Antidiabétique oral 

Composition

Substance active: glipizidum.

Excipients: amylum, cellulosum microcristallinum, acidum stearinicum, lactosum.
Comprimés à 5 mg.

Propriétés/Effets

Le glipizide est une substance hypoglycémiante active par voie orale, de type sulfonylurée.

Mécanisme d'action
Le mode d'action précis de Glibénèse n'est pas entièrement élucidé. On suppose qu'il agit en stimulant la synthèse et la libération d'insuline endogène. Cet effet dépend de cellules bêta fonctionnelles du pancréas et se manifeste aussi bien chez des individus sains que chez des individus atteints de diabète de type II.
Lors du traitement au long cours par Glibénèse, il se peut que des effets extra-pancréatiques des sulfonylurées orales jouent un rôle.
Bien que Glibénèse soit un dérivé de sulfamide, il est exempt d'action antibactérienne.
Les sulfonylurées, dont Glibénèse, ne produisent chez certains patients aucun effet au départ (échec primaire du traitement), ou bien perdent petit à petit de leur effet au cours du traitement (échec secondaire). Par ailleurs, Glibénèse peut s'avérer efficace chez certains patients n'ayant pas réagi, en premier ou en second lieu, à un traitement par une autre sulfonylurée.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez l'homme, l'absorption gastro-intestinale du glipizide est uniforme, rapide et presque complète. Le pic plasmatique est atteint 1 à 3 heures après l'administration d'une dose orale unique.
L'effet hypoglycémiant de Glibénèse persiste durant 8 à 12 heures après l'administration d'une dose unique, dans des cas isolés jusqu'à 24 heures après une administration matinale, bien qu'à ce moment-là les taux plasmatiques ne représentent plus qu'une petite portion du pic maximal.
La concentration plasmatique thérapeutique de glipizide est de 1,8 µmol/l. Cependant, il n'y a pas de relation concentration/effet qui soit généralement reconnue.

Distribution
Le volume apparent de distribution de Glibénèse est de 11 litres après administration intraveineuse. Sa liaison aux protéines plasmatiques, une heure après administration orale ou intraveineuse à des volontaires sains atteint 98-99%.
On ignore si le glipizide traverse la barrière placentaire et s'il passe dans le lait maternel.

Métabolisme/Elimination
Le glipizide est dans une large mesure métabolisé par le foie. Ses principaux métabolites sont des produits hydroxilés et des conjugués polaires, essentiellement éliminés par voie urinaire. Moins de 10% de la substance sont décelables dans l'urine sous forme inchangée.
Après administration intraveineuse ou orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est de 2 à 4 heures chez des sujets sains. Le métabolisme et l'excrétion de la substance est similaire pour les deux modes d'administration. Ceci indique qu'il n'y a pas d'effet de premier passage significatif.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
L'élimination du glipizide peut être ralentie chez les patients présentant une dysfonction rénale et/ou hépatique. Les conséquences n'en ont pas encore été entièrement évaluées. Un nombre limité de données indique que l'élimination rénale est considérablement réduite et la demi-vie d'élimination terminale des métabolites du glipizide (inactifs sur le plan pharmacologique) considérablement prolongée chez les patients présentant une dysfonction rénale grave.
On ignore si les maladies au cours desquelles on observe une diminution des taux plasmatiques d'albumine influencent la distribution et l'effet du glipizide.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications documentées
Glibénèse est indiqué en complément d'un régime pour abaisser la glycémie des patients présentant un diabète de type II (diabète sucré non insulino-dépendant) lorsque des valeurs glycémiques satisfaisantes ne peuvent être obtenues uniquement par le régime, l'exercice physique et la diminution du poids.

Posologie/Mode d'emploi

Le dosage de toute substance hypoglycémiante doit être ajusté de manière individuelle aux besoins de chaque patient.
Pour Glibénèse comme pour les autres antidiabétiques, il n'existe pas de schéma posologique fixe pour le traitement du diabète sucré. Outre l'analyse régulière du sucre dans les urines, il faut procéder à de fréquentes déterminations du métabolisme du patient (glucose sanguin, glucose urinaire, hémoglobine glycosylée), afin d'établir la dose efficace minimale qui lui convient. Par ailleurs, un contrôle régulier du métabolisme est nécessaire pour détecter un échec primaire du traitement (p.ex. abaissement insuffisant de la glycémie à la dose recommandée maximale), ou un échec secondaire (p.ex. perte d'un abaissement adéquat du glucose sanguin après une période initiale d'efficacité satisfaisante).
Une administration à court terme peut suffire aux patients diabétiques dont le régime normalise habituellement bien la glycémie et qui connaissent des périodes de déséquilibre passager.
Glibénèse doit être pris 30 minutes environ avant un repas.

Posologie usuelle
Dose initiale:
La dose initiale recommandée est de 5 mg. Dans les cas légers, chez les personnes âgées ou chez les patients présentant une affection hépatique, commencer avec une dose de 2,5 mg.
Adaptation de la dose:
En fonction de l'effet sur le glucose sanguin, la dose sera généralement augmentée par paliers de 2,5 à 5 mg, à intervalles d'au moins quelques jours.
La dose unitaire maximale recommandée est de 15 mg.
Dose d'entretien:
Le diabète peut dans de nombreux cas être bien contrôlé par une prise quotidienne unique de 2,5 à 15 mg. Lorsque la dose journalière dépasse 15 mg, elle doit être répartie en deux prises.
Lors de traitements à long terme impliquant 2 administrations par jour, des doses journalières allant de 15 à 30 mg ont encore été bien tolérées. La dose journalière maximale recommandée est de 20 mg; cependant, l'effet thérapeutique ne s'en trouve généralement pas amélioré (voir sous «Précautions»).

Recommandations posologiques spéciales
Chez les patients plus âgés, affaiblis ou sous-alimentés, ainsi que chez les patients souffrant d'une dysfonction rénale ou hépatique, les doses d'instauration et d'entretien doivent être déterminées avec précaution, afin d'éviter toute réaction hypoglycémique (voir sous «Précautions»).

Association Glibénèse-biguanide
Comme avec d'autres sulfonylurées, il est possible que le diabète de certains patients ne soit pas équilibré de manière optimale avec le glipizide seul ou que, dans le cas d'un échec secondaire, le contrôle puisse être amélioré ou rétabli par l'administration simultanée d'un biguanide.
Lors d'un traitement combiné, il est recommandé de ne pas modifier la dose de Glibénèse et d'administrer le biguanide choisi à faibles doses au début pour l'augmenter progressivement jusqu'à l'obtention ou au rétablissement d'un contrôle satisfaisant de la glycémie.
Si un contrôle glycémique suffisant est obtenu sans qu'apparaisse aucun effet indésirable, on diminuera progressivement le dosage de Glibénèse ainsi que celui du biguanide (un médicament à la fois) pour pouvoir maintenir le contrôle à des doses aussi basses que possible.
En cas d'apparition d'effets indésirables gastro-intestinaux, il faut essayer de diminuer la dose de biguanide.

Patients diabétiques sous insuline
Lorsque l'administration d'insuline est remplacée par la prise de Glibénèse, il faut respecter les directives suivantes:
- chez les patients présentant un diabète stable non insulino-dépendant et dont le besoin quotidien en insuline est inférieur ou égal à 20 unités, l'administration d'insuline peut être interrompue instantanément et le traitement par Glibénèse instauré à la posologie susmentionnée. Il convient d'observer une pause de plusieurs jours avant chaque modification de la dose de Glibénèse;
- chez les patients dont le besoin quotidien en insuline est supérieur à 20 unités, on réduira la dose d'insuline de moitié et l'on instaurera le traitement par Glibénèse à la posologie susmentionnée pendant quelques jours; par la suite, on pourra réduire encore la dose d'insuline, en fonction de la réponse du patient. Il conviendra d'observer une pause de plusieurs jours avant chaque modification de la dose de Glibénèse.
Pendant cette période de substitution, le patient doit faire une analyse d'urine trois fois par jour pour contrôler la glucosurie et la cétonurie, et transmettre régulièrement les résultats à son médecin. Si ces résultats sont anormaux, le médecin doit en être informé immédiatement.
Dans certains cas, il convient d'hospitaliser le patient pendant la période de transition.

Patients prenant d'autres antidiabétiques oraux
Le remplacement d'un quelconque antidiabétique oral par Glibénèse peut se faire du jour au lendemain, sans période de transition. Si l'on remplace une sulfonylurée ayant une demi-vie plus longue par Glibénèse, il y a cependant un risque d'hypoglycémie pour lequel il convient de surveiller étroitement le patient pendant 1 à 2 semaines.
Des doses journalières de 5 mg de glipizide abaissent la glycémie dans des proportions à peu près similaires à des doses journalières de 5 mg de glibenclamide, de 250 mg de chlorpropamide ou de 1000 mg de tolbutamide.

Limitations d'emploi

Contre-indications
L'emploi de Glibénèse est contre-indiqué chez les patients suivants:
1. Patients présentant une hypersensibilité connue au glipizide, à d'autres sulfonylurées, aux sulfamides ou aux excipients des comprimés de Glibénèse.
2. Patients présentant un diabète de type I (diabète insulino-dépendant), une acidocétose diabétique (même antérieure), un pré-coma ou un coma diabétique.
3. Patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale, hépatique ou thyroïdienne.
4. Patients présentant une décompensation métabolique provoquée par une infection, une opération ou un autre facteur de stress.
5. Patientes enceintes ou allaitantes.
6. Patients traités avec du miconazole (voir sous «Interactions»).

Précautions

Hypoglycémie: Toutes les sulfonylurées sont susceptibles de causer des hypoglycémies graves. Pour éviter tout incident hypoglycémique, il est essentiel de sélectionner soigneusement le patient, d'établir la posologie adéquate et de donner des instructions appropriées au patient. Un apport régulier et ponctuel d'hydrates de carbone est important. Si les repas sont retardés, si l'alimentation est insuffisante ou l'apport en hydrates de carbone déséquilibré, le risque de réactions hypoglycémiques augmente. Les insuffisances rénales et hépatiques peuvent être à l'origine d'une élévation des taux plasmatiques de Glibénèse; de plus, l'insuffisance hépatique peut diminuer la capacité de néoglycogenèse. Les deux facteurs augmentent le risque de réactions hypoglycémiques sérieuses.
Il peut arriver qu'une hypoglycémie se manifeste de manière retardée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique; dans ce cas, prendre les mesures thérapeutiques qui s'imposent.
Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris, de même que les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, sont particulièrement sensibles à l'action des médicaments hypoglycémiants.
Il est souvent difficile de reconnaître une hypoglycémie chez les personnes âgées en présence d'une neuropathie autonome et chez les personnes traitées par des sympatholytiques (p.ex. bêtabloquants). Une hypoglycémie risque davantage de se produire au début du traitement ou lors d'une modification de celui-ci, lorsque l'apport calorique est insuffisant, à la suite d'efforts physiques longs et astreignants, lors de l'absorption d'alcool, lors de la prise de plus d'un hypoglycémiant et chez les patients atteints d'une dysfonction rénale, surrénalienne, hépatique, thyroïdienne ou antéhypophysaire.

Perte de contrôle de la glycémie
Lorsqu'un patient bien contrôlé par un traitement antidiabétique se trouve exposé à un stress tel qu'une fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, l'effet du traitement peut être perturbé. Dans ces conditions, il peut s'avérer nécessaire d'interrompre la prise de Glibénèse et d'administrer de l'insuline.
Si la dose maximale de Glibénèse ne suffit plus pour abaisser de manière satisfaisante la glycémie, on peut essayer de remplacer Glibénèse par un autre antidiabétique.
Lors de gastro-entérite - en particulier chez les patients âgés - ou si, pour une autre raison, l'apport calorique est insuffisant, il faut réduire la dose de Glibénèse.
L'effet de tous les hypoglycémiants oraux dont Glibénèse - abaissement de la glycémie au niveau désiré - diminue avec le temps chez de nombreux patients; ce phénomène est imputable à l'aggravation progressive du diabète ou à un échec secondaire du traitement.
Il faut vérifier que le dosage est bien ajusté et les mesures diététiques prescrites sont respectées avant de dia­gnostiquer un échec secondaire.

Autres facteurs de risque
La prudence s'impose en présence de facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, tabagisme).

Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de Glibénèse chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.

Analyses de laboratoire
La glycémie et la glucosurie doivent être contrôlées régulièrement. La détermination du taux d'hémoglobine glycosylée peut se révéler utile.
Etant donné le risque de leucopénie ou de thrombocytopénie que comporte un traitement par antidiabétique de type sulfonylurée, il est recommandé de faire périodiquement des analyses de sang.

Information des patients
Les patients devraient être informés des risques possibles et des avantages que présente un traitement avec Glibénèse ainsi que des autres possibilités thérapeutiques. Leur attention devrait aussi être attirée sur l'importance du régime alimentaire, la pratique régulière d'un exercice physique et le contrôle ponctuel de la glycémie et de la glucosurie.
Il convient d'expliquer au patient et à ses proches le risque d'hypoglycémie, quels sont les symptômes de ce phénomène, les possibilités de traitement et les facteurs prédisposant à une réaction hypoglycémique. Les échecs primaire et secondaire du traitement doivent aussi être expliqués.
Il faut demander aux patients de prévenir leur médecin immédiatement s'ils ressentent les symptômes d'une hypoglycémie ou s'ils présentent d'autres effets secondaires.

Effet sur l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines
Une hypoglycémie ou une hyperglycémie peut altérer les capacités de réaction; par conséquent, les réflexes nécessaires à la circulation routière et à la manipulation de machines peuvent être diminués.

Grossesse/Allaitement
La prise de Glibénèse est contre-indiquée pendant la grossesse. Les femmes enceintes présentant un diabète devraient être traitées avec de l'insuline et non avec une sulfonylurée. Des données récentes indiquent qu'une hyperglycémie pendant la grossesse est associée à une plus grande incidence de malformations congénitales.
Catégorie de grossesse C.
Des études chez l'animal ont mis en évidence des effets indésirables pour le foetus; il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme.

Effets tératogènes
Dans les études de reproduction faites sur le rat, le glipizide a eu un effet légèrement foeto-toxique à tous les dosages (5-50 mg/kg). Une toxicité foetale similaire a été observée avec d'autres sulfonylurées. Cet effet est périnatal et est considéré comme une conséquence directe de l'action pharmacologique (hypoglycémiante) de Glibénèse. Les études sur le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Il n'existe aucune étude adéquate, bien contrôlée, portant sur la femme enceinte.

Effets non tératogènes
Chez des nouveau-nés dont les mères prenaient une sulfonylurée lors de la naissance, on a pu observer une hypoglycémie grave et prolongée (4 à 10 jours); ce phénomène est apparu plus fréquemment après l'administration de substances ayant une longue demi-vie.
Comme on ignore si le glipizide (comme d'autres sulfonylurées) traverse la barrière placentaire et s'il peut provoquer une stimulation indésirable du pancréas du foetus (hyperplasie de cellules bêta, hypoglycémie foetale, excès de poids du foetus ou du nouveau-né), il convient d'administrer de l'insuline aux femmes enceintes présentant un diabète de type II.

Allaitement
On ignore si Glibénèse passe dans le lait maternel. Cependant l'excrétion de certaines sulfonylurées dans le lait maternel a été décrite. De ce fait, la prise de Glibénèse est contre-indiquée pendant l'allaitement.
En raison de l'apparition possible d'une stimulation indésirable du pancréas ou d'une hypoglycémie chez le bébé allaité, il convient d'administrer de l'insuline aux patientes qui allaitent.

Effets indésirables

La plupart des effets secondaires observés étaient passagers et dépendaient de la dose administrée; ils disparaissaient après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Cependant, selon l'expérience clinique acquise à ce jour, certains effets secondaires dus à une hypersensibilité peuvent - comme c'est le cas pour d'autres sulfonylurées - être graves, parfois mortels.

Hypoglycémie
Des réactions hypoglycémiques peuvent apparaître. Le risque d'hypoglycémie augmente au début du traitement ou lors de la modification de celui-ci, si le traitement et/ou le régime ne sont pas suivis comme prescrits, à la suite d'efforts physiques ou en présence d'autres facteurs influant sur le métabolisme. Voir également sous «Précautions» et «Surdosage».

Voies gastro-intestinales
Nausées, diarrhée, constipation et gastralgies se manifestent chez environ 1% de tous les patients. Ces effets secondaires semblent être dose-dépendants et disparaissent habituellement après fractionnement ou réduction de la dose.

Peau
Des photosensibilisations ont occasionnellement été rapportées. Des allergies cutanées (érythème, éruptions morbilliformes ou maculopapuleuses, urticaire, prurit et eczéma) ont été observées chez environ 1% des patients. Ces réactions disparaissent souvent avec la poursuite du traitement. Si elles persistent, il convient cependant d'interrompre la prise de Glibénèse.

Divers
Etourdissements, somnolence et céphalées se manifestent chez 1-2% de tous les patients et sont généralement attribuables à une légère hypoglycémie. Par ailleurs, confusion, malaise, tremblements et troubles visuels tels que vision trouble, diplopie et modifications de l'acuité visuelle, atteinte de la faculté visuelle et diminution du champ visuel comprises, ont été rapportés chez des patients traités avec le glipizide. Ces effets sont la plupart du temps passagers et n'exigent que rarement l'interruption du traitement. Il peut s'agir de symptômes d'hypoglycémie. Néanmoins, ces effets indésirables sont en partie aussi apparus en présence de métabolismes normoglycémiques.

Sang
En de rares occasions, leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie hémolytique ou aplasique et pancytopénie ont été mises en relation avec un traitement par des sulfonylurées.

Foie
Une élévation faible à modérée des paramètres suivants a été occasionnellement observée: SGOT, LDH, phosphatase alcaline, urée sanguine et créatinine.
Ictère cholestatique, troubles de la fonction hépatique et hépatite ont été rapportés. A l'apparition d'un ictère cholestatique, il faut interrompre le traitement.

Métabolisme
Une porphyrie hépatique et une porphyrie cutanée tardive ont été rapportées. Des réactions de type antabuse ont été observées sous traitement par d'autres sulfonylurées.

Réactions endocrines
Une hyponatriémie et un syndrome de sécrétion inadéquate d'ADH (SIADHS) ont été rapportés.

Interactions

1. Risque d'hypoglycémie
L'action hypoglycémiante du glipizide peut être potentialisée par la prise de certains médicaments:

Miconazole
Augmentation de l'effet hypoglycémiant, au point que des symptômes d'hypoglycémie ou même un coma peuvent apparaître (voir sous «Contre-indications»).

Fluconazole
Prolongation de la demi-vie de la sulfonylurée, d'où apparition possible de symptômes d'hypoglycémie.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), comme le phénylbutazone
Augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées (suppression de la liaison des sulfonylurées aux protéines plasmatiques et/ou diminution de l'excrétion des sulfonylurées).

Salicylés (acide acétylsalicylique, AAS)
Augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées avec des doses élevées d'AAS (effet hypoglycémiant de l'AAS).

Alcool
Augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées jusqu'à l'apparition d'un coma hypoglycémique.

Bêta-bloquants
Tous les bêta-bloquants masquent certains symptômes d'une hypoglycémie, p. ex. les palpitations et la tachycardie. La majorité des bêta-bloquants non-cardiosélectifs augmentent l'incidence et la gravité des épisodes hypoglycémiques.

Inhibiteurs de l'ECA
L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA peut entraîner, chez les patients traités avec une sulfonylurée comme par exemple le glipizide, une augmentation de l'effet hypoglycémiant. Il peut donc s'avérer nécessaire de réduire la dose de glipizide.
De manière générale, l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées peut aussi être renforcé par la prise concomitante d'inhibiteurs de la MAO et de médicaments à forte liaison protéique, tels que les sulfamides, le chloramphénicol, le probénécide, les coumariniques, les stéroïdes anabolisants, le bézafibrate, le clofibrate, les biguanides, la fenfluramine, la fluoxétine, la guanéthidine, le phényramidole, le sulfinpyrazone, les tétracyclines, les cytostatiques de type cyclophosphamide et les antagonistes des récepteurs H2.

Cimétidine
Chez les patients traités avec du glipizide, la prise de cimétidine peut entraîner une chute du taux de glucose post-prandial.
Si un patient sous glipizide commence (ou interrompt) un traitement par l'un de ces médicaments, il faut le surveiller attentivement afin de déceler tout signe d'hypoglycémie (ou de perturbation des valeurs glycémiques).

2. Risque d'hyperglycémie
Médicaments pouvant atténuer l'effet hypoglycémiant du glipizide:

Phénothiazines (p.ex. chlorpromazine)
à hautes doses (>100 mg de chlorpromazine par jour): augmentation de la glycémie (libération réduite d'insuline).

Corticostéroïdes
Augmentation de la glycémie.

Sympathomimétiques (p.ex. ritodrine, salbutamol, terbutaline)
Augmentation de la glycémie en raison de la stimulation des adrénorécepteurs bêta 2.

Danazole
Le danazole a un effet diabétogène. Si l'association des médicaments est inévitable, il faut en prévenir le patient et lui demander de vérifier plus souvent ses taux de glucose sanguin et urinaire. Le cas échéant, il faudra ajuster le dosage de l'antidiabétique pendant le traitement par danazole et après l'arrêt de celui-ci.
D'autres médicaments peuvent entraîner une hyperglycémie et une perturbation de la glycémie: les thiazides et d'autres diurétiques, les préparations thyroïdiennes, les oestrogènes, la progestérone, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes du calcium, l'isoniazide, l'acétazolamide, le diazoxide, le glucagon, la rifampicine et dans certains cas aussi les antidépresseurs tricycliques.
Si l'administration de l'un de ces médicaments est interrompue chez un patient, il faut le surveiller attentivement afin de déceler tout signe d'hypoglycémie.

3. Alcool
La prise concomitante de glipizide et d'alcool peut, dans de très rares cas, induire une réaction similaire à celle que provoque le disulfirame.

Surdosage

Symptômes de surdosage
Lorsqu'elles sont surdosées, les sulfonylurées - Glibénèse inclus - peuvent provoquer une hypoglycémie sévère.
Rarement, l'hypoglycémie grave peut provoquer un coma, des crampes, ou d'autres troubles neurologiques.

Traitement du surdosage
Un symptôme hypoglycémique léger, sans perte de conscience et sans troubles neurologiques, doit être traité par une administration orale intensive de glucose, ainsi que par une adaptation de la posologie du médicament et/ou de la prise des repas. Le médecin gardera le patient sous stricte surveillance jusqu'à ce qu'il soit certain qu'il est hors de danger.
Une réaction hypoglycémique grave, accompagnée de coma, de crampes, ou d'autres phénomènes neurologiques, est rare. Cependant elle constitue une urgence médicale et nécessite une hospitalisation immédiate. Si l'on diagnostique ou si l'on soupçonne un coma hypoglycémique, il faut injecter rapidement au patient une solution concentrée de glucose (50%) par voie intraveineuse. On lui fera ensuite une perfusion d'une solution moins concentrée (10%) en continu, à une vitesse telle que la glycémie soit maintenue à un niveau supérieur à 100 mg/dl (5,55 mmol/dl). Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite pendant au moins 24 à 48 heures, plus longtemps si le médecin traitant la juge encore nécessaire après cette période.
Une dialyse ne devrait guère être utile en raison de la forte liaison protéique du glipizide.

Remarques particulières

Conservation
Glibénèse ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp.».

Numéros OICM

38067.

Mise à jour de l'information

Juillet 2000.
LPD 23AUG00