Composition

Principe actif: thioguaninum.
Excipients: lactosum monohydricum 150 mg, solani amylum, acaciae gummi, acidum stearinicum, magnesii stearas.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie myéloïde aiguë.
Le produit est également indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë.

Posologie/Mode d’emploi

Lanvis ne doit être utilisé que sous la surveillance d’un hématologue/oncologue.
Chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant, la posologie habituelle est de 60 à 200 mg/m² de surface corporelle par jour, administrés en une dose unique ou répartis en plusieurs doses quotidiennes.
La dose de thioguanine est fonction du type et de la dose des autres cytostatiques administrés dans le cadre du traitement d’association des divers protocoles thérapeutiques. Pour de plus amples informations, on consultera les directives thérapeutiques respectives.
Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
·Traitement d’induction: la thioguanine est habituellement administrée dans le cadre du schéma appelé TAD, composé de thioguanine, d’ara-C (cytarabine) et de daunorubicine. La dose usuelle de thioguanine est de 100 mg/m2 toutes les 12 heures, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
·Consolidation: la thioguanine est à nouveau habituellement administrée dans le cadre du schéma TAD. Le nombre optimal de cycles n’a pas encore été déterminé. Les détails sur les options thérapeutiques disponibles sont à tirer de la littérature correspondante.
Leucémie lymphatique aiguë (LLA)
·Consolidation/intensification: la dose usuelle est de 60 mg/m²/jour, le nombre de jours de traitement dépend du protocole de traitement respectif.
Utilisation
Lanvis doit être absorbé à jeun (voir «Pharmacocinétique»).
Les comprimés ne doivent pas être divisés ni écrasés. Pour leur manipulation, il est recommandé d’utiliser des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après contact avec les comprimés. Il convient de ne pas respirer les particules éventuelles de comprimé (p. ex. si celui-ci a été endommagé) et d’éviter le contact de celles-ci avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, laver la région concernée à l’eau et au savon; en cas de contact avec l’œil, rincer à l’eau.
Instructions posologiques spécifiques
Enfants et adolescents
Les doses usuelles chez les enfants et les adolescents sont les mêmes que chez les adultes, avec un ajustement approprié à la surface corporelle.
Patients âgés
Il n’y a pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés (voir «Insuffisance hépatique et rénale»). Ces patients reçoivent habituellement la posologie mentionnée ci-dessus.
Patients présentant une insuffisance rénale
Chez l’insuffisant rénal, une réduction des doses doit être envisagée.
Patients présentant une insuffisance hépatique
On ne dispose pas d’expériences chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. On ne peut donc pas recommander une posologie particulière (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase (TMTP)
Les patients dont l’activité de TMTP est génétiquement faible ou absente présentent un risque accru d’intoxication à la thioguanine lors de l’administration de la posologie usuelle, et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose. La dose initiale optimale pour les patients atteints de déficit homozygote en TMTP n’est pas établie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique/Métabolisme»).
La plupart des patients atteints de déficit hétérozygote en TMTP supportent la posologie recommandée, certains nécessitent toutefois une réduction de la dose. Il est possible d’effectuer des analyses du génotype et du phénotype de la TMTP.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 présentent déjà un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine lors de l’administration de la posologie usuelle, et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose. La dose initiale optimale pour les patients atteints de déficit hétérozygote ou homozygote n’est pas établie (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques), il convient d’envisager un génotypage et un phénotypage des variants de NUDT15 avant l’initiation d’un traitement par thiopurine. Il est recommandé au médecin prescripteur de déterminer, sur la base de la réponse au traitement et du profil génétique des patients, si une réduction de la posologie est nécessaire.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients. Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Compte tenu du risque élevé d’une hépatotoxicité associée à des lésions de l’endothélium vasculaire, la thioguanine n’est pas recommandée en traitement d’entretien ou pour des traitements comparables à long terme (voir «Effets indésirables»). L’hépatotoxicité est observée en grande partie chez les enfants qui ont été traités par la thioguanine constituant un élément du traitement d’entretien des leucémies lymphatiques aiguës ou d’autres maladies qui nécessitent l’utilisation prolongée de thioguanine. Les patients de sexe masculin présentent une prévalence plus élevée d’hépatotoxicité. Celle-ci se manifeste habituellement sous la forme d’une atteinte hépatoveineuse oblitérante (VOD) (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à une rétention de liquide et ascites) ou hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie et varices œsophagiennes). Un symptôme précoce de VOD se manifeste par une thrombopénie (qui ne correspond pas au nombre des leucocytes et ne s’accompagne pas d’une splénomégalie). Les caractéristiques histopathologiques de cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l’hyperplasie nodulaire régénérative, la péliose hépatique et la fibrose périportale.
Chez les patients présentant des signes d’hépatotoxicité, il convient d’interrompre le traitement par thioguanine. Après arrêt du traitement, on a observé une régression de l’hépatotoxicité.
Des analyses de la fonction hépatique doivent être effectuées sur une base hebdomadaire. En cas d’hépatotoxicité, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée, mais elle n’est pas observée dans tous les cas.
La thioguanine exerce une action myélodépressive et entraîne une leucopénie et une thrombopénie. La formule sanguine doit être contrôlée fréquemment pendant le traitement.
Les patients soumis à une chimiothérapie myélodépressive sont particulièrement exposés à certaines infections. Les patients traités par la thioguanine en association avec d’autres immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques présentaient une sensibilité accrue aux infections virales, bactériennes et fongiques, y compris les infections graves ou atypiques. La maladie infectieuse et les complications peuvent être plus graves chez ces patients que chez les patients non traités.
Si le patient s’infecte pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent inclure un traitement antiviral et un traitement de soutien.
Il convient donc de surveiller attentivement les infections survenant chez les patients traités par Lanvis.
Lors de l’induction d’une rémission, en particulier en cas d’atteinte cellulaire rapide, il convient de prendre les précautions adéquates, afin de prévenir le risque de néphropathie par excès d’acide urique (voir «Effets indésirables»).
Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l’activité myélodépressive de la thioguanine. Après le début du traitement par Lanvis, ceux-ci sont prédisposés à développer une myélodépression à progression rapide (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être renforcé par une administration concomitante de médicaments qui inhibent l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent des tests de détermination de l’activité de la TPMT, mais à ce jour, rien ne permet d’affirmer que ces tests peuvent identifier tous les patients présentant un risque de manifestation sévère de toxicité.
Il est donc nécessaire de contrôler étroitement les valeurs hématologiques.
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 présentent déjà un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines, et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose.
La fréquence de NUDT15 c.415C> T montre une variabilité ethnique de 9,8% chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, de 3,9% chez les Hispaniques, de 0,2% chez les Européens et de 0,0% chez les Africains, ce qui révèle un risque plus important pour la population asiatique. Les patients homozygotes porteurs de variants de NUDT15 (allèles à risque NUDT15 T) présentent un risque de toxicité associé aux thiopurines plus élevé que les homozygotes C.
Les patients porteurs de variants des enzymes NUDT15 et TPMT tolèrent nettement moins bien les thiopurines que ceux qui présentent des allèles à risque dans seulement un de ces deux gènes.
Le mécanisme d’action exact de la toxicité liée aux thiopurines et associée au gène NUDT15 n’est pas encore élucidé.
Chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques), il convient d’envisager un génotypage et un phénotypage des variants de NUDT15 avant l’initiation d’un traitement par thiopurine afin de réduire le risque d’une leucopénie sévère et d’une alopécie. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
L’utilisation de Lanvis chez les patients présentant un déficit en enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison du métabolisme anormal que présentent ces patients.
Pendant un traitement par Lanvis, les vaccinations effectuées peuvent s’avérer inefficaces en raison de l’immunodépression. Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées compte tenu du risque d’infection.
Chez les patients en rémission, les vaccinations avec des vaccins vivants se feront au plus tôt 3 mois après la fin de la chimiothérapie.
Comme d’autres agents cytotoxiques, Lanvis est potentiellement mutagène et tératogène. Dans certains cas, des anomalies congénitales ont été constatées chez des enfants dont le père avait suivi un traitement cytotoxique associant Lanvis. Il convient donc de tenir compte de ce risque potentiel chez les sujets de sexe masculin.
Pendant le traitement par la thioguanine, les patients ont une sensibilité accrue au rayonnement solaire. Les patients ne doivent s’exposer que de façon limitée à la lumière du soleil et aux U. V., ils porteront des vêtements protecteurs et appliqueront une protection solaire avec un indice de protection élevé.
Excipients
Les patients présentant une intolérance au galactose (maladie héréditaire rare), un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune réduction de la posologie n’est requise en cas d’administration concomitante d’Allopurinol.
Les aminosalicylates (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent in vitro la thiopurine-méthyltransférase (TPMT). Il est donc conseillé d’administrer ces produits avec prudence lors d’une thérapie concomitante (voir «Mises en garde et précautions»).
Un traitement concomitant avec d’autres substances myélotoxiques ou pendant une radiothérapie augmente le risque de myélosuppression.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les données portant sur l’emploi de Lanvis chez la femme enceinte sont insuffisantes; cependant, des malformations congénitales sévères pourraient apparaître après son administration. Comme d’autres médicaments cytotoxiques, Lanvis présente un potentiel tératogène, ce dernier ayant été démontré en expérimentation animale (voir «Données précliniques»). Si un traitement par Lanvis s’avère nécessaire chez la femme en âge de procréer, une contraception fiable devrait être pratiquée pendant son administration. Le médicament ne doit être administré au cours de la grossesse, en particulier dans le premier trimestre, que lors d’une indication impérative et uniquement dans le cas où le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère justifie le risque encouru par le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si la thioguanine passe dans le lait maternel. Les femmes traitées par Lanvis devraient renoncer à allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée en la matière. Compte tenu des effets indésirables tels que nausées et vomissements, la prudence est cependant de rigueur lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

On ne dispose d’aucune donnée dans la documentation clinique récente démontrant la fréquence de survenue d’effets indésirables.
La thioguanine étant généralement utilisée comme composant d’une association de diverses substances chimiothérapeutiques, les effets indésirables ne peuvent pas être exclusivement attribués à cette substance.
Les effets indésirables suivants sont présentés selon la classification MedDRA et en fonction de leur fréquence d’apparition:
Très fréquents 1/10 (10%); fréquents 1/100 et <1/10 (1% et <10%); occasionnels 1/1000 et <1/100 (0,1% et <1%); rares 1/10 000 et <1/1000 (0,01% et <0,1%) et très rares <1/10 000 (<0,01%).

* voir description d’effets indésirables choisis du médicament
Description d’effets indésirables choisis du médicament
L’effet indésirable le plus fréquent est la myélodépression.
Affections hépatobiliaires
La toxicité hépatique associée à une atteinte de l’endothélium vasculaire apparaît très fréquemment lorsque la thioguanine est utilisée comme traitement d’entretien ou comme traitement durable comparable à long terme, ce qui est donc déconseillé (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Très rare: dans un petit nombre de cas, on a rapporté une nécrose hépatique centrolobulaire, notamment chez des patients qui reçoivent une chimiothérapie d’association, des contraceptifs oraux ou de la thioguanine à hautes doses et consomment de l’alcool.
Il a été rapporté que les signes et symptômes de cette hépatotoxicité ont régressé après l’arrêt du traitement à court terme ou à long terme.
Une hyperuricémie survient souvent comme conséquence de la destruction cellulaire rapide. On procèdera donc à une hydratation et à une alcalinisation de l’urine. En outre, on administrera de l’allopurinol.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La thioguanine est myélotoxique. En cas de surdosage chronique, il faut s’attendre à une hématotoxicité plus marquée qu’après ingestion isolée de Lanvis surdosé.
Faute d’antidote connu, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose; si nécessaire, il convient de prendre des mesures d’assistance générale, accompagnées le cas échéant de transfusions sanguines.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BB03
Mode d’action
La thioguanine est un analogue 6-thiol de la guanine et se comporte comme un anti-métabolite de la purine. La thioguanine concurrence l’hypoxanthine et la guanine pour l’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRTase) et est transformée en acide 6-thio-guanylique (6-TGMP). Ce dernier atteint des concentrations intracellulaires élevées et interfère avec la synthèse des nucléotides de la guanine par inhibition de la synthèse de novo de la purine et la conversion de l’acide inosique (IMP) en acide xanthylique (XMP). L’acide 6-thio-guanylique (6-TGMP) est en outre converti en diphosphate et triphosphate qui sont intégrés dans l’ADN et l’ARN. L’incorporation de nucléotides de thioguanine contribue éventuellement à la cytotoxicité de la thioguanine.
Pharmacodynamique
Entre la thioguanine et la mercaptopurine, il existe habituellement une résistance croisée. On ne doit pas s’attendre à ce que les patients qui sont résistants à l’une des deux préparations répondent à l’autre.

Pharmacocinétique

Absorption
Lors de l’administration orale de thioguanine, la biodisponibilité est de 30% (14–46%). Les pics plasmatiques sont atteints après 2 à 4 heures. La radioactivité totale dans le sang atteint son point culminant après environ 8 à 10 h et diminue ensuite lentement. L’administration concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité.
Distribution
Il n’existe que des données limitées sur la distribution dans le corps. Chez des enfants atteints de leucémie lymphatique aiguë, la thioguanine passe dans le liquide céphalo-rachidien après une perfusion intraveineuse de longue durée (20 mg/m2/h sur 24 heures).
Dans le cerveau, aucune concentration thérapeutique de thioguanine n’est atteinte. On ne dispose pas de données relatives à la liaison aux protéines plasmatiques et aux volumes de distribution.
Métabolisme
La thioguanine (6-TG) est largement métabolisée.
Quatre enzymes sont responsables du métabolisme de la thioguanine:
-L’hypoxanthine (guanine) phosphoribosyl transférase (H(G)PRT), qui transforme la 6-TG en thioguanosine monophosphate (6-TGMP), transformée à son tour en ses métabolites thionucléotidiques actifs (6-TGN) par une protéine kinase.
-La thiopurine méthyltransférase (TPMT), qui transforme la 6-TG en 6méthylthioguanine (6-MTG), un métabolite inactif, et la 6-TGMP en 6-méthyl-TGMP (un métabolite inactif).
-La xanthine oxydase (XDH ou XO), qui transforme la 6-TG en des métabolites inactifs.
-L’aldéhyde oxydase (AO), qui transforme la 6-TG en des métabolites inactifs.
La guanine-désaminase désamine la 6-TG en thioxanthine (6-TX), qui est elle-même un substrat pour la formation catalysée par la XDH d’acide 6-thio-urique (6-TUA).
Élimination
Les concentrations plasmatiques de thioguanine diminuent de manière biexponentielle avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures. L’élimination se fait par voie urinaire et principalement sous forme de MTG. La thioguanine et l’acide 6thio-urique ne sont présents qu’en faibles quantités dans les urines.
Cinétique chez les groupes de patients spécifiques
On ne dispose pas de données relatives à la pharmacocinétique chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et rénale, les patients âgés, les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Mutagénicité et cancérogenèse
Du fait de son activité sur l’ADN cellulaire, la thioguanine exerce une action potentiellement mutagène et cancérogène. Le risque théorique de cancérogenèse sera donc pris en considération lors d’un traitement par la thioguanine.
Toxicité de reproduction
En expérimentation animale, la thioguanine a exercé une action tératogène chez le rat. Lorsque la substance avait été administrée le 4e et le 5e jours de gestation, l’absence de fœtus a été constatée dans 13% des placentas, et 19% des jeunes animaux survivants étaient mal formés ou atrophiés. Les malformations englobaient un œdème généralisé, des déformations crâniennes, une hypoplasie squelettique générale, un hydrocéphale, des hernies, un situs inversus et un développement incomplet des extrémités.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir à l’abri de la lumière, à une température inférieure à 25 °C et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La manipulation de Lanvis et son élimination doivent suivre les principes relatifs aux cytostatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Numéro d’autorisation

37890 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés à 40 mg: 25. (A)

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Octobre 2022