Données précliniques

Toxicité aigüe
Les DL50 mesurées après administration intraveineuse étaient d’environ 2.5–6.5 millions d’UIK/kg chez la souris, 2.5–5 millions d’UIK/kg chez le rat, plus de 1.36 millions d’UIK/kg chez le chien et 500’000 UIK/kg chez le lapin.
Dans une étude analysant les conditions probables de l’utilisation chez l’être humain, des chiens ont reçu en perfusion intraveineuse unique une dose comprise entre 340’000 UIK/kg/jour pendant 4 heures et 1’360’000 UIK/kg/jour pendant 8 heures. Ces doses correspondent à trois à dix fois la dose maximale recommandée chez l’être humain. Les modifications observées comprenaient des réactions pseudo-allergiques et une transformation hyaline faible à modérée dans le cytoplasme des cellules épithéliales des tubules rénaux. Les modifications morphologiques rénales n’étaient pas associées à des modifications glomérulaires, mais n’étaient pas totalement réversibles au cours d’une phase de récupération de dix jours.
Chez le rat, le cobaye, le lapin et le chien, des injections rapides de doses élevées (> 150’000 UIK/kg) ont provoqué une chute de la pression artérielle d’ampleur variable qui s’est rapidement normalisée.
Toxicité en cas d’administration répétée
Des administrations intrapéritonéales quotidiennes d’aprotinine à des doses de 10’000 à 300’000 UIK/kg/jour pendant 13 semaines ont entraîné une diminution de la prise de poids chez les rats traités par ces doses élevées, mais n’ont pas influencé les paramètres de la fonction rénale. Lors de la nécroscopie, les reins présentaient un poids relatif accru. Des examens histopathologiques ont révélé la présence de gouttelettes hyalines et de dépôts hyalins dans les tubules rénaux, surtout aux deux doses les plus élevées (150’000 et 300’000 UIK/kg). Aucune des modifications tubulaires n’a été évaluée comme permanente et aucune lésion glomérulaire n’a été constatée.
Dans une autre étude menée chez le rat, toutes les valeurs pathologiques de chimie clinique ainsi que les modifications rénales macroscopiques et microscopiques se sont normalisées après une phase de récupération de 35 jours, excepté que le poids relatif des reins est resté élevé chez les mâles et les femelles ayant reçu la dose maximale.
Il en a été déduit que toute atteinte fonctionnelle et morphologique des tubules rénaux était généralement réversible en l’espace de 35 jours après la fin du traitement.
Dans les nombreuses études avec administration parentérale menées chez le chien, les animaux ont reçu pendant jusqu’à 16 semaines des doses comprises entre 5’000 à 500’000 UIK/kg/jour en administration intraveineuse ou intrapéritonéale. Dans les études chez le chien et chez le rat, l’épithélium tubulaire rénal était le principal organe cible de la toxicité. La réversibilité de tous les effets rénaux (morphologiques et fonctionnels) a été démontrée dans des études spéciales incluant des animaux après la phase de récupération.
Mutagénicité
L’aprotinine n’a montré aucun indice d’activité mutagène dans le test d’Ames (Salmonella/microsomes) ni dans le test de lésions de l’ADN dans B. subtilis.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études avec administration intraveineuse menées chez le rat, des doses allant jusqu’à 80’000 UIK/kg/jour n’ont été toxiques ni pour la mère, ni pour l’embryon ou le fœtus. Des doses quotidiennes atteignant jusqu’à 100’000 UIK/kg n’ont affecté ni la croissance ni le développement des jeunes et des doses jusqu’à 200’000 UIK/kg n’ont montré aucun effet tératogène. Chez des lapins traités par des doses intraveineuses de 100’000 UIK/kg/jour, aucun indice de toxicité pour la mère, l’embryon ou le fœtus ou de tératogénicité n’a été décelé.