Composition

Principes actifs
Trimethoprimum (TM) et sulfamethoxazolum (SMZ). L’association des deux principes actifs de Bactrim, à savoir le TM et le SMZ, est désormais couramment appelée co-trimoxazole.
Excipients
Propylène-glycol (E 1520), hydroxyde de sodium (E 524), éthanolamine, éthanol, eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient 2,05 g de propylène-glycol par ampoule (5 ml), soit 0,41 g/ml.
Ce médicament contient 34 mg de sodium par ampoule (5 ml).
Ce médicament contient 12,7 % d’éthanol (alcool) en volume, c’est-à-dire jusqu’à 500 mg par ampoule (5 ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Etant donné les effets indésirables en partie sévères de Bactrim et l’émergence de résistances, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit toujours être faite avant l’utilisation de Bactrim, par comparaison avec d’autres principes actifs également envisageables dans ces indications.
Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole, notamment:
infections de l’appareil respiratoire inférieur et supérieur ainsi que des oreilles: exacerbations de bronchite chronique, bronchectasies, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis jirovecii anciennement appelée pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne;
infections de l’appareil génito-urinaire: cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite;
infections de l’appareil digestif: diarrhée du voyageur, porteurs permanents de salmonelles typhiques, choléra (à titre complémentaire du traitement hydroélectrolytique substitutif);
Lors des infections suivantes, le co-trimoxazole ne doit être utilisé que si les autres antibiotiques actuellement recommandés ne peuvent pas être administrés:
fièvre typhoïde, fièvres paratyphoïdes A et B, entérite à salmonelles évoluant vers un sepsis chez les patients immunodéprimés.
Remarque:
En règle générale, les gastro-entérites à Salmonella enterica ne doivent pas être traitées par le co-trimoxazole, car celui-ci ne modifie pas l’évolution de la maladie et allonge même la durée d’excrétion (exception voir ci-dessus).
Autres infections, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).
Bactrim i.v. est indiqué pour le traitement des infections graves provoquées par des micro-organismes sensibles à Bactrim;
ostéomyélite: en tant que médicament de dernière intention (lors de contre-indication à la vancomycine, par exemple), en présence de germes multirésistants et de sensibilité avérée au co-trimoxazole.
Les recommandations officielles concernant l’emploi approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d’emploi destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.
Bactrim doit être utilisé uniquement pour le traitement ou la prévention d’infections pour lesquelles il est démontré ou fortement présumé que des bactéries sensibles ou d’autres micro-organismes sensibles en sont la cause. En l’absence de données correspondantes, le profil épidémiologique local ou le profil de sensibilité peuvent aider au choix empirique de l’antibiothérapie appropriée.

Posologie/Mode d’emploi

Lorsque l’administration par voie orale n’est pas possible ou pas indiquée, on peut administrer la solution injectable pour perfusion i.v., diluée dans un soluté approprié (voir sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»). L’administration par perfusion i.v. est tout particulièrement appropriée pour traiter les infections préopératoires ou postopératoires en chirurgie, traumatologie et gynécologie, la septicémie et d’autres infections sévères à germes sensibles telles que les fièvres typhoïde et paratyphoïde.
Posologie usuelle
Perfusion i.v.
Adultes et enfants de plus de 12 ans
Posologie habituelle: 2 ampoules deux fois par jour (2x 10 ml), matin et soir.
Posologie maximale (dans les cas particulièrement graves): 3 ampoules deux fois par jour (2x 15 ml), matin et soir.
Durée du traitement
En règle générale, Bactrim ne doit être administré par voie parentérale que si le patient ne peut pas prendre ce produit par voie orale.
Ne pas administrer la dose habituelle plus de cinq jours et la dose maximale plus de trois jours consécutifs.
Instructions posologiques particulières
Patients souffrant d’une pneumonie à Pneumocystis jirovecii
La posologie recommandée pour administration i.v. peut atteindre 20 mg par kg de TM et 100 mg par kg de SMZ par 24 heures, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours.
Patients atteints de nocardiose
La posologie recommandée pour les adultes souffrant de nocardiose est de 480–640 mg de TM et de 2400–3200 mg de SMZ par jour pendant au moins 3 mois. Cette recommandation posologique doit être adaptée en fonction de l’âge du patient, de son poids, de sa fonction rénale et au degré de sévérité de sa maladie. Il a été fait état d’une durée de traitement portant sur 18 mois.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Posologie recommandée pour les patients souffrant d’une insuffisance rénale:

Patients dialysés
Les patients hémodialysés doivent tout d’abord recevoir une dose initiale standard de TM-SMZ, puis une dose supplémentaire réduite de moitié après chaque séance de dialyse.
Les concentrations sériques du médicament doivent être surveillées afin d’adapter la posologie.
Les patients hémodialysés doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes d’une toxicité.
La dialyse péritonéale n’induit qu’une clairance minime du TM et du SMZ administrés. L’utilisation de TM-SMZ n’est pas recommandée chez les patients traités par dialyse péritonéale.
Enfants et adolescents jusqu’à 12 ans
La dose journalière est d’environ 2 ml pour 5 kg, répartie en deux doses égales, matin et soir. La posologie recommandée chez l’enfant est donc de 6 mg de TM plus 30 mg de SMZ par kg et par jour.
Mode d’administration
Bactrim ne doit être administré par voie intraveineuse que sous la forme des solutions pour perfusion décrites sous «Remarques particulières/Remarques» concernant la manipulation; il ne sera injecté non dilué ni dans la veine ni directement dans la tubulure de perfusion.

Contre-indications

-Hypersensibilité par rapport aux principes actifs, aux sulfamides, au triméthoprime ou à l’un des excipients conformément à la composition
-Erythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (y compris dans l’anamnèse)
-Déficit érythrocytaire congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase, anomalies de l’hémoglobine telles que Hb Cologne et Hb Zurich
-Porphyrie aiguë
-Nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie ou un déficit érythrocytaire congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase
-Atteintes graves du parenchyme hépatique (par ex. hépatite aiguë)
-Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min)
-Modifications pathologiques de la formule sanguine telles qu’anémie mégaloblastique par carence en acide folique, thrombopénie, granulopénie
-Administration aux prématurés et aux nouveau-nés durant les six premières semaines de la vie, car cela pourrait augmenter le risque d’ictère nucléaire chez de tels patients
-Administration pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir sous «Grossesse/Allaitement»)
-Administration concomitante avec le dofétilide (voir sous «Interactions»)

Mises en garde et précautions

Le traitement doit être arrêté immédiatement à l’apparition des premiers signes d’un exanthème ou d’autres effets indésirables graves, notamment hématologiques.
Des symptômes pseudo-grippaux, une pharyngite ou une fièvre peuvent être des symptômes d’une modification de la formule sanguine. L’apparition de ces symptômes impose des contrôles immédiats de la formule sanguine.
Bactrim doit être administré avec prudence aux patients avec antécédents d’allergie et d’asthme bronchique.
Des cas très rares et graves de toxicité respiratoire, évoluant parfois en syndrome de détresse
respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés lors d’un traitement par cotrimoxazole. L’apparition de
signes pulmonaires, tels que la toux, la fièvre et la dyspnée associés à des signes radiologiques
d’infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes
préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Dans de telles circonstances,
l’administration de cotrimoxazole doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré. Bien que rares, certains cas de décès ont été rapportés en relation avec des effets indésirables tels que dyscrasie sanguine (aplasie, agranulocytose, thrombopénie), réactions cutanées indésirables graves (SCARs, comme par exemple érythème exsudatif multiforme grave (syndrome de Stevens-Johnson), érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)) ou hépatite fulminante. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces effets indésirables sévères et faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter la survenue de réactions cutanées.
Le risque de SJS, de NET ou de DRESS est maximal durant les premières semaines du traitement. L’apparition de signes ou de symptômes d’un SJS, d’une NET ou d’un DRESS (p. ex. une éruption cutanée progressive avec formation de vésicules ou lésions des muqueuses associées) impose l’arrêt du traitement par le co-trimoxazole.
L’évolution d’un SJS, d’une NET et d’un DRESS dépend fortement de la précocité du diagnostic et de l’arrêt immédiat de tous les médicaments suspectés, c.-à-d. que leur arrêt précoce améliore le pronostic.
Le patient ne doit plus jamais être traité par le co-trimoxazole après la survenue d’un SJS, d’une NET ou d’un DRESS en rapport avec l’utilisation de co-trimoxazole.
De très rares cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire ont été rapportés chez les patients traités par cotrimoxazole. La lymphohistiocytose hémophagocytaire est un syndrome potentiellement mortel d’activation immunitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et les symptômes d’une inflammation systémique excessive (ex : fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, hyperferritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développant les manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doivent être immédiatement examinés. Si le diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire est établi, le traitement par cotrimoxazole doit être interrompu.
La fréquence des événements hématologiques est plus élevée chez:
les patients âgés,
les personnes présentant une carence en acide folique (âge avancé, grossesse [voir «Contre-indications»], alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique). Ces modifications hématologiques sont réversibles après un traitement par l’acide folique.
Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser une durée de traitement de dix jours par l’association triméthoprimesulfaméthoxazole.
Un contrôle hématologique périodique est nécessaire dans les cas suivants:
traitements prolongés ou répétés,
personnes de plus de 65 ans,
personnes présentant une carence en acide folique,
L’utilisation de l’association triméthoprimesulfaméthoxazole n’est pas recommandée en cas d’anémie macrocytaire (voir «Contre-indications»).
Lorsque Bactrim doit être administré pendant de longues périodes, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine. En cas de diminution significative d’un élément figuré du sang par rapport aux valeurs normales, il convient d’arrêter le traitement par Bactrim.
Bactrim n’est recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes qui planifient une grossesse que si le bénéfice pour la patiente est nettement supérieur au risque, parce que le TM et le SMZ franchissent la barrière placentaire, agissent sur le métabolisme de l’acide folique chez le fœtus et peuvent ainsi représenter un risque potentiel pour le fœtus, et qu’un risque accru d’avortement spontané a été constaté dans des études cliniques.
Avant d’instaurer un traitement par Bactrim, il convient de réaliser un test de grossesse et d’exclure une grossesse chez les femmes en âge de procréer qui planifient une grossesse.
Effets rénaux
Les sulfamides, y compris Bactrim, peuvent augmenter la diurèse, en particulier chez les patients présentant des œdèmes cardiaques.
Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale s’impose chez les patients recevant de fortes doses de Bactrim, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, ou chez les patients recevant des doses standards de Bactrim et souffrant de troubles sous-jacents du métabolisme potassique ou d’insuffisance rénale, ou traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie (voir «Interactions»). Les patients doivent veiller à avoir un apport liquidien suffisant au cours du traitement par le co-trimoxazole afin de prévenir une cristallurie.
Groupes de patients particuliers
Les personnes âgées, les patients présentant des complications supplémentaires telles qu’une insuffisance rénale et/ou hépatique et les patients traités simultanément par d’autres médicaments présentent un risque accru d’effets indésirables sévères, qui dépend de la dose et de la durée du traitement.
En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée conformément aux instructions spéciales pour la posologie.
Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clairance de la créatinine de 15–30 ml/min) et traités par TM-SMZ doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes et les symptômes d’une toxicité tels que des nausées, des vomissements et une hyperkaliémie.
Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave ne seront traités par Bactrim qu’à titre exceptionnel.
Ce produit a été administré occasionnellement à des leucémiques sous cytostatiques; il n’a été enregistré d’effet nocif ni sur la moelle osseuse ni sur la formule sanguine.
Chez les patients souffrant de déficit en G6PD ainsi que chez ceux présentant certaines hémoglobinoses (Hb Zurich, Hb Cologne) une cyanose due à une sulfhémoglobinémie ou une méthémoglobinémie peut survenir. En cas de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une hémolyse peut être induite chez les patients sensibles, quelle que soit la dose (voir «Contre-indications»).
Afin de réduire au minimum le risque d’effets indésirables, le traitement par Bactrim doit être le plus court possible, surtout chez les sujets âgés.
Des diarrhées sévères et persistantes survenant pendant ou après le traitement peuvent être le symptôme d’une entérocolite pseudomembraneuse, qu’il est nécessaire de traiter immédiatement. Dans de tels cas, il convient de stopper la prise de Bactrim, de confirmer le diagnostic et d’instaurer le traitement adéquat (p. ex. vancomycine par voie orale, à raison de 250 mg 4 fois par jour). Les préparations inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiquées.
Lors d’administration prolongée, il convient d’effectuer des contrôles de l’urine et de la fonction rénale (surtout chez les patients présentant une atteinte rénale).
Tout comme divers antibiotiques, Bactrim peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux. C’est pourquoi il convient de conseiller aux patientes de prendre des mesures contraceptives supplémentaires pendant le traitement par Bactrim.
Lors de traitement prolongé par Bactrim, on peut assister à une invasion par des germes et des champignons résistants. En cas de surinfection, il convient d’instaurer immédiatement un traitement approprié.
La prudence est de rigueur chez les patients avec porphyrie ou dysfonctionnement thyroïdien.
Chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale, des altérations hématologiques indiquant une carence en acide folique peuvent survenir, elles disparaissent toutefois grâce à l’administration d’acide folinique.
La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent un risque accru de carence en acide folique, par exemple en raison d’un traitement par la phénytoïne et par d’autres antagonistes de l’acide folique, ou encore en raison de malnutrition.
L’administration concomitante de Bactrim et de phénytoïne n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate. L’administration concomitante de Bactrim et de méthotrexate n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
Les sujets dits «acétyleurs lents» peuvent encourir un risque accru de réactions idiosyncrasiques aux sulfamides.
Ce médicament contient 34 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 500 mg d’alcool (éthanol) par 5 ml. La quantité en 5 ml de médicament est équivalent à 13 ml de bière ou 6 ml de vin.
Une dose de 0,5 ou 8 ampoules de ce médicament (dose unitaire maximale pour la classe d’âge ou de poids correspondante), administrée à un enfant de 5 mois pesant 5 kg ou un adulte de 70 kg, entraînerait une exposition à 60 mg et 57 mg d’éthanol/kg susceptible de provoquer une augmentation de l’alcoolémie d’environ 10 mg/9,5 mg par 100 ml. À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d’alcoolémie devrait être d’environ de 50 mg/100 ml.
La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.
Ce médicament contient 2,05 g de propylène-glycol par ampoule, soit 0,41 g/ml.
L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas.
Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
Divers effets indésirables, tels que l’hyperosmolalité, l’acidose lactique, la dysfonction rénale (nécrose tubulaire aiguë), l’insuffisance rénale aiguë, la cardiotoxicité (arythmie, hypotension) ; les troubles du système nerveux central (dépression, coma, convulsions), la dépression respiratoire, la dyspnée, la dysfonction hépatique, la réaction hémolytique (hémolyse intravasculaire) et l’hémoglobinurie ou le dysfonctionnement organique multisystémique, ont été signalés à des doses élevées ou lors de l’utilisation prolongée du propylène glycol. Par conséquent, des doses supérieures à 500 mg/kg/jour peuvent être administrées chez les enfants de plus de 5 ans, mais elles devront être considérées au cas par cas. Les effets indésirables s’inversent généralement après sevrage du propylène glycol et, dans des cas plus sévères suite à une hémodialyse. Une surveillance médicale est nécessaire.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le triméthoprime est un inhibiteur du transporteur de cation organique 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) et un inhibiteur faible du CYP2C8. Le sulfaméthoxazole est un inhibiteur faible du CYP2C9.
Une augmentation des taux sanguins de digoxine peut survenir lors de traitement simultané par le co-trimoxazole, principalement chez les patients âgés.
Administré aux doses habituelles, le co-trimoxazole a allongé la demi-vie de la phénytoïne de 39%, tandis que la clairance de la phénytoïne diminuait de 27%. L’administration concomitante de Bactrim et de phénytoïne n’est pas recommandée. Si l’administration concomitante est absolument nécessaire, il faut surveiller l’apparition de signes d’une toxicité à la phénytoïne chez les patients recevant de la phénytoïne et contrôler la concentration sérique de phénytoïne.
Il convient de contrôler régulièrement la présence d’hypoglycémie chez les patients recevant des dérivés de sulfonylurées (glibenclamide, gliclazide, glipizide, chlorpropamide et tolbutamide par exemple) ou du répaglinide, de la rosiglitazone ou de la pioglitazone.
Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques et compromettre son transport rénal, entraînant éventuellement ainsi un accroissement du taux de méthotrexate libre et un renforcement de son activité ainsi que de ses effets indésirables hématologiques. L’administration concomitante de Bactrim et de méthotrexate n’est pas recommandée.
Le co-trimoxazole peut, en outre, amener à modifier la dose nécessaire d’hypoglycémiants oraux.
Tout comme divers antibiotiques, Bactrim peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux. C’est pourquoi il convient de conseiller aux patientes de prendre des mesures contraceptives supplémentaires pendant le traitement par Bactrim.
Interactions observées
Chez les patients âgés qui ont pris parallèlement certains diurétiques (surtout des thiazidiques), il a été observé une incidence accrue de thrombopénies avec purpura. Un contrôle régulier des thrombocytes est nécessaire lors de l’utilisation de diurétiques.
L’utilisation simultanée de co-trimoxazole et de principes actifs essentiellement métabolisés par le CYP2C9 peut entraîner une augmentation de leur exposition systémique, par exemple celle des dérivés coumariniques (warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone), de la phénytoïne et des dérivés de sulfonylurées (glibenclamide, gliclazide, glipizide, chlorpropamide et tolbutamide).
Il convient de surveiller la coagulation chez les patients traités par des dérivés coumariniques.
Une atteinte réversible de la fonction rénale a été observée chez des patients traités par le co-trimoxazole et par la ciclosporine à la suite d’une transplantation rénale.
Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Le triméthoprime possède une faible affinité à l’égard de la dihydrofolate réductase humaine, mais il peut renforcer les effets indésirables du méthotrexate, en particulier en présence de facteurs de risque tels qu’un âge avancé, une hypoalbuminémie, une insuffisance rénale et une insuffisance médullaire et chez les patients recevant du méthotrexate à des doses élevées. Les patients à risque doivent être traités par l’acide folique ou le folinate de calcium, en vue de faire échec aux effets du méthotrexate sur l’hématopoïèse («rescue»).
Des rapports isolés signalent que des patients recevant, parallèlement au co-trimoxazole, une dose hebdomadaire de pyriméthamine supérieure à 25 mg pour la prophylaxie du paludisme peuvent développer une anémie mégaloblastique.
En raison de l’effet d’épargne potassique du co-trimoxazole, la prudence est de rigueur lors de l’administration simultanée d’autres substances pouvant augmenter le taux sérique de potassium, par ex. les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, les diurétiques épargneurs de potassium et la prednisolone.
Des contrôles fréquents du potassium sérique sont recommandés, notamment chez les patients présentant des troubles du potassium sous-jacents ou une insuffisance rénale et chez ceux recevant du co-trimoxazole à des doses élevées.
Lors de l’administration concomitante à du co-trimoxazole, il est possible que l’exposition systémique à des principes actifs transportés par l’OCT2 augmente, par exemple le dofétilide, l’amantadine, la mémantine et la lamivudine.
Le co-trimoxazole ne doit pas être utilisé en combinaison avec le dofétilide (voir «Contre-indications»). Des indices laissent supposer que le TM inhibe l’élimination rénale du dofétilide. L’administration concomitante – 2 fois par jour – de 160 mg de triméthoprime et de 800 mg de sulfaméthoxazole avec 500 µg de dofétilide pendant une durée de 4 jours a entraîné une augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) du dofétilide de près de 103%, ainsi qu’une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’environ 93%. Le dofétilide peut provoquer des arythmies ventriculaires sévères avec prolongation de l’intervalle QT, y compris des torsades de pointe – directement proportionnelles à la concentration plasmatique du dofétilide.
Chez les patients traités par l’amantadine ou la mémantine, il est possible que le risque d’événements neurologiques indésirables tels que délire ou myoclonie augmente. Un délire toxique a été rapporté après l’administration simultanée de Bactrim et d’amantadine.
Lors de l’administration concomitante de co-trimoxazole, il est possible que l’exposition systémique aux principes actifs principalement métabolisés par le CYP2C8 augmente, comme par exemple le paclitaxel, l’amiodarone, la dapsone, le répaglinide, la rosiglitazone et la pioglitazone.
La marge thérapeutique du paclitaxel et celle de l’amiodarone sont étroites; c’est pourquoi leur utilisation concomitante avec TM-SMZ n’est pas recommandée.
Autant la dapsone que le co-trimoxazole peuvent provoquer une méthémoglobinurie. Il convient de surveiller la méthémoglobinurie chez les patients recevant de la dapsone en association au co-trimoxazole. Dans la mesure du possible, des thérapies alternatives doivent être envisagées.
Interactions pharmacodynamiques
L’incidence et la sévérité des effets indésirables myélotoxiques et néphrotoxiques peuvent augmenter lors de l’administration concomitante de TM-SMZ et d’autres médicaments connus pour leur effet myélosuppresseur ou néphrotoxique tels que les analogues nucléosidiques, le tacrolimus, l’azathioprine ou la mercaptopurine. Les patients recevant simultanément TM-SMZ et de tels médicaments doivent être surveillés afin de détecter une toxicité hématologique et/ou rénale. Chez les patients recevant de l’azathioprine ou de la mercaptopurine, il faut envisager des alternatives au co-trimoxazole.
Il convient d’éviter l’utilisation simultanée de clozapine, un principe actif ayant un fort potentiel d’induction d’agranulocytose.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Bactrim n’est recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes qui planifient une grossesse que si le bénéfice pour la patiente est nettement supérieur au risque, parce que le TM et le SMZ franchissent la barrière placentaire, agissent sur le métabolisme de l’acide folique chez le fœtus et peuvent ainsi représenter un risque potentiel pour le fœtus, et qu’un risque accru d’avortement spontané a été constaté dans des études cliniques.
Avant d’instaurer un traitement par Bactrim, il convient de réaliser un test de grossesse et d’exclure une grossesse chez les femmes en âge de procréer qui planifient une grossesse.
Premier trimestre
Les résultats de deux études observationnelles de grande envergure ont montré que les femmes ayant été traitées par le TM seul et en association avec le SMZ au cours du premier trimestre de la grossesse présentaient un risque d’avortement spontané 2 à 3,5 fois plus élevé par rapport à l’absence d’exposition à des antibiotiques ou à une exposition à des pénicillines.
Le risque de malformations congénitales lors d’un traitement par le co-trimoxazole en début de grossesse n’a pas pu être démontré de manière probante.
Dans des études chez l’animal, de très fortes doses de co-trimoxazole ont provoqué des malformations fœtales typiques des antagonistes de l’acide folique.
Des études chez l’animal ont montré que de très fortes doses de co-trimoxazole provoquent des malformations fœtales typiques des antagonistes de l’acide folique (voir «Données précliniques»). Deux études évoquent cependant la possibilité de lésions spécifiques du tube neural et du cœur lors de l’administration d’antagonistes de l’acide folique, y compris de TM-SMZ, au cours des trois mois suivant les dernières règles. On présume qu’une interférence avec les folates en est la cause. Ces résultats doivent encore être confirmés et ne sont pas à eux seuls suffisants pour conseiller une interruption de grossesse. Si l’association triméthoprimesulfaméthoxazole est néanmoins utilisée en début de grossesse, une supplémentation alimentaire en acide folique peut être proposée pendant la durée du traitement; son efficacité pour prévenir ces anomalies n’est toutefois pas démontrée à ce jour. Si le traitement par Bactrim s’impose chez une femme enceinte ou planifiant une grossesse et pour laquelle il n’existe aucun traitement alternatif, il est recommandé de lui administrer 5 mg d’acide folique par jour à titre complémentaire.
Troisième trimestre
Bactrim est contre-indiqué au cours du dernier trimestre de la grossesse, car cela pourrait augmenter le risque d’ictère nucléaire pour le nouveau-né (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique, Distribution»).
Un déficit congénital en G6PD expose au risque d’hémolyse néonatale.
Allaitement
Le TM et le SMZ passent dans le lait maternel. Bien que les quantités absorbées par le nourrisson soient minimes, il convient de peser soigneusement le bénéfice attendu pour la mère face aux risques encourus par le nourrisson (ictère nucléaire, hypersensibilité) (voir sous «Contre-indications» et «Pharmacocinétique, Distribution»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bactrim n’a aucune influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines. Toutefois, il peut entraîner des effets indésirables (voir sous «Effets indésirables») susceptibles de compromettre, parfois gravement, cette aptitude.

Effets indésirables

Parmi les effets indésirables, on trouve principalement des réactions cutanées ainsi que de légers troubles gastro-intestinaux, qui sont apparus dans environ 5% des cas.
Les effets indésirables suivants ont été répertoriés (en fonction des classes d’organes selon le schéma MedDRA, et de la fréquence en %):
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnels: infections fongiques telles que candidose.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: leucopénie, granulopénie, thrombopénie, anémie (mégaloblastique, hémolytique immunologique ou aplasique).
Très rares: agranulocytose, méthémoglobinémie, pancytopénie.
La plupart des altérations hématologiques qui ont été observées consistaient en manifestations légères et asymptomatiques. Elles se sont avérées réversibles après l’arrêt du traitement.
Affections congénitales et affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence inconnue: avortement spontané
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions allergiques telles que fièvre, œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rares: hypoglycémie, survenant généralement chez des patients non diabétiques, généralement dans les premiers jours du traitement. Les patients avec troubles de la fonction rénale, affections hépatiques ou alimentation carentielle ainsi que les patients recevant des doses élevées de TM-SMZ sont particulièrement à risque.
Affections psychiatriques
Rares: hallucinations, délire et psychose, plus particulièrement chez les patients âgés.
Affections du système nerveux
Occasionnels: convulsions.
Rares: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies).
Très rares: méningite aseptique ou symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie.
Fréquence inconnue: vascularite cérébrale.
·Affections oculaires
Très rares: uvéite.
Fréquence inconnue: vascularite rétinienne.
·Affections de l’oreille et du labyrinthe
Très rares: vertiges, acouphènes.
·Affections cardiaques
Très rares: myocardite allergique, allongement de l'intervalle QT, Torsade de pointes.
·Affections vasculaires
Très rares: purpura, purpura de Schönlein-Henoch.
Fréquence inconnue: vascularite, vascularite nécrosante, granulomatose avec polyangéite, périartérite noueuse.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: réactions pulmonaires allergiques (infiltrats pulmonaires, pneumonie interstitielle et à éosinophiles, insuffisance respiratoire). Ces réactions sont plus fréquentes chez les patients sidéens. Les infiltrats pulmonaires attribués à une alvéolite éosinophilique ou allergique peuvent se manifester par des symptômes à type de toux ou d’essoufflement.
Fréquence inconnue: vascularite pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements.
Occasionnels: diarrhée, entérocolite pseudomembraneuse.
Rares: stomatite, glossite.
Fréquence inconnue: pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des transaminases.
Occasionnels: élévation de la bilirubine, hépatite.
Rares: cholestase.
Très rares: nécrose hépatique.
Fréquence inconnue: disparition progressive des canaux biliaires (vanishing bile duct syndrome).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: exanthème médicamenteux fixe, dermatite exfoliative, éruption maculopapuleuse, éruption morbilliforme, érythème, prurit, éruptions cutanées.
Ces effets indésirables sont le plus souvent légers et rapidement réversibles après l’arrêt du traitement.
Occasionnels: urticaire.
Fréquence inconnue: dermatose, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)
A l’instar de nombreux autres médicaments contenant des sulfamides:
Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), photosensibilité, pustulose exanthématique aiguë généralisée.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
Très rares: rhabdomyolyse.
Fréquence inconnue: arthralgie, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: taux élevé d’azote uréique sanguin (BUN), taux sérique élevé de créatinine.
Occasionnels: altération de la fonction rénale (allant jusqu’à la défaillance rénale).
Rares: cristallurie.
Très rares: néphrite interstitielle, diurèse accrue, en particulier chez les patients avec œdème cardiaque.
Fréquence inconnue: urolithiase
Des cas d’urolithiase ont été rapportés chez des patients traités par cotrimoxazole.
Des calculs rénaux formés par l’agrégation de cristaux de Nacétylsulfaméthoxazole (à 100 % ou partiellement) ont été rapportés. Une relation de cause à effet est définie spécifiquement pour une urolithiase à partir des métabolites du Bactrim (à 100 % ou partiellement) en présence de certains facteurs de risque des patients, comme une cristallurie ou un débit urinaire réduit.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rares: la perfusion intraveineuse de Bactrim peut induire des effets indésirables localisés sous forme de douleurs légères à moyennement fortes dans les veines, et de phlébites.
·Investigations
Très fréquents: hyperkaliémie, hyponatrémie.
Des doses élevées de TM, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, induisent une augmentation progressive mais réversible de la concentration sérique de potassium chez une proportion importante de patients. Chez les patients souffrant de troubles du métabolisme potassique ou d’insuffisance rénale ou chez les patients traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie, le TM peut très fréquemment (chez jusqu’à 60% des patients) provoquer une hyperkaliémie, même aux doses recommandées.
Effets indésirables chez les personnes VIH positives
Les patients VIH positifs, souffrant de maladies concomitantes fréquentes et médicamenteusement traitées, reçoivent généralement une thérapie de longue durée de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii sous forme de doses élevées de Bactrim. Chez de tels patients, le spectre des effets indésirables – à l’exception de quelques effets indésirables supplémentaires – est à peu près similaire à celui qui est observé chez les individus VIH négatifs. Cependant, certains de ces effets indésirables sont plus fréquents (environ 65%) et sont souvent plus prononcés, de telle sorte que le traitement par Bactrim doit être interrompu ou stoppé dans 20 à 25% des cas.
Les effets indésirables suivants, plus particulièrement, ont été observés de manière accrue ou additionnelle:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie principalement, mais aussi anémie, leucopénie, granulopénie, et thrombopénie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Très rares: psychose aiguë.
Affections du système nerveux
Très rares: tremblement de repos comme pour la maladie de Parkinson – parfois en association avec de l’apathie, des spasmes cloniques du pied et une démarche avec jambes écartées.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: perte d’appétit, nausées, vomissements, diarrhée.
Très rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation des transaminases, ictère cholestatique.
Très rares: parfois hépatite grave.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption maculopapuleuse – pouvant engendrer des démangeaisons avec le temps et rapidement réversible après l’arrêt du traitement, habituellement accompagnée de prurit.
Rares: photosensibilité.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseuses
Très rares: arthralgie, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: azotémie, cristallurie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: fièvre, habituellement avec éruptions cutanées.
Investigations
Très fréquents: hyperkaliémie.
Des doses élevées de TM, telles que celles utilisées chez les patients atteints de pneumonie à Pneumocystis jirovecii, induisent une augmentation progressive mais réversible de la concentration sérique de potassium chez une proportion importante de patients. Chez les patients souffrant de troubles du métabolisme potassique ou d’insuffisance rénale ou chez les patients traités par des médicaments provoquant une hyperkaliémie, le TM peut très fréquemment (chez jusqu’à 60% des patients) provoquer une hyperkaliémie, même aux doses recommandées.
Occasionnels: hyponatrémie.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage aigu, les symptômes suivants peuvent survenir: nausées, vomissements, céphalées, vertiges, obnubilation, troubles psychiques et troubles de la vision; dans les cas graves: cristallurie, hématurie et anurie.
En cas de surdosage chronique: aplasie médullaire se traduisant par le tableau clinique d’une thrombopénie, leucopénie ou autres dyscrasies sanguines par carence en acide folique.
Traitement
Selon les symptômes apparus, il convient d’envisager les mesures suivantes: interruption de la perfusion, accélération de l’élimination rénale par diurèse forcée (l’alcalinisation de l’urine accélère l’élimination du SMZ), hémodialyse (remarque: la dialyse péritonéale est inefficace), contrôle de la formule sanguine et des électrolytes. En cas de dyscrasie sanguine ou d’ictère avérés, ces complications doivent faire l’objet de traitements spécifiques. A titre d’antidote, pour contrecarrer l’effet du TM sur l’hématopoïèse, on peut administrer par voie i.m., pendant 5 à 7 jours, 3–6 mg de folinate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01EE01
Mécanisme d’action
Les deux principes actifs de Bactrim exercent une activité synergique, qui repose sur le blocage de deux enzymes catalysant des réactions successives dans la biosynthèse de l’acide folinique chez le micro-organisme. En raison de ce mécanisme d’action, l’effet bactéricide du co-trimoxazole s’exerce, in vitro, à des concentrations qui ne sont, en général, que bactériostatiques pour chacun des principes actifs administrés séparément. De plus, le co-trimoxazole agit souvent de façon efficace sur des micro-organismes résistants à l’un ou l’autre des composants. Grâce à la dualité de l’action du co-trimoxazole, le risque de développement d’une résistance étendue à l’égard de ce produit est réduit au minimum.
In vitro, le spectre antibactérien du co-trimoxazole englobe de nombreux agents pathogènes Gram positifs et Gram négatifs, la sensibilité pouvant toutefois dépendre de la zone géographique concernée.
Germes généralement sensibles (CMI < 80 mg/l)*
Coques: Branhamella catarrhalis.
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia, Vibrio cholerae.
Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.
Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis.
Germes partiellement sensibles (CMI = 80 - 160 mg/l)*
Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline), Staphylococcus spp. (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de b-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Enterobacter cloacae, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia), Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter.
Autres bâtonnets Gram négatifs: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (surtout A. baumanii), Aeromonas hydrophila.
Germes résistants (CMI > 160 mg/l)*
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.
*Equivalents SMZ
Lorsque Bactrim est administré de manière empirique, il importe de connaître la prévalence locale de la résistance bactérienne au co-trimoxazole dans le cadre de l’infection à traiter.
Lors d’infections dues à des germes à sensibilité intermédiaire, il est recommandé de procéder à un test de sensibilité afin d’exclure une éventuelle résistance.
La sensibilité au co-trimoxazole peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) en utilisant des tests à disques ou des tests de dilution. Les paramètres recommandés par l’EUCAST comme critères de sensibilité sont les suivants:

a Disque: 1,25 µg de TM et 23,75 µg de SMZ.b TM et SMZ dans le rapport 1 + 19.c Concentrations critiques (breakpoints) pour le traitement à dose élevée, ≥240 mg de TM et 1,2 g de SMZ administrés simultanément deux fois par jour.d L’activité du TM et de l’association TM-SMZ contre les entérocoques n’est pas bien connue; c’est pourquoi la population de type sauvage est classée comme intermédiaire.
Aucune valeur critique EUCAST n’est disponible pour les espèces suivantes, les valeurs critiques CLSI (disque [mm]; et dilution [µg/ml]) sont indiquées entre parenthèses:
–Burkholderia cepacia (S, ≥16; I, 11-15; R, ≤10; et S, ≤2/≤38; I, non disponible; R, ≥4/≥76)
-«Autres non-entérobactéries», c.-à-d. Pseudomonas spp. et autres bacilles à Gram négatif non exigeants, ne fermentant pas le glucose mais sans P. aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia et S. maltophilia (disque, non disponible; et S, ≤2/≤38; I, non disponible; R, ≥4/≥76)
-Neisseria meningitidis (S, ≥30; I, 26-29; R, ≤25; et S, ≤0,12/≤2,4; I, 0,25/4,75; R, ≥0,5/≥9,5)
Apparition d’une résistance/résistance croisée
Une résistance au co-trimoxazole ne survient que rarement en cours de traitement. Il existe une résistance croisée entre tous les sulfamides; l’acquisition d’une résistance au co-trimoxazole n’entraîne pas de résistance croisée à l’égard d’antibiotiques chimiquement non apparentés.
Synergie/Antagonisme
Il existe une synergie marquée entre le sulfaméthoxazole et le triméthoprime. Le plus souvent, cette synergie persiste en présence d’une résistance à l’un des deux principes actifs.
Efficacité clinique
L’efficacité clinique de Bactrim pour les indications autorisées les plus courantes (voir sous «Indications/Possibilités d’emploi») a été démontrée au moyen de nombreuses études cliniques.

Pharmacocinétique

Le TM et le SMZ coïncident dans une large mesure en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques cliniquement importantes.
Absorption
Après perfusion intraveineuse de 160 mg de TM et de 800 mg de SMZ (2 ampoules de Bactrim) pendant une heure, les concentrations plasmatiques maximales moyennes sont d’environ 2–4 mg/l pour le TM et d’environ 45-60 mg/l pour le SMZ. A l’état d’équilibre, après administration répétée toutes les 12 heures, les valeurs correspondantes sont environ deux fois plus élevées. Au cours d’un intervalle posologique de 12 heures, les concentrations de TM et de SMZ baissent jusqu’à un niveau correspondant à la moitié des concentrations maximales, à condition que les fonctions rénale et hépatique soient normales.
Distribution
Le volume de distribution du TM est d’env. 1,6 l/kg et celui du SMZ d’env. 0,2 l/kg. Le TM se lie à raison de 37% aux protéines plasmatiques et le SMZ à raison de 62%.
Ainsi que l’ont montré des essais chez l’animal et des déterminations effectuées chez l’homme, la diffusion tissulaire du co-trimoxazole est bonne. Le TM passe en grandes quantités – le SMZ à un degré moindre – du sang dans le liquide interstitiel et d’autres humeurs extravasculaires. Les concentrations de TM et de SMZ peuvent être accrues dans le tissu inflammatoire.
Le TM et le SMZ ont été mis en évidence dans la partie fœtale du placenta, le sang du cordon, le liquide amniotique et certains tissus fœtaux (foie, poumon), ce qui prouve que les deux substances passent la barrière placentaire. D’une manière générale, les concentrations fœtales de TM sont semblables à celles relevées dans le sang maternel, tandis que celles du SMZ sont plus faibles (voir «Grossesse/Allaitement»).
Ces substances sont toutes deux excrétées dans le lait maternel. Dans ce dernier, les concentrations de TM sont identiques à celles mesurées dans le plasma maternel, alors que celles de SMZ sont plus faibles (voir «Grossesse/Allaitement»).
Métabolisme
Le TM est métabolisé à raison d’env. 30%. Les résultats d’une étude in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne permettent pas d’exclure la participation du CYP3A4, du CYP1A2 et du CYP2C9 au métabolisme oxydatif du TM.
Les métabolites du TM sont essentiellement le 1-oxyde et le 3-oxyde ainsi que les dérivés 3’-hydroxy et 4’-hydroxy; quelques métabolites sont actifs.
Le SMZ est métabolisé à raison de 80% dans le foie, principalement en son dérivé N4 acétyl (»40% de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, par glucuronisation Le SMZ est également dégradé par la voie oxydative. La première étape de l’oxydation, qui conduit à la formation du dérivé hydroxylamine, est catalysée par le CYP2C9; les métabolites sont inactifs.
Élimination
En présence d’une fonction rénale normale, les demi-vies des deux principes actifs sont très semblables (dix heures en moyenne pour le TM et onze heures pour le SMZ).
La clairance totale est de 100 ml/min environ pour le TM et de 20 ml/min environ pour le SMZ.
Chez l’enfant, la demi-vie d’élimination du TM est inférieure de moitié environ à celle enregistrée chez l’adulte, tandis que celle du SMZ n’est pas significativement modifiée.
Les deux substances et leurs métabolites sont éliminés principalement par les reins, tant par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concentration de TM dans l’urine est environ 100 fois plus élevée que dans le plasma, celle de SMZ environ cinq fois.
Environ deux tiers du TM administré sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée. En fonction du pH de l’urine, la part d’une dose de SMZ éliminée dans l’urine sous forme inchangée se situe entre 10 et 30%.
La clairance plasmatique totale du TM est de 1,9 ml/min/kg, celle du SMZ de 0,32 ml/min/kg.
La clairance rénale est de 20–80 ml/min pour le triméthoprime et de 1–5 ml/min pour le sulfaméthoxazole.
Les deux substances sont retrouvées pour une faible part dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d’une dose orale unitaire de TM-SMZ a été examinée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 4) ou sévère (n = 7) et comparée à celle de sujets en bonne santé (n = 13). A l’exception d’une multiplication par deux au maximum de la valeur normale de la demi-vie d’élimination du TM chez deux patients avec insuffisance hépatique sévère, aucune différence significative n’a été constatée entre les patients avec insuffisance hépatique et ceux en bonne santé s’agissant de la pharmacocinétique du TM ou du SMZ.
En cas d’insuffisance hépatique, la cinétique – notamment celle du TM – n’est pas nettement modifiée. Toutefois, la prudence est de rigueur lorsque Bactrim est administré à des doses élevées à des patients présentant une grave insuffisance hépatique. En cas d’hémodialyse, il est nécessaire de déterminer les concentrations sanguines et d’adapter la dose.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les demi-vies d’élimination des deux composants sont prolongées; la posologie doit être adaptée en conséquence.
Une dialyse péritonéale intermittente ou continue ambulatoire n’a pas d’influence notable sur l’élimination du co-trimoxazole. En cas d’hémodialyse et d’hémofiltration, les quantités éliminées de TM et de SMZ ne sont pas négligeables. C’est pourquoi on propose d’augmenter la dose de co-trimoxazole de 50% après chaque séance d’hémodialyse. Chez les enfants avec insuffisance rénale (Clcr <30 ml/min), la clairance du TM est réduite et sa demi-vie d’élimination prolongée. La dose de TM-SMZ chez les patients pédiatriques souffrant d’insuffisance rénale doit être adaptée à la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi, Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Enfants et adolescents
Les résultats des différentes études pharmacocinétiques cliniques menées dans le groupe de patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale ont confirmé que la pharmacocinétique des deux composants de Bactrim, le TM et le SMZ, dépend de l’âge dans ce groupe de patients. Tandis que l’élimination de TM-SMZ est réduite chez les nouveau-nés durant les deux premiers mois de la vie, le TM et le SMZ présentent ensuite une élimination plus importante avec une clairance corporelle totale plus élevée et une demi-vie d’élimination plus courte. Les différences sont les plus marquées chez les nourrissons (de plus de 1,7 mois à 24 mois) et diminuent avec l’âge, par comparaison avec les jeunes enfants (de 1 an à 3,6 ans), les enfants (de 7,5 ans à moins de 10 ans) et les adultes (voir «Posologie/Mode d’emploi, Enfants et adolescents jusqu’à 12 ans; Instructions posologiques particulières»).
Patients âgés
Etant donné l’importance de la clairance rénale dans l’élimination du TM et compte tenu de la baisse physiologique de la clairance de la créatinine avec l’âge, on peut s’attendre à une diminution de la clairance rénale et de la clairance corporelle du TM chez la personne âgée. La pharmacocinétique du SMZ devrait moins dépendre de l’avancée en âge puisque la clairance rénale du SMZ ne représente que 20% de sa clairance totale.
La posologie doit être adaptée en conséquence.
Patients avec fibrose kystique (mucoviscidose)
La clairance rénale du TM et la clairance métabolique du SMZ sont accrues chez les patients atteints de fibrose kystique. Pour les deux principes actifs, la clairance plasmatique totale est donc augmentée et la demi-vie d’élimination réduite.

Données précliniques

Le TM inhibe l’acide folique réductase, et ce même dans les cellules de mammifères – toutefois, à des concentrations plusieurs fois supérieures à celles nécessaires pour obtenir le même résultat au niveau de la bactérie. Chez le rat, plusieurs études ont montré qu’une association de TM et de sulfamides à des doses élevées entraîne des dysplasies et une embryolétalité. Dans ces conditions expérimentales, il existe manifestement un effet antagoniste du co-trimoxazole sur l’acide folique. Les doses utilisées étaient cependant 10 à 100 fois supérieures aux doses thérapeutiques administrées chez l’homme. In vitro, le TM a un effet mutagène.
Chez le rat, le SMZ provoque le cancer de la thyroïde. Ce résultat semble être spécifique de l’espèce et n’a probablement aucune importance clinique chez l’homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous Remarques concernant la manipulation.
N’ajouter à la perfusion de Bactrim aucun autre produit, notamment pas de produits abaissant le pH au-dessous de 8, car il pourrait se former un précipité.
Lévulose à 5%, soluté de Hartman et soluté de bicarbonate de sodium à 1,4% ne doivent pas être utilisés pour diluer le contenu des ampoules de Bactrim.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le co-trimoxazole, en particulier le TM qui est l’un de ses composants, peut fausser les résultats des tests de détermination du méthotrexate sérique par la méthode compétitive de liaison aux protéines, si ces tests utilisent comme protéine de liaison une dihydrofolate réductase bactérienne. En revanche, Bactrim n’entraîne pas d’interaction avec les méthodes de détermination du méthotrexate par radio-immunologie.
Le TM et le SMZ peuvent également fausser les résultats de la réaction de Jaffé (mise en évidence de la créatinine alcalinisée à l’aide de l’acide picrique): ces substances entraînent une estimation trop élevée d’environ 10% des valeurs normales.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Utiliser les ampoules immédiatement après leur ouverture.
La solution de Bactrim prête à l’emploi doit être perfusée dans les six heures suivant sa préparation.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à 15-30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution de Bactrim pour perfusion
Bactrim doit être mélangé exclusivement à l’un des solutés suivants: glucose à 5%, glucose à 10%, xylitol à 10%, soluté de Ringer, dextran à 6% dans du glucose, soluté isotonique de chlorure de sodium (0,9%), chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%.
Il convient de respecter le schéma de dilution minimale suivant, qui prévoit de mélanger 1 ml de solution injectable de Bactrim à 25-30 ml de soluté pour perfusion:
1 ampoule de Bactrim (5 ml) pour 125 ml de soluté pour perfusion,
2 ampoules de Bactrim (10 ml) pour 250 ml de soluté pour perfusion,
3 ampoules de Bactrim (15 ml) pour 500 ml de soluté pour perfusion.
Le mélange doit être préparé extemporanément. Après avoir ajouté Bactrim au soluté pour perfusion, on s’assurera que le mélange est bien homogène en l’agitant ou en lui imprimant un mouvement de bascule. Si la solution devient trouble ou s’il se forme des cristaux avant ou pendant la perfusion, il convient de la remplacer par un nouveau mélange.
La solution de Bactrim prête à l’emploi doit être perfusée dans les six heures suivant sa préparation.
Utiliser les ampoules immédiatement après leur ouverture.
La solution de Bactrim prête à l’emploi ne doit être mélangée ni à d’autres médicaments, ni à d’autres solutions pour perfusion.
Durée de l’administration
Pour obtenir une concentration plasmatique efficace, la durée de la perfusion – déterminée en fonction de la quantité de solution à perfuser – ne doit pas excéder une heure et demie. La durée normale est en général de 30-60 minutes.
Schéma de dilution pour les patients faisant l’objet d’une restriction liquidienne
Dans les cas où une restriction liquidienne est souhaitable, il est possible de mélanger 5 ml de Bactrim (= 1 ampoule de solution à diluer pour perfusion) à 75 ml d’un soluté de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9%, ou encore d’un soluté de Ringer. Ces solutions doivent toujours être préparées extemporanément et administrées au plus tard dans les deux heures, à température ambiante (15 - 25 °C) et en lumière atténuée.

Numéro d’autorisation

37887 (Swissmedic).

Présentation

Bactrim Ampoules (5 ml) avec solution à diluer pour perfusion: 10 ampoules*. [A]

Titulaire de l’autorisation

Eumedica Pharmaceuticals AG, Bâle, Suisse.

Mise à jour de l’information

Mars 2023