Mises en garde et précautions

Compte tenu du risque élevé d’une hépatotoxicité associée à des lésions de l’endothélium vasculaire, la thioguanine n’est pas recommandée en traitement d’entretien ou pour des traitements comparables à long terme (voir «Effets indésirables»). L’hépatotoxicité est observée en grande partie chez les enfants qui ont été traités par la thioguanine constituant un élément du traitement d’entretien des leucémies lymphatiques aiguës ou d’autres maladies qui nécessitent l’utilisation prolongée de thioguanine. Les patients de sexe masculin présentent une prévalence plus élevée d’hépatotoxicité. Celle-ci se manifeste habituellement sous la forme d’une atteinte hépatoveineuse oblitérante (VOD) (hyperbilirubinémie, hépatomégalie douloureuse, prise de poids due à une rétention de liquide et ascites) ou hypertension portale (splénomégalie, thrombopénie et varices œsophagiennes). Un symptôme précoce de VOD se manifeste par une thrombopénie (qui ne correspond pas au nombre des leucocytes et ne s’accompagne pas d’une splénomégalie). Les caractéristiques histopathologiques de cette toxicité comprennent la sclérose hépatoportale, l’hyperplasie nodulaire régénérative, la péliose hépatique et la fibrose périportale.
Chez les patients présentant des signes d’hépatotoxicité, il convient d’interrompre le traitement par thioguanine. Après arrêt du traitement, on a observé une régression de l’hépatotoxicité.
Des analyses de la fonction hépatique doivent être effectuées sur une base hebdomadaire. En cas d’hépatotoxicité, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée, mais elle n’est pas observée dans tous les cas.
La thioguanine exerce une action myélodépressive et entraîne une leucopénie et une thrombopénie. La formule sanguine doit être contrôlée fréquemment pendant le traitement.
Les patients soumis à une chimiothérapie myélodépressive sont particulièrement exposés à certaines infections. Les patients traités par la thioguanine en association avec d’autres immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques présentaient une sensibilité accrue aux infections virales, bactériennes et fongiques, y compris les infections graves ou atypiques. La maladie infectieuse et les complications peuvent être plus graves chez ces patients que chez les patients non traités.
Si le patient s’infecte pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises, qui peuvent inclure un traitement antiviral et un traitement de soutien.
Il convient donc de surveiller attentivement les infections survenant chez les patients traités par Lanvis.
Lors de l’induction d’une rémission, en particulier en cas d’atteinte cellulaire rapide, il convient de prendre les précautions adéquates, afin de prévenir le risque de néphropathie par excès d’acide urique (voir «Effets indésirables»).
Certains patients présentent un déficit congénital en enzyme thiopurine-méthyltransférase (TPMT) et réagissent de manière extrêmement sensible à l’activité myélodépressive de la thioguanine. Après le début du traitement par Lanvis, ceux-ci sont prédisposés à développer une myélodépression à progression rapide (voir «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Posologie/Mode d’emploi»). Cet effet peut être renforcé par une administration concomitante de médicaments qui inhibent l’enzyme TPMT (p. ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent des tests de détermination de l’activité de la TPMT, mais à ce jour, rien ne permet d’affirmer que ces tests peuvent identifier tous les patients présentant un risque de manifestation sévère de toxicité.
Il est donc nécessaire de contrôler étroitement les valeurs hématologiques.
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 présentent déjà un risque accru d’intoxication sévère à la thiopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines, et ils nécessitent généralement une importante réduction de la dose.
La fréquence de NUDT15 c.415C> T montre une variabilité ethnique de 9,8% chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, de 3,9% chez les Hispaniques, de 0,2% chez les Européens et de 0,0% chez les Africains, ce qui révèle un risque plus important pour la population asiatique. Les patients homozygotes porteurs de variants de NUDT15 (allèles à risque NUDT15 T) présentent un risque de toxicité associé aux thiopurines plus élevé que les homozygotes C.
Les patients porteurs de variants des enzymes NUDT15 et TPMT tolèrent nettement moins bien les thiopurines que ceux qui présentent des allèles à risque dans seulement un de ces deux gènes.
Le mécanisme d’action exact de la toxicité liée aux thiopurines et associée au gène NUDT15 n’est pas encore élucidé.
Chez tous les patients (y compris les patients pédiatriques), il convient d’envisager un génotypage et un phénotypage des variants de NUDT15 avant l’initiation d’un traitement par thiopurine afin de réduire le risque d’une leucopénie sévère et d’une alopécie. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.
L’utilisation de Lanvis chez les patients présentant un déficit en enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan) n’est pas recommandée en raison du métabolisme anormal que présentent ces patients.
Pendant un traitement par Lanvis, les vaccinations effectuées peuvent s’avérer inefficaces en raison de l’immunodépression. Les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées compte tenu du risque d’infection.
Chez les patients en rémission, les vaccinations avec des vaccins vivants se feront au plus tôt 3 mois après la fin de la chimiothérapie.
Comme d’autres agents cytotoxiques, Lanvis est potentiellement mutagène et tératogène. Dans certains cas, des anomalies congénitales ont été constatées chez des enfants dont le père avait suivi un traitement cytotoxique associant Lanvis. Il convient donc de tenir compte de ce risque potentiel chez les sujets de sexe masculin.
Pendant le traitement par la thioguanine, les patients ont une sensibilité accrue au rayonnement solaire. Les patients ne doivent s’exposer que de façon limitée à la lumière du soleil et aux U. V., ils porteront des vêtements protecteurs et appliqueront une protection solaire avec un indice de protection élevé.
Excipients
Les patients présentant une intolérance au galactose (maladie héréditaire rare), un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.