Solution injectable 10%Tuberculostatique CompositionLe Myambutol (dihydrochlorure d'éthambutol Lederle) est la forme dextrogyre du N,N-bis-(1-hydroxyméthylpropyl)-éthylène-diamine-dihydrochlorure.
Myambutol solution injectable à 10%
1 ampoule de 4 ml contient 400 mg de dihydrochlorure d'éthambutol en solution aqueuse (pH 6).
Propriétés/EffetsOn utilise le Myambutol dans la chimiothérapie de la tuberculose en combinaison avec d'autres tuberculostatiques. Il bloque la synthèse de l'acide nucléique des mycobactéries et inhibe ainsi la division cellulaire.
Le Myambutol a une action bactériostatique sur la croissance des mycobactéries (M. tuberculosis, M. bovis, M. smegmatis, M. phlei), y compris sur les formes atypiques (M. kansasii, M. aquae, M. avium).
Aucune activité ne se manifeste vis-à-vis d'autres bactéries, virus ou champignons. L'éthambutol a une action bactéricide à des concentrations supérieures 8 µg/ml.
Des résistances primaires au Myambutol (éthambutol) sont rarement retrouvées. Il n'existe pas de résistance croisée avec d'autres agents antituberculeux.
Le tableau suivant constitue un récapitulatif de la sensibilité in vitro des mycobactéries vis-à-vis de l'éthambutol. La plupart des souches de M. tuberculosis testées ont été sensibles à une concentration de 5 µg/ml.
La plupart des souches de M. kansasii, M. smegmatis, M. marinum et de M. avium ont été sensibles à de plus faibles concentrations d'éthambutol. Les souches de M. fortuitum, M. ulcerans et M. thamnopheos ont été résistantes, même à des concentrations élevées d'éthambutol. L'éthambutol est principalement bactériostatique, bien qu'une activité bactéricide ait été constatée à de fortes concentrations.
Tableau 1: Efficacité in vitro de l'éthambutol vis-à-vis des mycobactéries
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Organismes Nombre Ethambutol (µg/ml)*
de référence** de
souches
testées <1,0 1,0 5,0 10,0 >10
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1.
M. tuberculosis 113 113
M. bovis 9 9
M. kansasii 2 2
M. avium 12 12
M. aquae 10 10
M. phlei 3 3
M. smegmatis 7 7
M. fortuitum 2 2
M. thamnopheus 2 2
M. pellegrino 1 1
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2.
M. tuberculosis 40 15 17 8
(formes humaines
de divers
liquides cor-
porels)
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3.
M. tuberculosis 170 115 55
M. bovis 23 18 5
M. avium 21 10 3 8
M. ulcerans 3 3
M. fortuitum 14 14
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* Nombre de souches sensibles vis-à-vis de la concentration indiquée.
** Comprend des souches résistantes à l'INH, à la SM, au PAS et à l'ETA.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après l'administration d'une dose unique de Myambutol de 25 mg/kg de poids corporel, des pics de concentrations sériques (Cmax) de 2-5 µg/ml sont atteints après environ 2-4 heures (tmax) (biodisponibilité 75-80%).
La perfusion intraveineuse continue est préférée en cas d'administration parentérale. A la fin d'une perfusion intraveineuse continue de 2 heures, les taux sériques atteignent 10 µg/ml et plus.
Des taux sériques similaires sont observés lorsque ce médicament est administré quotidiennement à cette posologie pendant une période prolongée. A l'exception de quelques patients présentant une fonction rénale déficiente, ces taux sériques de Myambutol ne sont plus décelables 24 heures après la dernière administration.
Distribution
L'éthambutol diffuse dans la majorité des tissus de l'organisme, y compris les poumons et a également été décelé dans les alvéoles pulmonaires. Comme il est décrit dans la littérature, le volume de distribution est compris entre 0,8 et 1,6 l/kg de poids corporel à l'état d'équilibre. Les taux d'éthambutol dans les érythrocytes sont une à deux fois plus élevés que dans le plasma. La substance s'accumule dans les globules rouges à partir desquels elle passe lentement dans le plasma.
Environ 20 à 30% de l'éthambutol sont liés aux protéines plasmatiques dans une concentration plasmatique de 0,5 à 2,0 µg/ml.
L'éthambutol ne passe normalement pas la barrière hémato-méningée chez les individus sains, mais des concentrations doses-dépendantes de 0,15 jusqu'à 2 µg/ml dans le LCR sont courantes chez les patients atteints de méningite. L'éthambutol est capable de passer la barrière placentaire. L'éthambutol a été mis en évidence aussi bien dans le sang du cordon ombilical que dans le liquide amniotique. La concentration d'éthambutol dans le lait maternel correspond à la concentration sérique actuelle chez la mère.
Métabolisme/Elimination
La demi-vie plasmatique est de 3,5-4,6 heures après une dose unique de 15 mg/kg. La clearance rénale est de 0,4 l/minute. Dans les 24 heures suivant l'administration de Myambutol, 50% environ de la dose initiale sont éliminés dans les urines sous forme inchangée, tandis que 8 à 15% supplémentaires apparaissent sous forme de deux métabolites, un dérivé d'acide dicarboxylique et une substance intermédiaire de l'aldéhyde. Ces métabolites représentent les produits d'oxydation de l'éthambutol et sont probablement métabolisés dans le foie. Aucun des deux métabolites n'a d'activité antituberculeuse. Ni l'administration prolongée, ni des concentrations plasmatiques supérieures ne conduisent à une quelconque modification de la production des métabolites.
Environ 1% de la dose initiale est excrété dans les fèces sous forme inchangée.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale
Aucune accumulation du médicament n'a été observée après une dose quotidienne unique de 25 mg/kg chez des patients présentant une fonction rénale normale, alors que les insuffisants rénaux présentent une accumulation considérable. Un ajustement posologique doit donc être effectué dans ce cas.
La concentration sérique diminue exponentiellement lorsque la fonction rénale est normale. Lorsque la fonction rénale est fortement réduite, la baisse de la concentration présente toutefois une différence entre les 1ère et 8e heures et les 8e et 24e heures.
Demi-vies en cas de forte diminution de la fonction rénale:
demi-vie (1e-8e heures): env. 6,5 heures.
(8e-24e heures): env. 19,5 heures.
Insuffisance hépatique
La demi-vie plasmatique du Myambutol est prolongée en cas d'insuffisance hépatique.
Patients dialysés
Hémodialyse, dialyse péritonéale: demi-vie d'élimination moyenne dans les intervalles sans dialyse: environ 7 heures.
Lors d'une dialyse péritonéale de 30 heures, la concentration maximale sérique est de 3,6 µg/ml et la demi-vie de 5 heures env., après administration orale de 25 mg/kg de Myambutol.
Lors d'une hémodialyse de 8 heures, le taux maximal de principe actif est de 3,8 µg/ml et la demi-vie de 2 heures env. après une posologie identique.
Indications/Possibilités d'emploiLe Myambutol peut être employé pour toutes les formes de tuberculose, en association avec au moins deux autres tuberculostatiques dans la phase initiale du traitement.
La solution injectable du Myambutol est utilisée par voie parentérale en perfusion intraveineuse continue ou en injection intramusculaire, ou localement par instillation.
La perfusion intraveineuse continue est recommandée surtout dans la phase initiale intensive ainsi que dans des situations particulières du traitement de la tuberculose, comme la phase post-opératoire ou quand la fiabilité de la prise n'est pas garantie.
Posologie/Mode d'emploiDoses usuelles
Le Myambutol doit toujours être associé à au moins deux autres tuberculostatiques lors du traitement de la tuberculose.
1. Adultes et adolescents (de plus de 13 ans), qui ont déjà été traités par des tuberculostatiques:
Le traitement de la tuberculose dans ce groupe de patients se divise en deux phases: une phase initiale intensive brève de deux mois et une phase de continuation (phase de stabilisation) de quatre ou sept mois. La durée totale du traitement dépend de l'association de tuberculostatiques choisie dans la phase initiale.
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Phase de traitement Durée du traitement
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Phase initiale 60 jours ou jusqu'à ce que
intensive les examens bactériologiques
soient négatifs
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Phase de continuation à partir du 61ème jour,
pendant 4 ou 7 mois
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Phase de traitement Posologie
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Phase initiale 25 mg/kg de poids corporel
intensive 1 fois par jour
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Phase de continuation 15 mg/kg de poids corporel
1 fois par jour
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Phase de traitement Association
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Phase initiale au moins trois tuberculo-
intensive statiques
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Phase de continuation au moins deux tuberculo-
statiques
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2. Adultes et adolescents (de plus de 13 ans), qui n'ont encore jamais été traités par des tuberculostatiques:
De tels patients reçoivent 15 mg/kg, 1 fois par jour, pendant 9-12 mois, en association avec au moins deux autres tuberculostatiques.
Administration parentérale
La perfusion intraveineuse continue est préférée en cas d'administration parentérale. Aux posologies prescrites pour l'administration intraveineuse, des taux sanguins de 10 µg/ml ou davantage sont rapidement atteints; à cette concentration, le Myambutol a une action bactéricide. La posologie pour l'administration parentérale correspond à celle indiquée pour l'administration orale. Pour effectuer la perfusion intraveineuse continue, mélanger le nombre requis d'ampoules (voir schéma de posologie) avec 500 ml de sérum physiologique ou de solution de glucosé isotonique. La perfusion doit durer environ 2 heures (débit du goutte-à-goutte d'environ 80 gouttes/minute). La solution injectable de Myambutol ne présente aucune incompatibilité avec d'autres antituberculeux, tels qu'INH, INHG-Na, PAS-Na, streptomycine, éthionamide, viomycine, ainsi qu'avec les vitamines du complexe B et la vitamine C. Seules des solutions limpides doivent être injectées.
Schéma de posologie pour une dose journalière de 25 mg/kg de Myambutol.
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Poids Dose Nombre d'ampoules
corporel journalière Solution injectable à 10%
kg mg Ampoules à 4 ml (400 mg)
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40 1000 2,5
48 1200 3
56 1400 3,5
64 1600 4
72 1800 4,5
80 2000 5
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Les doses quotidiennes mentionnées sont à administrer par perfusion. Le passage au traitement oral (pour une dose identique) est possible à tout moment. La solution injectable de Myambutol peut également être administrée par voie intramusculaire, le cas échéant en combinaison avec des prises orales. En cas d'injection intramusculaire, les concentrations sanguines sont deux fois plus élevées qu'en cas de doses orales similaires.
Administration locale
En relation avec une thérapie orale par Myambutol, l'administration locale de la solution stérile injectable s'est avérée très efficace dans de nombreux cas.
L'instillation peut se faire par voie intrabronchique, intracavitaire, intrapleurale, de même que dans les fistules osseuses, articulaires et thoraciques, dans les formes de tuberculose extrapulmonaire. La solution stérile est instillée après nettoyage et rinçage des cavités corporelles avec du sérum physiologique.
Traitement intracavitaire et intrabronchique: 100-250 mg 1 fois par jour ou 250-500 mg tous les 2 jours.
Traitement intrapleural: 250-500 mg 1 fois par jour ou 500-1000 mg tous les 2 jours.
Traitement de fistules: 100-500 mg 1 fois par jour, selon le volume.
Posologies spéciales
Il n'existe pas d'étude clinique chez les enfants de moins de 13 ans; il ne faut donc pas administrer Myambutol à ce groupe de patients.
En cas de diminution importante de la fonction rénale, une accumulation de Myambutol peut se produire puisque les reins sont la voie principale d'excrétion du Myambutol. Il faut alors prolonger l'intervalle entre les doses de Myambutol en conséquence. Le dosage de Myambutol ne doit pas être modifié jusqu'à une créatininémie de 1,3 mg% (115 µmol/l).
Limitations d'emploiContre-indications
- Hypersensibilité connue au dihydrochlorure d'éthambutol.
- Goutte, car l'éthambutol peut augmenter le taux d'acide urique.
- Lésion du nerf optique ou maladies des yeux préexistantes.
- Insuffisance rénale sévère.
- Enfants de moins de 13 ans.
Précautions
Il faut effectuer régulièrement des contrôles ophtalmologiques, dont des examens de l'acuité visuelle et de la perception des couleurs, ainsi qu'une périmétrie et une ophtalmoscopie. Chez les patients dont la fonction rénale est diminuée, il faut effectuer les contrôles ophtalmologiques toutes les semaines. Si l'on constate des troubles visuels, il faut arrêter immédiatement le traitement. La posologie doit être réduite en fonction de la diminution de la fonction rénale.
Il faut bien faire comprendre aux patients qu'il est très important de communiquer immédiatement au médecin l'apparition éventuelle de troubles visuels. On conseille aussi un contrôle régulier du taux d'acide urique.
Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables sur le foetus (potentiel tératogène de l'éthambutol). Il n'y a cependant pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. L'éthambutol passe la barrière placentaire et conduit à des concentrations plasmatiques chez le foetus correspondant env. à 30% des concentrations plasmatiques actuelles de la mère. L'éthambutol est également excrété dans le lait maternel. La concentration correspond à la concentration plasmatique actuelle chez la mère. Il faut donc stopper l'allaitement avant de commencer un traitement par Myambutol.
Effets indésirablesOccasionnellement, l'éthambutol peut provoquer des troubles visuels imputables à une névrite optique qui sont dépendants de la posologie et de la durée du traitement. Ces troubles visuels se traduisent par une baisse de l'acuité visuelle, un rétrécissement du champ visuel et l'abolition de la perception des couleurs dans la zone du rouge et du vert. Dans la plupart des cas, ces troubles sont réversibles si le Myambutol est aussitôt arrêté. Dans les quelques rares cas où le dépistage d'un trouble visuel a été retardé d'un an ou plus, des lésions irréversibles ont été rapportées. Dès le début du traitement, il faut attirer l'attention des patients sur l'éventualité de troubles visuels et leur demander d'en aviser immédiatement le médecin traitant. Aussi une mise au point ophtalmologique préalable à toute thérapie est-elle indispensable. En cours de traitement, le médecin traitant doit procéder à un contrôle ophtalmologique (test de discrimination des couleurs, champ visuel, acuité visuelle) toutes les quatre semaines. En cas de troubles visuels d'origine médicamenteuse, il faut arrêter immédiatement la préparation pour éviter une atrophie du nerf optique. Il est recommander de faire appel à un ophtalmologue. Après l'arrêt du traitement, ce type de troubles oculaires régresse la plupart du temps au cours des semaines et des mois qui suivent.
Les autres effets indésirables sont: réactions anaphylactoïdes, dermatite, prurit, douleurs articulaires, anorexie, nausées, vomissements, troubles gastro-intestinaux, douleurs abdominales, fièvre médicamenteuse, malaise, céphalées, vertiges, confusion, troubles de l'orientation et éventuellement hallucinations. Dans de rares cas, des «picotements» et une insensibilité se sont manifestés dans les extrémités, suite à une névrite périphérique. Une augmentation du taux sérique d'acide urique et une goutte aiguë ont été observées.
Des infiltrats pulmonaires induits par l'éthambutol et une éosinophilie ont également été observés.
Des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ne sont pas inhabituels.
InteractionsEn raison de l'effet neurotoxique de l'éthambutol, il faut éviter l'administration simultanée d'autres médicaments neurotoxiques (par exemple le disulfirame).
SurdosageLes symptômes généraux d'un surdosage sont: inappétence, vomissements, troubles gastro-intestinaux, fièvre, céphalées, vertiges, confusion et hallucinations.
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Le traitement doit être symptomatique.
Une hémodialyse ou une dialyse péritonéale peuvent s'avérer nécessaire pour diminuer la quantité d'éthambutol dans le sang.
Remarques particulièresConservation
Conserver Myambutol à température ambiante (15-25 °C) dans son emballage d'origine. Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Mise à jour de l'informationMars 2001.
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