Composition

Principes actifs
Tobramycine.
Excipients
Edétate disodique, phénol, métabisulfite de sodium (E223) 1.44 mg (flacon à 40 mg/1 ml) ou 2.88 mg (flacons à 80 mg/2 ml et 150 mg/2 ml), acide sulfurique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
40 mg/1 ml contient au maximum 0.36 mg de sodium.
80 mg/2 ml et 150 mg/2 ml contiennent au maximum 0.72 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Obracin est indiqué dans le traitement des infections suivantes, dues à des germes sensibles à la tobramycine: infections des voies urinaires compliquées et récidivantes; infections des voies respiratoires inférieures y compris les pneumonies, les broncho-pneumonies et les bronchites; septicémie chez le nouveau-né, l'enfant et l'adulte; infections cutanées, osseuses et des parties molles y compris les brûlures; infections du tractus gastro-intestinal, péritonites; infections du SNC dues à des germes résistants aux autres antibiotiques (nécessité d'une administration intrathécale). Il convient en outre d'envisager un traitement par Obracin dans les infections staphylococciques sévères, lorsque la pénicilline ou d'autres médicaments de potentiel toxique plus faible sont contre-indiqués ou lorsqu'un tel traitement est indiqué suite à une détermination de la sensibilité ou pour des raisons cliniques.
La détermination de la sensibilité des germes à l'aide d'un antibiogramme est recommandée.
Lors de l'administration concomitante d'une céphalosporine ou d'une pénicilline, les deux antibiotiques doivent être administrés à la posologie recommandée et la fonction rénale doit être surveillée.
Tenir compte des recommandations officielles portant sur un usage approprié des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi concernant la prévention de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Déterminer le poids du patient avant le début du traitement afin de pouvoir calculer exactement la posologie.
Patients présentant une fonction rénale normale
Prématurés ou nouveau-nés (âgés d'une semaine ou de moins d'une semaine): reçoivent jusqu'à 4 mg/kg/jour en deux doses unitaires toutes les 12 heures.
Enfants: 6 à 7,5 mg/kg/jour fractionnés en 3 à 4 doses unitaires (2 à 2,5 mg/kg toutes les 8 heures ou 1,5 à 1,89 mg/kg toutes les 6 heures).
Adultes: Infections des voies urinaires peu ou moyennement sévères: dose unitaire de 2 à 3 mg/kg/jour en i.m.
Infections graves: 3 mg/kg/jour, par exemple en 3 doses unitaires toutes les 8 heures (voir tableau 1).
Infections mettant en jeu le pronostic vital: jusqu'à 5 mg/kg/jour en 3 ou 4 doses unitaires (voir tableau 1). Cette posologie peut être réduite à 3 mg/kg/jour dès que l'état clinique le permet. Comme les concentrations sériques peuvent présenter de grandes variations individuelles, il est recommandé de surveiller les taux sériques. En l'absence de surveillance des taux sériques, il convient de ne pas dépasser une posologie de 5 mg/kg/jour afin d'éviter une toxicité accrue liée à des taux sériques extrêmement élevés.
Mucoviscidose
Chez les patients atteints de mucoviscidose, les propriétés pharmacocinétiques de la tobramycine peuvent être altérées et il peut être nécessaire de porter la dose à 8 à 10 mg/kg par jour afin d'atteindre des concentrations sériques thérapeutiques. Étant donné la grande variabilité d'un patient à l'autre, la concentration sérique de la tobramycine devra être surveillée.
Tableau 1
Directives posologiques chez l'adulte présentant une fonction rénale normale (doses administrées à intervalles de 8 heures)

Ce tableau n'est pas valable pour la présentation 150 mg/2 ml.
Il est souhaitable de maintenir la durée du traitement aussi brève que possible. La durée habituelle du traitement est de 7 à 10 jours. Un traitement à long terme peut être nécessaire en cas d'infections réfractaires ou compliquées. Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale, auditive et vestibulaire des patients, car la néphrotoxicité et la neurotoxicité risquent davantage de se manifester lorsque le traitement dure plus de 10 jours.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients présentant une limitation de la fonction rénale
Après une dose initiale de 1 mg/kg la dose doit être ajustée, soit en réduisant la dose administrée toutes les 8 heures (schéma 1 du tableau) soit en allongeant l'intervalle entre 2 doses normales (schéma 2 du tableau).
Dans un tel cas, ne pas oublier que la fonction rénale peut changer en cours de traitement.
La clairance de la créatinine est un paramètre à prendre en compte surtout chez les patients présentant des concentrations plasmatiques de créatinine variables, un cas de figure souvent observé lors d'infections graves (par ex. sepsis). Les indications posologiques se basent sur la clairance de la créatinine ou sur la créatininémie du patient car ces valeurs présentent une bonne corrélation avec la demi-vie de la tobramycine. Lors d'une dialyse, n'utiliser ni le schéma 1 ni le schéma 2.
Hémodialyse
Après chaque séance de dialyse, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la concentration sérique de la tobramycine. Suite à l'hémodialyse, il est généralement recommandé d'utiliser une dose de tobramycine correspondant à la moitié de la dose de charge.
Patients âgés
La dose d'entretien nécessaire pour atteindre une concentration plasmatique thérapeutique peut être plus faible chez les personnes âgées que chez le jeune adulte.
Tableau 2
Deux schémas concernant la posologie d'entretien, basés sur la fonction rénale et le poids des patients, après une posologie initiale de 1 mg/kg*

*La posologie indiquée peut être dépassée de 50% dans les infections mettant en jeu le pronostic vital. Dès qu'une amélioration est perceptible, ces doses devront être réduites.
** Si les valeurs de l'urée sanguine ou de la créatininémie sont utilisées pour évaluer la fonction rénale, ces examens devront être répétés à plusieurs reprises.
Posologie chez les patients obèses
La dose appropriée peut être calculée en se basant sur le poids idéal estimé du patient auquel on ajoutera 40% du surpoids. La posologie en mg/kg sera calculée avec le poids ainsi obtenu.

Contre-indications

Hypersensibilité aux aminosides, à l'un des excipients conformément à la composition ou aux sulfites.
Obracin contient l'antioxydant E 223 (métabisulfite de sodium); en conséquence, il ne doit pas être administré aux patients qui présentent une hypersensibilité aux sulfites.
Myasthénie grave.

Mises en garde et précautions

Surveiller si possible les concentrations sériques et éviter des pics de concentration supérieurs à 12 µg/ml pendant une durée prolongée. Des concentrations minimales supérieures à 2 µg/ml peuvent être l'indice d'une accumulation tissulaire et cette situation doit être évitée soit en réduisant la dose soit en allongeant l'intervalle entre les doses (déterminer les concentrations minimales immédiatement avant l'administration de la dose suivante). Une telle accumulation peut contribuer au développement d'une ototoxicité et d'une néphrotoxicité. Une surveillance des taux sériques est particulièrement importante chez les patients présentant une insuffisance rénale connue. Un âge avancé et une déshydratation sont d'autres facteurs qui peuvent accroître le risque de toxicité.
Il est également recommandé de surveiller les taux sériques chez les patients présentant des brûlures étendues afin de déterminer la posologie appropriée; en effet, une modification des données pharmacocinétiques peut entraîner chez ces patients des taux sériques plus faibles d'aminosides.
La tobramycine est potentiellement néphrotoxique, ototoxique et neurotoxique. En conséquence, les patients devront bénéficier d'une surveillance clinique soigneuse.
Les patients présentant des mutations de l'ADN mitochondrial, en particulier la substitution de A par G dans le nucléotide 1555 (mutation A1555G) du gène ARNr 12S, peuvent présenter un risque plus élevé d'ototoxicité, même si les taux sériques d'aminoside du patient se situent dans l'intervalle recommandé. En cas d'antécédents familiaux de surdité induite par les aminosides ou de mutations connues de l'ADN mitochondrial du gène ARNr 12S, il peut être nécessaire d'envisager d'autres approches thérapeutiques que les aminosides.
La fonction rénale et la 8 e paire crânienne (N. Stato acusticus) devront être tout particulièrement contrôlées pendant le traitement. La perte de l'acuité auditive débutant initialement aux fréquences élevées peut être évaluée à l'aide d'un audiogramme.
Le risque de toxicité est accru chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, qui sont traités à des doses élevées ou pendant une durée prolongée par des aminosides et chez les patients qui présentent des lésions préexistantes de la 8e paire crânienne de même que chez ceux traités auparavant par d'autres médicaments potentiellement ototoxiques.
Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées.
Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.
Le risque de réaction toxique est plus faible chez les patients qui présentent une fonction rénale normale et pour qui les recommandations relatives à la posologie et à la durée du traitement sont respectées.
Une croissance de germes non sensibles et de champignons peut apparaître pendant le traitement par la tobramycine. Mettre en oeuvre immédiatement un traitement approprié s'il apparaît une surinfection.
·En cas d'insuffisance rénale, il faut tenir compte autant de l'administration locale (inhalation, instillation endotrachéale) que systémique dans le calcul de la dose totale.
·En cas de maladie grave, il faut s'attendre à des modifications rapides et importantes de la fonction rénale. Un contrôle étroit des concentrations sériques de tobramycine est indispensable.
·Chez les patients fébriles, la demi-vie sérique de la tobramycine peut baisser. Le maintien du même dosage une fois la fièvre disparue peut conduire à des concentrations toxiques.
·Un contrôle du taux sérique pour définir la dose appropriée est aussi recommandé chez les grands brûlés, car, chez ces patients, une pharmacocinétique modifiée peut conduire à une baisse des taux sériques d'aminosides.
La tobramycine ayant des propriétés de blocage neuromusculaire, il existe un risque particulier chez les patients recevant des agents curarisants, des anesthésiques ou une transfusion massive de sang avec anticoagulant citraté. Si un blocage neuromusculaire survient, il peut être neutralisé par l'administration de sels de calcium. Étant donné les effets de blocage neuromusculaire, les aminosides doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des troubles neuromusculaires, par exemple une maladie de Parkinson.
Chez les patients présentant des brûlures étendues, les propriétés pharmacocinétiques des aminosides peuvent être altérées, ce qui peut aboutir à une réduction des concentrations sériques. Il est donc important de contrôler les concentrations sériques.
Il est important que les patients traités par des aminosides soient bien hydratés pendant le traitement.
La tobramycine doit être administrée avec prudence chez les nouveau-nés et les prématurés car la demi-vie sérique du produit est prolongée en raison de leur immaturité rénale.
Une allergénicité croisée et une résistance croisée ont été démontrées avec les aminosides.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Ce médicament contient des sulfites qui peuvent, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Interactions

L'association simultanée ou consécutive avec d'autres médicaments potentiellement oto- ou néphrotoxiques tels que les autres aminosides, la colistine, la polymixine B, la céphalothine, la céfaloridine, la viomycine, le cisplatine et la vancomycine devra être évitée. Ne pas utiliser Obracin en même temps que des diurétiques puissants, puisque certains diurétiques sont ototoxiques. Les diurétiques administrés par voie intraveineuse peuvent augmenter la toxicité des aminosides en modifiant les concentrations sériques et tissulaires de l'antibiotique.
Chez le chat, des paralysies musculaires et respiratoires ont été observées à des doses de tobramycine très élevées (40 mg/kg). Il est théoriquement possible d'observer une année prolongée ou secondaire lorsque la tobramycine est administrée à des patients anesthésiés, recevant des curares (tels que la succinylcholine, la tubocurarine ou le décaméthonium) ou des quantités importantes de sang citraté. Si un bloc neuromusculaire devait se produire, celui-ci peut être corrigé par l'administration de sels de calcium (voir la rubrique «Surdosage»).
Une inactivation partielle des aminosides par les antibiotiques de la classe des bêtalactames (pénicillines ou céphalosporines) a été mise en évidence in vitro et chez les patients en insuffisance rénale sévère. Une telle inactivation n'a pas été observée chez les patients présentant une fonction normale et auxquels les médicaments ont été injectés en des sites différents.
Ne pas mélanger Obracin avec d'autres médicaments, mais administrer le produit à part, en fonction des modalités et aux doses recommandées.
Tobramycine/myorelaxants et éther/sang citraté
Les propriétés de blocage neuromusculaire des aminosides sont renforcées par l'éther et les myorelaxants, ainsi que par de grandes quantités de sang citraté.
Si Obracin est administré au cours d'une opération ou immédiatement après, le bloc neuromusculaire peut être renforcé et prolongé par l'administration simultanée de myorelaxants de type non dépolarisant. Ces interactions peuvent être à l'origine d'incidents imprévus. En raison d'un risque accru, les patients concernés doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.
L'injection de chlorure de calcium peut annuler le blocage neuromusculaire dû aux aminosides.
Tobramycine/anesthésie par le méthoxyflurane
Les aminosides peuvent renforcer la néphrotoxicité du méthoxyflurane. En cas d'administration concomitante, de graves néphropathies sont possibles.
Tobramycine/autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques
Les patients recevant un traitement concomitant ou consécutif par des substances potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques, comme l'amphotéricine B, la colistine, la ciclosporine, le tacrolimus, le cisplatine, la vancomycine, la polymyxine B, d'autres aminosides, la céphalotine ou les diurétiques de l'anse tels que le furosémide, doivent être surveillés attentivement en raison du risque accru d'effets indésirables.
Dans le cas des médicaments contenant du cisplatine, il est important de noter que la néphrotoxicité de la tobramycine peut être augmentée même trois à quatre semaines après l'administration de ces agents.
Tobramycine/autres antibiotiques
L'association du médicament avec des antibiotiques adaptés (bêta-lactamines, par exemple) peut engendrer un effet synergétique. La tobramycine et les bêta-lactamines peuvent, par réaction chimique, former des amides inactifs. Par conséquent, la tobramycine et les bêta-lactamines ne doivent pas être administrées sur le même site de perfusion.
Chez les patients atteints d'une grave insuffisance rénale, la tobramycine peut être inactivée par les bêta-lactamines.
Tobramycine/diurétiques
Les diurétiques administrés par voie intraveineuse peuvent augmenter la toxicité des aminosides en modifiant la concentration sérique et tissulaire de l'antibiotique. Certains diurétiques étant eux-mêmes ototoxiques, une co-administration pourrait augmenter les risques de survenue de ce type d'effet indésirable.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les aminosides peuvent traverser le placenta et atteindre la circulation foetale. En conséquence, une lésion du foetus ne peut être exclue.
Plusieurs publications ont rapporté des observations de surdité congénitale bilatérale complète et irréversible chez des enfants dont les mères avaient été traitées pendant la grossesse par la streptomycine. Aucun rapport sur d'éventuels effets indésirables n'existe chez les mères traitées pendant la grossesse par d'autres aminosides ou chez leurs nouveau-nés.
Chez le cobaye, des signes d'ototoxicité ont été observés chez les femelles gravides et leur progéniture après administration de fortes doses de tobramycine au cours de la deuxième moitié de la gestation.
Une hypersensibilité au métabisulfite de sodium est possible.
Obracin ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
La tobramycine passe dans le lait maternel. Une perturbation de la flore intestinale chez le nourrisson est possible et peut provoquer une diarrhée. L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par Obracin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée mais certains effets indésirables peuvent affecter l'aptitude à la conduite et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Estimation des fréquences
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10)
«fréquent» (≥1/100, <1/10)
«occasionnel» (≥1/1000, <1/100)
«rare» (≥1/10 000, <1/1000)
«très rare» (<1/10 000)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: Anémie, thrombopénie, modification du nombre des globules blancs (leucopénie, leucocytose, éosinophilie, granulopénie).
Une diminution sérique du calcium, du magnésium, du sodium et du potassium a été rapportée. Surveiller les taux sériques du calcium, du magnésium et du sodium, en particulier chez les patients atteint d'une insuffisance rénale connue.
Affections du système immunitaire
Rare: Manifestations d'hypersensibilité
Réactions d'hypersensibilité de gravité variable, par ex. éruption cutanée et prurit.
Très rare: Parfois des réactions d'hypersensibilité sévères
Fièvre médicamenteuse et réactions d'hypersensibilité de tous les degrés de sévérité allant jusqu'au choc anaphylactique. Ces réactions peuvent être déclenchées par du sulfite lors d'une injection rapide de solutions injectables contenant du métabisulfite de sodium (voir rubrique «Surdosage»).
Affections psychiatriques
Rare: Confusion mentale, désorientation.
Affections du système nerveux
Neurotoxicité
Comme sous d'autres antibiotiques aminosides, des manifestations toxiques au niveau de la 8e paire crânienne (nerf vestibulo-cochléaire) sont possibles sous Obracin. Des troubles de l'audition et de l'équilibre sont possibles, en particulier chez les patients présentant déjà des lésions rénales et lorsqu'Obracin est administré plus longtemps et à des doses plus élevées que recommandé; en outre chez les patients ayant reçu antérieurement un autre médicament potentiellement ototoxique et en cas de déshydratation.
En cas de réactions ototoxiques, les troubles vestibulaires sont au premier plan. Les troubles auditifs concernent d'abord les hautes fréquences et sont généralement irréversibles.
Les symptômes de l'activité ototoxique sont par ex. des vertiges, des tintements ou bourdonnements d'oreille, une baisse de l'acuité auditive, une perte de l'acuité auditive (généralement irréversible et bilatérale).
D'autres manifestations neurotoxiques peuvent être une perte de sensations, des fourmillements au niveau de la peau, des tressaillements musculaires et des crampes.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif et des os
La tobramycine ayant des propriétés de blocage neuromusculaire, une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant des troubles de la transmission neuromusculaire (par ex. maladie de Parkinson), ainsi que lors de l'administration simultanée de myorelaxants.
Non connu: Blocage neuromusculaire.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: Nausées.
Rare: Diarrhée.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Des troubles de la fonction rénale tels qu'une limitation du taux de filtration glomérulaire sont généralement réversibles. Les facteurs de risque les plus importants sont une dose totale élevée, une longue durée de traitement, des taux sériques élevés (taux minimaux élevés); âge, hypovolémie et état de choc constituent des risques supplémentaires.
Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées, reconnaissables à des valeurs augmentées pour l'azote uréique du sang, l'azote non protéique, la créatinine sérique, à une baisse de la clairance de la créatinine, ainsi qu'à une oligurie, cylindrurie, hématurie et protéinurie/albuminurie accrues. Ces modifications apparaissent en particulier chez les patients déjà concernés par une limitation de la fonction rénale et dont la posologie n'a pas été adaptée ou qui ont été traités plus longtemps que recommandé. Chez les patients avec insuffisance rénale connue ou suspectée, la fonction rénale et la 8e paire crânienne doivent être étroitement surveillées. Une telle surveillance est également recommandée chez les patients dont la fonction rénale, initialement normale, se détériore au fil du traitement.
Dans de rares cas, un trouble de la fonction rénale ne survient que quelques jours après la fin du traitement. Chez les patients âgés, la fonction rénale peut être altérée sans que les valeurs de l'azote uréique sanguin ou de la créatinine sérique ne soient augmentées. Il peut être utile de déterminer la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance avérée de la fonction rénale, vestibulaire et/ou auditive, la posologie doit être adaptée ou l'administration du médicament interrompue. Un trouble de la fonction rénale dû à un aminoside est généralement réversible.
Très rare: Défaillance rénale aiguë.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: Troubles cochléaires et vestibulaires (chez les patients atteints d'insuffisance rénale).
Occasionnel: Troubles cochléaires et vestibulaires (chez les patients présentant une fonction rénale normale).
Affections vasculaires
Fréquent: Thrombophlébite.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquent: Douleur et réactions locales au site d'injection.
Rare: Fièvre, léthargie.
Investigations
Fréquent: Elévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT).
Occasionnel: Elévation de la phosphatase alcaline (PAL), élévation de la lactodéshydrogénase, élévation de la bilirubine sérique.
Rare: Diminution du calcium sérique, diminution du magnésium sérique, diminution du sodium sérique, diminution du potassium sérique.
Autres effets indésirables
Rare: D'autres effets indésirables, probablement en relation avec l'administration d'Obracin, sont: Fièvre, nausée, vomissement, diarrhée, céphalée, léthargie, désorientation, douleur au point d'injection et thrombophlébite.
La prudence est de rigueur chez les prématurés et les nouveau-nés en raison de leur fonction rénale encore immature et de l'allongement de la demi-vie sérique qui en résulte.
Très rare: En raison de la teneur en métabisulfite de sodium, des réactions d'hypersensibilité sont possibles, en particulier chez les asthmatiques. Ces réactions peuvent se manifester par des vomissements, de la diarrhée, une respiration haletante, une crise d'asthme aiguë, un trouble de la conscience ou un état de choc. Elles varient fortement d'un individu à l'autre et peuvent aussi conduire à des situations menaçant le pronostic vital.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'intervalle thérapeutique de la tobramycine est réduit. En cas d'accumulation (en raison, par exemple, d'une insuffisance rénale), des lésions rénales et des lésions du nerf vestibulo-cochléaire peuvent se produire.
Traitement en cas de surdosage
Arrêter le médicament. Il n'existe aucun antidote spécifique. La tobramycine peut être éliminée du sang par hémodialyse (l'élimination est plus lente et plus irrégulière par dialyse péritonéale).
Traitement du blocage neuromusculaire:
En cas de blocage neuromusculaire (généralement dû à des interactions), l'administration de chlorure de calcium est utile; le cas échéant, instaurer la respiration artificielle.
Mesures à prendre en cas de réactions allergiques aiguës, par ex. choc anaphylactique:
Interrompre immédiatement le traitement par Obracin et prendre les mesures d'urgence habituelles (par ex. administration d'antihistaminiques, de corticoïdes, de sympatomimétiques et, le cas échéant, respiration artificielle).

Propriétés/Effets

Code ATC
J01GB01
Mécanisme d'action
La tobramycine est un antibiotique de la classe des aminosides. L'action bactéricide des aminosides repose sur une inhibition de la synthèse protéique bactérienne, laquelle requiert le transport actif de la tobramycine à travers la membrane des cellules bactériennes et ne peut pas avoir lieu en conditions anaérobies. La tobramycine se lie avec la sous-unité 30S des ribosomes bactériens et bloque la première étape de la synthèse protéique.
Pharmacodynamique
Dans les études sur la sensibilité menées à l'aide de disques (revêtus de 10 µg de tobramycine), les zones d'inhibition ≥15 mm correspondent à des germes «sensibles», les zones d'inhibition de 13 à 14 mm à des germes «modérément sensibles» et les zones ≤12 mm à des germes «résistants» (Méthode de Bauer-Kirby).
a) Spectre d'activité in vitro
Obracin s'est avéré actif in vitro vis-à-vis des germes suivants:

La plupart des germes gram-positifs, y compris les streptocoques pyogènes, Streptococcus pneumoniae et les entérocoques, ne sont que faiblement sensibles (>32) ou résistants aux aminosides.
Les méningocoques, les mycoplasmes, les Chlamydia, les Clostridiae et les germes anaérobies sont résistants.
b) Résistances
En dehors d'une insensibilité primaire, il faut penser à une éventuelle résistance (antibiogramme). Le taux de résistance est de 10% pour Pseudomonas aeruginosa et E. coli, de 12% pour les Klebsielles, de 5 à 20% pour Enterobacter, de 15 à 50% pour Serratia marcescens, de 20% pour les souches de Proteus et de 20 à 100% pour Providencia (!).
Une résistance croisée entre les aminosides est fréquente. Etant donné que la résistance des germes gram-négatifs peut être extrêmement variable d'un hôpital à l'autre, il est recommandé instamment de pratiquer un antibiogramme avant le début du traitement!
c) Synergie
Avec la pénicilline G pour certaines souches de Str. faecalis; avec la carbénicilline pour P. aeruginosa; avec les céphalosporines pour d'autres germes gram-négatifs.
Efficacité clinique
Aucune donnée

Pharmacocinétique

Absorption
Administration intramusculaire: pic sérique après 30 à 90 minutes.
Concentrations thérapeutiques: 4 à 6 µg/ml.
Une dose de 1 mg/kg de poids corporel permet d'obtenir des concentrations sériques maximales de 4 µg/ml; une perfusion intraveineuse d'une heure permet d'atteindre des concentrations sériques analogues à celles observées après une administration intramusculaire.
L'injection intraveineuse de 1,5 mg/kg en bolus permet d'obtenir en 10 minutes des concentrations sériques maximales, allant jusqu'à 30 µg/ml et s'abaissant en 5 minutes à environ 10 µg/ml.
Distribution
Les concentrations sériques minimales devront baisser à moins de 2 µg/ml entre deux administrations.
A une posologie normale chez les sujets sans atteinte rénale, aucune accumulation sérique du produit n'est décelable lorsqu'il est administré toutes les huit heures.
Après une administration parentérale, la tobramycine ne franchit la barrière hématologique intacte qu'en des proportions mineures, si bien que seules des concentrations minimes de cet antibiotique ont été détectées dans le corps vitré, l'humeur aqueuse et le tissu de la conjonctive.
La tobramycine ne se lie pas avec les protéines sériques.
La tobramycine se distribue dans les tissus et les liquides de l'organisme (environ 1/10 des concentrations sériques).
Le volume de distribution est de 0,2 à 0,25 l/kg.
Les concentrations organiques les plus élevées sont relevées dans les reins. Le recaptage sélectif et/ou la libération différée entraînent une augmentation des concentrations, en particulier dans les cellules tubulaires et le liquide lymphatique de l'oreille interne.
Les concentrations tissulaires les plus faibles sont relevées dans le système nerveux central. Le passage de la tobramycine dans le liquide céphalo-rachidien est faible, même si les méninges sont enflammées. En cas d'administrations multiples en présence de processus inflammatoires, des concentrations actives au plan thérapeutique sont observées dans les exsudats péritonéaux, pleuraux et synoviaux.
La tobramycine passe la barrière placentaire et les concentrations foetales peuvent atteindre 20% des taux plasmatiques maternels. Seules de faibles concentrations d'aminoglycosides passent dans le lait maternel.
Métabolisme/élimination
La tobramycine n'est pratiquement pas métabolisée et est éliminée sous forme inchangée microbiologiquement active par filtration glomérulaire (Q o = 0,02!).
La demi-vie pendant la phase d'élimination est en moyenne de 2 à 3 heures. Au bout de 8 à 12 heures, cette phase est suivie d'une libération de la substance hors des compartiments profonds, comme le cortex rénal. Dans les 24 heures, environ 93% de la dose de tobramycine sont éliminés dans les urines.
Chez les patients sous hémodialyse, 25 à 70% de la dose administrée peuvent être éliminés, selon le type et la durée de la dialyse.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une adaptation posologique est nécessaire lors d'une insuffisance rénale et chez le nourrisson.
Chez les patients présentant des brûlures (volume élevé des liquides extra-cellulaires): concentrations sériques faibles et t ½ prolongé.
Chez les patients dialysés, 25 à 70% d'une dose administrée sont éliminés du sérum par dialyse (en fonction de la durée et de la nature de la dialyse).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Lors des études de toxicité chez le rat, le chien et le chat, des symptômes néphrotoxiques fonction de la dose ont été observés après administration parentérale de tobramycine (élévation de l'azote uréique sanguin, protéinurie, nécrose tubulaire corticale, altérations de l'épithélium tubulaire). Chez le rat, à fortes doses, une légère diminution de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine et de la numération érythrocytaire a été constatée.
Chez le chat, une dose de 40 mg/kg de tobramycine a provoqué une paralysie musculaire et respiratoire, et la dose de 50 mg/kg a été associée à des lésions vestibulaires sévères.
Cancérogénicité
Les résultats de la tobramycine ont été négatifs dans: «Bacterial reverse mutation-»Test et «Mouse lymphoma forward mutation-» Test. La tobramycine n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes du hamster chinois et a été négative dans le test du micronoyau chez la souris.
Toxicité sur la reproduction
Chez le cobaye, des signes d'ototoxicité ont été observés chez les femelles gravides et leur progéniture après administration de 50 et 100 mg/kg de tobramycine au cours de la deuxième moitié de la gestation. Les études menées chez rats et des lapins n'ont mis en évidence aucune tératogénicité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le médicament doit être mélangé uniquement avec les produits mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
En aucun cas les aminosides ne doivent être mélangés dans une solution pour perfusion à des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines, par exemple) car ceci pourrait entraîner une inactivation physico-chimique des médicaments co-administrés. Lorsque la tobramycine est administrée en association avec une bêta-lactamine, les deux substances doivent être administrées séparément.
La tobramycine est incompatible avec l'héparine.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune donnée
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Administration intramusculaire
Le prélèvement de la dose nécessaire se fait directement dans le flacon.
Administration intraveineuse
Chez les adultes, utiliser 50 à 100 ml de solvant (sérum physiologique ou sérum glucosé à 5%) pour diluer le produit; la quantité à prélever est moindre pour les enfants. La durée de la perfusion de la solution diluée devra être de 20 à 30 minutes. Obracin peut également être injecté lentement par voie intraveineuse directe ou dans la tubulure d'une perfusion en cours. Une durée de perfusion de moins de 20 minutes ou l'injection intraveineuse directe peut conduire à des pics de concentrations sériques supérieurs à 12 µg/ml (voir «Effets indésirables»).
Après reconstitution/dilution, le médicament doit être soumis à un contrôle visuel.
Seules les solutions claires et exemptes de particules peuvent être utilisées. Utiliser immédiatement les solutions diluées, éliminer les restes de solution.
Lors de l'administration simultanée d'autres médicaments, administrer Obracin à part.

Numéro d’autorisation

38358 (Swissmedic)

Présentation

Obracin solution à 40 mg, flacon 1 ml. (A)
Obracin solution à 80 mg, flacon 2 ml. (A)
Obracin solution à 150 mg, flacon 2 ml. (A)

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Décembre 2023.
Numéro de version interne: 5.3