Anesthésique volatil (à utiliser en inhalation) 

Composition

L'Ethrane est de l'enflurane pur. Son nom chimique est 2-chloro-1,1,2-trifluoroéthyl-difluorométhyléther.
Il ne contient ni additifs ni stabilisants chimiques.

Propriétés/Effets

Propriétés physiques et chimiques
L'Ethrane est un liquide incolore stable. Il offre une agréable odeur d'éther. Sa vapeur, mélangée à de l'oxygène, de l'air ou un mélange oxygène-protoxyde d'azote, n'est ni explosive ni inflammable, sur toute la fourchette des concentrations anesthésiques, à pression atmosphérique normale et à des températures comprises entre 22 °C et 45 °C. Après stockage dans des conditionnements de verre incolore transparent pendant 5 ans à l'abri de la lumière solaire directe et après exposition directe à une lampe à U.V. à longues ondes (2 ampoules de 115 volts/60 périodes) pendant 30 heures, la chromatographie en phase gazeuse n'a montré aucune modification décelable de la composition. Conservé pendant plus de 6 mois dans une solution 1 N de méthylate-méthanol-sodium (une base forte), l'Ethrane n'a pas absorbé de base, ce qui prouve qu'il résiste bien aux bases. De même, le passage de vapeur d'Ethrane, d'oxygène et de vapeur d'eau pendant 19 heures sur de la chaux sodée à 40 °C n'a induit aucune décomposition. L'Ethrane n'attaque ni l'aluminium, ni l'étain, ni le laiton, ni le fer ni le cuivre.

Caractéristiques importantes:
Poids moléculaire: 184,5.
Point d'ébullition à 760 mm Hg: 55,5 °C-57,5 °C.
Indice de réfraction nD20: 1,3028.
Densité relative par rapport à l'eau à 25 °/25 °C: 1,517.
Pression de vapeur en mmHg*: 20 °C: 174,5, 25 °C: 217,7, 36 °C: 345,2.
* Equation utilisée pour calculer la pression de vapeur: log 10Pvap = A + B : T où: A = 7,967, B = -1678,4,
T = °C + 273,16 (Kelvin).

Coefficients de partage à 37 °C
Eau/gaz: 0,82.
Sang/gaz: 1,91.
Huile/gaz: 98,5.

Coefficients de partage à 25 °C
Matières caoutchouteuses et plastiques
Caoutchouc majoritaire/gaz: 74,0.
Caoutchouc butyl/gaz: 90,0.
Polychlorure de vinyle/gaz: 120,0.
Polyéthylène/gaz: 2,0.

Pureté
Plus de 99,9% en chromatographie en phase gazeuse.

Inflammabilité
Inflammabilité dans l'air: aucune.
Inflammabilité dans l'oxygène: aucune.
(Sur l'ensemble de la fourchette de concentrations jusqu'à saturation entre 22 °C et 45 °C et à une pression de 743 mm Hg).

Propriétés pharmacologiques
L'Ethrane (enflurane) est un anesthésique à utiliser par inhalation. Avec l'enflurane, l'induction et la fin de l'anesthésie sont rapides. L'Ethrane ne stimule que légèrement la salivation et la sécrétion trachéo-bronchique. Les réflexes pharyngés et laryngés sont rapidement et facilement atténués.
Les concentrations alvéolaires minimales (CAM) chez l'homme sont les suivantes:
CAM (concentration alvéolaire minimale):
avec de l'oxygène pur 1,68,
avec 30% de protoxyde d'azote et de l'oxygène 1,17,
avec 70% de protoxyde d'azote et de l'oxygène 0,57.
Avec l'enflurane, on peut rapidement modifier la profondeur de l'anesthésie. Comme avec d'autres anesthésiques volatils, le volume courant diminue quand l'anesthésie est très profonde. En revanche, à la différence d'autres anesthésiques, l'enflurane ne modifie pratiquement pas la fréquence respiratoire; celle-ci diminue tout au plus très légèrement. Contrairement à d'autres substances halogénées, l'Ethrane provoque une réaction de soupir. La pression artérielle diminue pendant l'induction de l'anesthésie, mais se normalise lors de la stimulation chirurgicale. Plus l'anesthésie est profonde, plus la diminution tensionnelle est importante. La fréquence cardiaque reste constante, sans bradycardie notable, et ne se modifie pas, même en cas d'augmentation de la pression artérielle de CO 2 . La surveillance électrocardiographique montre que le rythme cardiaque reste stable.
Chez le chien, l'Ethrane sensibilise le myocarde à l'effet de l'adrénaline et de la noradrénaline. En cas d'utilisation simultanée de l'une de ces substances et d'Ethrane, il peut apparaître des arythmies. Il est aujourd'hui établi que l'Ethrane peut être utilisé avec de l'adrénaline chez l'homme. Il faut toutefois respecter les précautions suivantes:
1. Le malade doit être correctement ventilé.
2. L'adrénaline doit être utilisée au maximum à une concentration de 1:100 000.
3. La quantité totale de solution d'adrénaline à 1:100 000 ne doit pas excéder 10 ml/10 minutes et 30 ml/heure.
L'Ethrane ne modifie ni la coagulation sanguine, ni l'hémogramme, ni le volume sanguin. On n'a pas non plus observé d'effets notables de l'Ethrane sur les paramètres biochimiques sanguins.
L'effet myorelaxant obtenu avec la dose d'entretien de l'anesthésique suffit pour les opérations intra-abdominales. Si on souhaite un effet myorelaxant plus intense, on peut ajouter une petite quantité de myorelaxant. Tous les myorelaxants usuels sont compatibles avec l'Ethrane, mais ce dernier renforce notablement l'effet des myorelaxants non dépolarisants; c'est pourquoi, dans un tel cas, il convient de réduire de moitié la dose habituelle de ces myorelaxants.
La néostigmine n'est pas un antidote de l'effet myorelaxant de l'Ethrane.

Pharmacocinétique

Résorption
La résorption et l'élimination de l'Ethrane sont plus rapides que celles de l'halothane, mais plus lentes que celles de l'isoflurane. La ventilation alvéolaire, le débit cardiaque et la concentration inspiratoire déterminent eux aussi la vitesse de résorption et d'élimination.

Distribution
La distribution de l'enflurane dans les tissus de l'organisme dépend de leur perfusion et du coefficient de distribution correspondant. Les organes bien perfusés (par exemple cerveau, foie, coeur et reins) sont saturés au cours d'une anesthésie prolongée, alors que les tissus moins bien perfusés (par exemple le tissu adipeux et la musculature) ne le sont pas.

Métabolisme
L'Ethrane n'est que faiblement métabolisé. 82,7% ±18,8% de la quantité d'Ethrane administrée sont excrétés sous forme inchangée dans l'air expiré. En moyenne, la biotransformation de l'enflurane fait apparaître des concentrations sériques maximales de fluorure de 15-25 µmol/l.

Elimination
L'élimination à partir des tissus dépend essentiellement de l'irrigation tissulaire et de la différence de pression partielle entre le tissu considéré et le sang artériel. Comme l'enflurane est peu soluble dans le sang, la fin de l'anesthésie est rapide. Suivant le quotient de solubilité, l'élimination à partir des divers compartiments se fait en plusieurs phases.
2,4% de la quantité administrée sont excrétés dans les urines sous la forme de métabolites fluorés non volatils (0,5% sous forme de fluorure et 1,9% sous forme de dérivés organiques fluorés).

Indications/Possibilités d'emploi

L'Ethrane est indiqué pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie générale chez l'enfant et l'adulte. Il peut être utilisé lors des césariennes et à titre analgésique lors d'un accouchement normal (analgésie en inhalation).

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle

Prémédication
Lors du choix de la prémédication, il faut tenir compte des besoins du malade considéré et du fait que l'Ethrane stimule légèrement la sécrétion et ne modifie pas la fréquence cardiaque. On peut utiliser des anticholinergiques tels que l'atropine.

Induction et entretien
Pour l'induction, on peut employer toutes les méthodes usuelles. Il est recommandé d'utiliser initialement une concentration de 0,5 vol.%, et d'augmenter ensuite progressivement, après quelques mouvements respiratoires, par paliers de 0,5 vol.%, jusqu'à obtention d'une profondeur d'anesthésie convenable pour l'opération. Il ne faut en aucun cas dépasser la concentration de 4 vol.%.
Une anesthésie de profondeur adéquate peut être entretenue avec 0,5 à 2,0 vol.% d'Ethrane. Il faut régler la ventilation de telle façon que la P a CO 2  reste comprise entre 35 et 45 mm Hg.
Il faut éviter aussi bien l'hyperventilation que l'hypoventilation, afin de limiter au maximum le risque de stimulation nerveuse centrale. En l'absence d'autres facteurs perturbateurs, la pression artérielle pendant l'entretien de l'anesthésie est inversement proportionnelle à la concentration d'Ethrane administrée.
Une anesthésie trop profonde peut s'accompagner d'une diminution tensionnelle excessive (pour autant que celle-ci ne soit pas due à une hypovolémie); dans un tel cas, corriger l'hypotension en diminuant la profondeur de l'anesthésie.

Fin de l'anesthésie
Peu avant la fin de l'opération, diminuer la concentration d'Ethrane à 0,5 vol.% ou arrêter l'administration 5 à 10 minutes avant la fin de la suture cutanée. Avant de repasser à la ventilation par de l'air, il est important de rincer les voies respiratoires du malade avec 100 vol.% d'oxygène, jusqu'au rétablissement complet de la conscience et des réflexes protecteurs.

Posologies particulières

Analgésie en inhalation dans le cadre de l'accouchement normal
A des concentrations de 0,25 à 1,0 vol.%, l'Ethrane a le même effet analgésique que le protoxyde d'azote à des concentrations de 30 à 60 vol.%. A ces concentrations, la femme reste consciente. Comme gaz vecteur, on utilise de l'oxygène à 100%.

Anesthésie en inhalation lors des césariennes
Utiliser l'Ethrane à des concentrations de 0,5-1,0 vol.%, en employant du protoxyde d'azote/oxygène comme gaz vecteur.

Anesthésie en inhalation lors des curetages utérins
Ajouter 1% d'Ethrane dans le mélange protoxyde d'azote/oxygène (70:30) jusqu'à dilatation complète du col utérin.

Mode d'emploi
L'Ethrane peut être administré à l'aide d'un évaporateur spécialement conçu et étalonné à cet effet. Si d'autres évaporateurs sont étalonnés pour l'Ethrane, on peut également les employer.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité connue à l'enflurane ou à d'autres hydrocarbures halogénés.
Hyperthermie maligne connue ou suspectée.
Chez des sujets allergiques, une anesthésie par l'enflurane peut induire un état d'hypermétabolisme de la musculature squelettique, qui peut déboucher sur une augmentation de la consommation d'oxygène et sur le syndrome clinique connu sous le nom «d'hyperthermie maligne».
Ce syndrome englobe des signes non spécifiques tels que rigidité musculaire généralisée, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmies et fluctuations tensionnelles.
Beaucoup de ces signes non spécifiques peuvent aussi survenir en cas d'anesthésie superficielle, d'hypoxie profonde etc. L'augmentation du métabolisme global peut se traduire par une augmentation de la température corporelle (qui peut survenir rapidement, tôt ou tard, pendant le cours de l'opération, et n'est généralement pas le premier signe d'alarme traduisant une augmentation du métabolisme) et une augmentation de l'absorption de CO 2  dans l'absorbeur (réchauffement important des canisters). La P a O 2  et le pH peuvent diminuer et on peut noter une hyperkaliémie et un déficit en bases. Le traitement est le suivant: arrêt de l'administration de la substance déclenchante, perfusion i.v. de dantrolène sodique et mesures de réanimation. Il faut notamment prendre des mesures pour diminuer la température corporelle, soutenir la circulation et la respiration et corriger les désordres acido-basiques et hydro-électrolytiques. Etant donné le risque d'insuffisance rénale ultérieure, il faut maintenir le mieux possible la diurèse.

Précautions
Comme tous les autres anesthésiques généraux puissants, l'Ethrane ne doit être utilisé que par du personnel spécialisé, dans des locaux conçus pour l'anesthésie.
En raison du risque de nécrose hépatique, il ne faut pas utiliser d'Ethrane chez les malades qui ont des antécédents d'ictère lors de l'utilisation antérieure de ce produit ou d'un autre anesthésique halogéné. Une allergie croisée à l'Ethrane et à d'autres anesthésiques halogénés n'est pas exclue (lors du choix de l'anesthésique, il y a lieu de préférer un anesthésique non halogéné par exemple en cas de cirrhose ou d'autres anomalies des fonctions hépatiques, y compris les hépatites virales).
On a signalé une augmentation des hémorragies chez des femmes anesthésiées par l'Ethrane pour un curetage utérin.
Comme les autres anesthésiques généraux, l'enflurane peut légèrement perturber les capacités intellectuelles pendant 2 à 3 jours après l'anesthésie. On peut également noter des troubles de l'humeur pendant les 6 jours suivant l'administration.

Utilisation en obstétrique
L'Ethrane peut être utilisé pour l'anesthésie en inhalation lors des césariennes. Il ne faut pas dépasser des doses de 0,5 vol.% à 1 vol.%, afin de ne pas aggraver les hémorragies utérines. Lors des curetages utérins, la déperdition sanguine est de 40 ml quand on utilise des concentrations d'Ethrane de 1,0 vol.% et 70% de protoxyde d'azote dans de l'oxygène. C'est pourquoi il ne faut pas utiliser des concentrations plus élevées d'Ethrane. Ce dernier peut être employé comme analgésique en inhalation lors de l'accouchement normal, jusqu'à 1,0 vol.%. Jusqu'à cette dose, l'Ethrane n'affecte que peu le nombre et la puissance des contractions utérines pendant le travail et l'accouchement. En revanche, les doses allant de 1 à 2 vol.% perturbent nettement ces deux paramètres.
Si Ethrane est utilisé dans un système de respiration en circuit fermé avec un absorbeur de dioxyde de carbone, on peut constater, comme avec d'autres anesthésiques halogénés, dans des situations d'exception la formation de monoxyde de carbone par interaction avec un absorbeur de dioxyde de carbone sec. La production de carboxyhémoglobine et la réduction de la capacité de transport de l'oxygène par le sang ne sont pas décelées par le monitoring de routine, comme par ex. l'oxymétrie non invasive.

Afin de maintenir le risque de formation de monoxyde de carbone aussi faible que possible, on ne doit utiliser que des absorbeurs de dioxyde de carbone humides.
Pour éviter leur dessèchement, il ne faut pas exposer la chaux absorbante après l'emploi de l'appareil d'anesthésie à un «rinçage» prolongé effectué avec un grand flux d'O 2  ou d'air sous pression. On peut faire appel à leur place à l'air ambiant.

Utilisation chez les diabétiques
Dans quelques cas, on a signalé une légère augmentation de la glycémie; il faut en tenir compte lors de l'utilisation de l'Ethrane chez les diabétiques.

Grossesse, allaitement
Catégorie de risque pendant la grossesse B.
Les études de reproduction menées chez l'animal n'ont révélé aucun risque foetal, mais il n'existe pas d'études contrôlées menées chez des femmes enceintes.
En cas d'utilisation pour des interruptions de grossesse, les déperditions de sang ont été comparables à celles observées avec d'autres anesthésiques volatils.
L'Ethrane a été utilisé au cours de césariennes pour soutenir d'autres anesthésiques généraux en concentration jusqu'à 1% sans produire d'effets secondaires indésirables chez la mère et l'enfant.
Comme on ignore si l'enflurane est excrété dans le lait maternel, il ne faut l'utiliser qu'avec prudence pendant l'allaitement.

Effets indésirables

Une anesthésie trop profonde peut provoquer des tressaillements musculaires localisés. On a observé une hypotension et une dépression respiratoire pendant l'induction de l'anesthésie; toutefois, ces anomalies se sont corrigées pendant les stimulations chirurgicales. Les nausées et vomissements pendant la phase de réveil sont plus rares qu'avec la plupart des autres anesthésiques volatils.
Pendant l'induction de l'anesthésie, on peut noter un hoquet et des arythmies transitoires. Assez souvent, on note aussi un tremblement de froid chez l'adulte.
Après des anesthésies réalisées avec des anesthésiques halogénés, on a observé des cas de perturbations des fonctions hépatiques, des ictères et des nécroses hépatiques d'évolution mortelle. Ces phénomènes sont probablement imputables à une allergie à ces anesthésiques.
Dans quelques cas, on peut noter une légère augmentation de la rétention de la BSP en postopératoire. Ce phénomène est probablement imputable à l'intervention chirurgicale, étant donné qu'il n'a pas été observé après une anesthésie de 5-7 heures sans intervention chirurgicale.
Concernant la production de monoxyde de carbone lors de l'emploi de chaux absorbante sèche, voir sous «Précautions».

Hyperthermie maligne
Dans de rares cas, l'Ethrane peut induire, chez des sujets allergiques, un état d'hypermétabolisme de la musculature squelettique, qui débouche sur une augmentation de la consommation d'oxygène et est connu sous le nom de syndrome clinique d'hyperthermie maligne (voir aussi la rubrique «Contre-indications»).

Effet sur le SNC
Comme tous les autres anesthésiques volatils, l'Ethrane peut provoquer des modifications EEG. Si l'anesthésie est trop profonde, il peut apparaître des anomalies EEG caractérisées par une tension élevée et une fréquence accrue sous forme de complexes «pointes-ondes», avec des tracés électriques aplatis. Ce phénomène s'est parfois accompagné d'une activité motrice consistant le plus souvent en des tressaillements ou mouvements brusques de divers groupes musculaires. Cette activité motrice disparaît spontanément dès que la dose d'Ethrane est diminuée. Ces anomalies EEG, corrélées à la profondeur de l'anesthésie, sont aggravées par l'hyperventilation et la diminution de la P a CO 2  qu'elle induit. Un tel phénomène est un signe d'alarme, qui indique que l'anesthésie est trop profonde. Un ajustement adéquat de l'anesthésie (réduction de la dose) et/ou de la ventilation artificielle fait disparaître l'activité motrice. On peut obtenir un effet immédiat en administrant une dose unique faible d'un myorelaxant. Chez des sujets sains, on n'a pas observé de signes EEG d'hypoxie cérébrale. Il n'y a pas non plus de complications lors du réveil. Quand les antécédents médicaux et médicamenteux d'un malade permettent de prévoir un effet stimulant cortical de l'Ethrane, ce dernier doit être administré avec prudence.

Interactions

L'Ethrane est bien toléré en association avec d'autres produits utilisés pendant une anesthésie. Si l'on utilise de l'adrénaline, il ne faut pas dépasser les doses maximales suivantes:
10 ml d'adrénaline à 1:100 000 - 1:200 000 (environ 2 µg/kg) en l'espace de 10 minutes.
30 ml d'adrénaline à 1:100 000 - 1:200 000 en l'espace de 60 minutes.
L'Ethrane potentialise l'effet et allonge la durée d'action des myorelaxants non dépolarisants. Quand on utilise de l'Ethrane et du protoxyde d'azote, il ne faut employer qu'environ un tiers à la moitié de ces myorelaxants.
En présence de concentrations faibles d'Ethrane, l'ocytocine stimule les contractions utérines; en revanche, avec des doses de 1,5 à 3,0 vol.%, l'effet de l'ocytocine est affaibli, voire neutralisé (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).

Surdosage

En cas d'anesthésie très profonde (concentration inspiratoire d'Ethrane égale ou supérieure à 4 vol.%), on peut noter des signes d'hyperexcitabilité motrice du système nerveux central. Cela se traduit par des tressaillements musculaires des mâchoires, de la nuque, des membres ou du corps.
S'il existe une hyperventilation, ces symptômes peuvent apparaître dès la concentration de 3 vol.%. En cas de surdosage, arrêter immédiatement l'administration d'Ethrane, maintenir la perméabilité des voies aériennes et ventiler en oxygène pur.

Remarques particulières

Le produit est utilisable jusqu'à la date imprimée sur l'emballage avec la mention «Verf./éch».
Conserver l'Ethrane à température ambiante (15- 25 °C).

Numéros OICM

37832.

Mise à jour de l'information

Octobre 1993.
RL88