Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration orale d'un comprimé standard, le tartrate de métoprolol est rapidement et presque entièrement résorbé dans le tractus gastro-intestinal. La résorption du métoprolol contenu dans Loprésor Retard est plus lente, mais la biodisponibilité des deux formes est identique.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1.5 – 2 heures avec les comprimés pelliculés standards, et en 4 – 5 heures environ avec les comprimés à libération prolongée. Dans la plage posologique située entre 50 mg et 200 mg, la concentration plasmatique du métoprolol augmente pratiquement proportionnellement à la dose administrée.
Suite à l'important effet de premier passage hépatique, environ 50% seulement d'une dose orale unique de tartrate de métoprolol atteignent la circulation systémique. L'importance de l'élimination présystémique varie d'une personne à l'autre en raison des différences d'origine génétique qui existent au niveau du métabolisme oxydatif. Bien que les profils des concentrations plasmatiques présentent d'importantes variations interindividuelles, ils sont reproductibles chez un seul et même individu.
Après des administrations répétées, le pourcentage de la dose disponible au niveau systémique est supérieur d'environ 40% à celui d'une dose unique et atteint ainsi environ 70%. Ce phénomène pourrait reposer sur une saturation partielle du métabolisme de premier passage ou sur une baisse de la clairance due à une diminution de la perfusion hépatique.
La biodisponibilité systémique d'une dose unique prise avec un repas peut augmenter d'environ 20 – 40%.
Distribution
La distribution du métoprolol s'effectue de manière complète et rapide, le volume de distribution étant estimé à 3.2 – 5.6 l/kg. Le volume de distribution décelable à l'état d'équilibre (Vss) est relativement plus élevé chez les bons métaboliseurs (4.84 l/kg) que chez les mauvais métaboliseurs (2.83 l/kg). La demi-vie ne dépend pas de la posologie et ne change pas en cas d'administrations répétées.
Environ 10% du métoprolol se lient aux protéines plasmatiques.
Le métoprolol traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»). Chez les patients hypertendus, les concentrations du métoprolol dans le liquide céphalorachidien sont identiques à celles dans le plasma.
Le métoprolol n'étant pas un substrat de la glycoprotéine P significatif, on peut en déduire que la variabilité de la pharmacocinétique du métoprolol entre les différents patients est en grande partie due au métabolisme du CYP2D6.
Métabolisme
Le métoprolol est métabolisé en grande partie dans le foie par l'intermédiaire des enzymes du système du cytochrome P450. Les voies de métabolisation principales du métoprolol sont l'alpha-hydroxylation, l'O-déméthylation et la désamination oxydative. L'alpha-hydroxylation du métoprolol est stéréosélective. Le métabolisme oxydatif du métoprolol est déterminé génétiquement, l'isoforme 2D6 du cytochrome polymorphique P450 (CYP2D6) y contribuant dans une large mesure. Ceci explique les concentrations plasmatiques plus élevées pouvant être observées en cas de polymorphisme génétique de la débrisoquine chez les métaboliseurs lents. Aucun de ses métabolites ne contribue significativement à l'effet bêtabloquant du métropolol.
Élimination
La demi-vie d'élimination du métoprolol est de 3 – 4 heures en moyenne et peut atteindre 7 – 9 heures chez certains individus dont le métabolisme est réduit. Après une administration orale unique de 100 mg de tartrate de métoprolol, la clairance médiane était de 31 l/h chez les mauvais métaboliseurs, de 168 l/h chez les bons métaboliseurs et de 367 l/h chez les métaboliseurs ultrarapides. La clairance rénale du stéréo-isomère n'a pas montré de stéréosélectivité lors de l'excrétion rénale. Environ 95% de la dose sont éliminés dans les urines.
Dans la plupart des cas (individus avec métabolisme rapide), moins de 5% d'une dose orale sont éliminés sous forme inchangée.
En cas de métabolisme diminué, jusqu'à 30% d'une dose orale sont éliminés sous forme inchangée.
Proportionnalité de la dose
Le métoprolol montre un métabolisme présystémique saturable qui entraîne une augmentation non proportionnelle de l'exposition lors d'une élévation de la dose.
Influence de la prise d'aliments
Les aliments semblent augmenter les taux de résorption du métoprolol et entraîner une légère augmentation précoce du pic plasmatique. Ils n'exercent toutefois pas d'influence significative sur la clairance ou sur le moment où le pic plasmatique est observé (Tmax).
Afin de minimiser les variations d'effet intra-individuelles, il est recommandé de prendre Loprésor toujours de la même manière par rapport au repas. Si le médecin a prescrit au patient de prendre Loprésor avant le petit-déjeuner ou avec le petit-déjeuner, le patient doit se conformer à cet horaire pendant toute la durée du traitement.
Loprésor Retard doit de préférence être pris le matin avec un repas ou indépendamment de celui-ci.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Comme conséquence de la combinaison d'un métabolisme réduit du principe actif chez les plus âgés et de la diminution du débit sanguin hépatique, les patients âgés présentent éventuellement un taux plasmatique de métoprolol légèrement plus élevé. Cette augmentation n'est toutefois ni cliniquement significative ni thérapeutiquement pertinente. Il n'y a pas d'accumulation du métoprolol en cas d'administration répétée et la dose ne doit pas nécessairement être adaptée chez les patients âgés.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du métoprolol n'est pas modifiée chez les patients avec une insuffisance rénale. Toutefois, une accumulation d'un de ses métabolites moins actifs est possible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 5 ml/min; une telle accumulation n'a cependant aucune influence sur les propriétés bêtabloquantes du métoprolol. Les patients avec une insuffisance rénale peuvent généralement être traités avec des doses normales.
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination primaire du principe actif se faisant par métabolisme hépatique, une insuffisance hépatique peut influencer la pharmacocinétique du métoprolol. En fonction du degré de sévérité de l'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination du métoprolol peut être sérieusement augmentée chez ces patients (jusqu'à 7.2 heures).
Patients avec anastomose porto-cave
Chez les patients porteurs d'anastomose porto-cave, la clairance systémique d'une dose intraveineuse était d'environ 0.3 l/min et les valeurs de l'ASC étaient jusqu'à 6 fois supérieures à celles observées chez les sujets sains.
Patients avec maladies inflammatoires
Les maladies inflammatoires n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du métoprolol.
Patients avec hyperthyroïdie
Une hyperthyroïdie peut augmenter la clairance présystémique du métoprolol.
Sensibilité d'origine ethnique
Le métabolisme oxydatif du métoprolol est déterminé génétiquement, l'isoforme 2D6 du cytochrome polymorphique P450 (CYP2D6) y contribuant dans une large mesure. Il existe des différences ethniques importantes dans la prévalence du phénotype du mauvais métaboliseur. Environ 7% des personnes de race blanche et moins de 1% des Orientaux sont de mauvais métaboliseurs. Les mauvais métaboliseurs avec une activité du CYP2D6 plus faible présentent des taux plasmatiques de métoprolol plusieurs fois supérieurs à ceux des bons métaboliseurs avec une activité du CYP2D6 normale.
Effet spécifique au sexe
Il n'y a pas de preuves significatives d'une possible différence au niveau de l'élimination entre les femmes et les hommes; des recommandations posologiques spécifiques au sexe ne sont donc pas nécessaires pour le métoprolol.