est indépendante de la dose. La clearance est de presque 55 ml/min, indépendamment du sexe. Mais les valeurs normalisées en fonction du poids baissaient à mesure qu’augmentait le poids.
50-70 % de la dose sont excrétés dans les urines et 10-30 % dans les fèces sous forme de métabolites. Habituellement, moins de 2 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de clonazépam inchangé dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints de cirrhose, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques diffère significativement de celle observés chez les sujets sains (fraction libre 17,1 ± 1,0% vs 13,9 ± 0,2%).
Bien que l’influence d’une affection hépatique sur la pharmacocinétique du clonazépam n’ait pas été étudiée plus en détail, l’expérience acquise avec une nitrobenzodiazépine très semblable (le nitrazépam) montre que la clairance du clonazépam libre pourrait être réduite en cas de cirrhose du foie.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique du clonazépam. Sur la base des critères pharmacocinétiques, un ajustement du dosage n’est généralement pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière des paramètres individuels de la fonction rénale est cependant requise.
Patients âgés
La pharmacocinétique du clonazépam à un âge avancé n’a pas été étudiée. Comme pour d’autres benzodiazépines, l’élimination plasmatique du clonazépam peut être retardée chez les patients âgés ou en cas de troubles de la fonction hépatique. Il faut en tenir compte dans la posologie de Rivotril. Les effets pharmacologiques des benzodiazépines semblent plus prononcés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même à des concentrations plasmatiques similaires de benzodiazépines. Cela pourrait s’expliquer par des changements liés à l’âge dans les interactions entre principe actif et récepteur, dans les mécanismes ayant lieu après la liaison aux récepteurs et dans le fonctionnement des organes.
Patients pédiatriques
Dans l’ensemble, la cinétique d’élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l’administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03 à 0,11 mg/kg), l’intervalle des concentrations sériques était identique (13 à 72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.
Chez les nouveau-nés, l’administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d’une courte perfusion, celles-ci ont chuté 30 minutes plus tard pour se situer entre 18 et 60 ng/ml; elles ont été supportées sans effets indésirables significatifs. Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l’âge post-natal. Les valeurs de la demi-vie d’élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont du même ordre de grandeur que celles rapportées chez les adultes.
Chez les enfants, on a rapporté des valeurs de clairance de 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (enfants de 2 à 18 ans) et de 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (enfants de 7 à 12 ans); ces valeurs baissaient à mesure qu’augmentait le poids corporel. La réalisation d’un régime cétogène chez les enfants n’affecte pas les concentrations de clonazépam.