Comprimés retard

Bronchodilatateur 

Composition

Principe actif: aminophyllinum (theophyllinum et ethylendiaminum).

1 comprimé retard contient 225 mg d'aminophyllinum (theophyllinum et ethylendiaminum), corresp. 182,25 mg de théophylline anhydre.

Excipients: excip. pro compresso obducto.

Propriétés/Effets

La théophylline est utilisée pour le traitement et la prophylaxie de l'asthme, de l'asthme nocturne et des affections pulmonaires obstructives chroniques.
Phyllotemp Continus exerce une action bronchodilatatrice. L'aminophylline se compose de théophylline et d'éthylènediamine, la théophylline étant la composante active. On a invoqué plusieurs mécanismes d'action:
une augmentation de l'AMP cyclique par inhibition de la phosphodiestérase;
un blocage de l'activité de l'adénosine;
une modification de la répartition du calcium intracellulaire.
Récemment, on a émis l'hypothèse d'une action anti-inflammatoire de la théophylline.
Mis à part la musculature lisse des bronches, la théophylline a un effet sur la musculature lisse des vaisseaux, sur les cils vibratiles, le myocarde, les reins, le diaphragme et le système nerveux central.
Il existe une corrélation entre le taux plasmatique et l'efficacité.
Domaine thérapeutique: 8 à 20 µg/ml.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la théophylline, principe actif de Phyllotemp Continus, est complète. La résorption peut être accélérée par l'absorption simultanée d'un aliment, ce qui est susceptible d'accroître la concentration maximale et d'atténuer l'effet retard.
Grâce au principe de la matrice retard (Continus), qui permet une libération du principe actif indépendante des valeurs de pH, les taux sanguins se maintiennent au steady state, généralement dans le domaine thérapeutique (8 à 20 µg/ml) pendant 24 heures avec 1 à 2 prises quotidiennes. La concentration maximale du taux sanguin est atteinte 7 à 10 heures après l'ingestion du comprimé. La prise vespérale permet de surmonter de manière optimale la période critique du matin.

Distribution
La théophylline présente un taux de liaison plasmatique variant entre 53% et 65%; lors d'une maladie, le taux peut varier entre 36% et 82%. Chez les nouveau-nés et les adultes souffrant d'insuffisance hépatique, le taux de liaison est d'environ 40%. Le volume de distribution atteint env. 0,5 l/kg de poids corporel, sachant que la théophylline ne se répartit pas dans le tissu adipeux.
Au cours de la grossesse, le volume de distribution de la théophylline peut augmenter et la liaison plasmatique aux protéines ainsi que la clearance peuvent diminuer, ce qui nécessite une réduction de la posologie afin d'éviter l'apparition d'effets indésirables.
En raison des propriétés physico-chimiques de la théophylline, une pénétration de la barrière hémato-encéphalique est possible.
La théophylline franchit la barrière placentaire.
La théophylline passe de façon retardée dans le lait maternel. Le quotient lait/plasma varie entre 0,6 et 0,9. Dans la mesure où le temps de demi-vie du produit est plus long chez le nourrisson que chez l'adulte, une accumulation de théophylline peut survenir en fonction de la fréquence de l'allaitement.

Métabolisme
La biotransformation de la théophylline s'effectue principalement sous l'action d'enzymes microsomaux du foie (cytochrome P-450). L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous les formes suivantes: inchangée pour environ 8%, acide diméthylurique environ 40%, 3-méthylxanthine environ 36% et acide 1-méthylurique environ 16%. La 3-méthylxanthine possède 20 à 50% de l'efficacité de la théophylline. La biotransformation de la théophylline varie considérablement d'un sujet à l'autre de sorte que la clearance, les concentrations sériques et les temps de demi-vie d'élimination varient considérablement.

Elimination
L'élimination de la théophylline s'effectue par biotransformation dans le foie et excrétion par voie rénale. Chez l'adulte, environ 10% de la substance est éliminée sous forme inchangée dans l'urine. En revanche, chez le nouveau-né, environ 50% de la substance est éliminée sous forme inchangée et une part importante l'est sous forme de caféine.
Le temps de demi-vie de la théophylline varie considérablement d'un sujet à l'autre et dépend également de l'âge des patients. Chez l'enfant de moins de 12 ans, il est d'environ 3 à 5 heures et chez l'adulte de 7 à 9 heures. Le temps de demi-vie est considérablement plus élevé chez le nouveau-né, soit environ 30 heures. Le temps de demi-vie est prolongé en cas d'insuffisance cardiaque, d'oedème aigu du poumon, de coeur pulmonaire et de lésions rénales et hépatiques (jusqu'à 24 heures); il est en revanche diminué chez les grands fumeurs (4 à 5 heures).
La vitesse d'élimination est par ailleurs dose-dépendante: en cas de concentrations sériques élevées, une augmentation minime de la posologie peut déjà entraîner une augmentation disproportionnée du taux de théophylline en raison d'une diminution de la clearance.
La clearance totale se situe entre 40 et 60 ml/kg/h.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale
Seuls environ 10% de la théophylline sont éliminés sous forme inchangée par les reins. En cas d'insuffisance rénale légère, une adaptation de la posologie n'est donc pas nécessaire.

Insuffisance hépatique
Toute insuffisance hépatique exerce une influence considérable sur l'élimination de la théophylline. Chez les patients souffrant de cirrhose du foie, le temps de demi-vie peut atteindre jusqu'à 30 heures. Dans ces cas, la posologie doit être strictement adaptée aux résultats des analyses cliniques et chimiques.

Autres cas particuliers
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'hypoxie aiguë, de pneumonie, d'infections virales (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe), de même que chez les sujets âgés, l'élimination de la théophylline est très fréquemment ralentie.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Obstruction bronchique réversible lors d'asthme bronchique ou pneumopathie obstructive chronique (COPD).

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
En raison d'importantes variations interindividuelles dans la pharmacocinétique, la dose doit être adaptée individuellement, au besoin en déterminant le taux plasmatique (domaine thérapeutique: 8 à 20 µg/ml).
Pour déterminer la posologie initiale, il faut tenir compte d'une éventuelle prémédication avec des dérivés de théophylline.
Afin de réduire les effets secondaires, il est recommandé d'instaurer le traitement de manière progressive chez les patients à qui l'on prescrit Phyllotemp Continus pour la première fois, par ex. commencer le traitement en prescrivant la moitié de la dose journalière prévue, puis augmenter la posologie par intervalles de 2 à 3 jours.
Prendre les comprimés retard Phyllotemp Continus avec un peu de liquide après le repas sans les croquer. Les comprimés retard sont sécables: pour faciliter la prise, on peut les partager en deux sans que leur durée d'action ou leur efficacité n'en soient modifiées.
Sur la base de l'expérience acquise, les approximations suivantes ont été faites concernant la dose d'entretien journalière de théophylline (théophylline anhydre):

Adultes (non-fumeurs): 9-13 mg/kg/jour;

Adultes (fumeurs): 12-20 mg/kg/jour;

Patients âgés ou sujets souffrant de coeur pulmonaire: 6 mg/kg/jour;

Patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou de lésions hépatiques: 2-4 mg/kg/jour;

Enfants de 9-16 ans (28-55 kg): 12-20 mg/kg/jour.

Enfants de 2-9 ans (12-28 kg): 16-24 mg/kg/jour;
Phyllotemp Continus contient de l'aminophylline. 100 mg d'aminophylline correspondent à 81 mg de théophylline anhydre. De ce fait, les valeurs recommandées mentionnées ci-dessus doivent être divisées par 0,81.
D'où les recommandations suivantes résultent:

Adultes (non-fumeurs)

Dose d'entretien (nombre de comprimés retard)

----------------------------------------------------
Poids corporel (kg)                   2× par jour   
                                      matin/soir    
----------------------------------------------------
<50                                   ½-1½          
50-70                                 1-2½          
>70                                   1½-           
----------------------------------------------------

Enfants

Dose d'entretien (nombre de comprimés retard)

----------------------------------------------------
Âge           Poids corporel (kg)     2× par jour   
(années)                              matin/soir    
----------------------------------------------------
2-9           12-28                   ½-1½          
9-16          28-55                   1-3           
----------------------------------------------------

Posologies spéciales
Les gros fumeurs ont en général besoin d'une dose du principe actif de 30 à 50% supérieure à la moyenne.
Il est indispensable de diminuer les doses (2-6 mg/kg) chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'oedème aigu du poumon, de coeur pulmonaire, d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale sévère, leurs capacités d'élimination du médicament étant fortement limitées. Pour cette raison, on adaptera la dose d'entretien avec prudence.
Si les dosages mentionnés ci-dessus sont dépassés, de même qu'en cas d'efficacité moindre ou d'apparition d'effets indésirables, il est recommandé d'effectuer un contrôle des taux plasmatiques (domaine thérapeutique: 8 à 20 µg/ml).
Des taux plasmatiques supérieurs à 20 µg/ml sont susceptibles d'entraîner une intoxication.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Infarctus aigu du myocarde (occlusion coronaire aiguë), arythmies, hypersensibilité/intolérance à la théophylline ou à l'aminophylline.

Précautions
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'hypoxie aiguë, d'insuffisance hépatique, d'insuffisance rénale sévère, de pneumonie, d'infection virale (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe), de même que chez les sujets âgés, l'élimination de la théophylline est très fréquemment ralentie. La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver des arythmies déjà présentes.

Limitations relatives
La théophylline ne doit être utilisée qu'en cas d'indication stricte et avec précaution en cas d'angine de poitrine instable, de tendance à la tachyarythmie, d'hypertension sévère, de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, d'hyperthyroïdie, d'épilepsie, de maladie ulcéreuse gastrique ou duodénale, d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance rénale, de troubles de la fonction hépatique, de porphyrie.
Les patients souffrant d'infections virales des voies respiratoires et de fièvre persistante doivent recevoir une posologie plus faible.
Une augmentation de la fréquence des crises de céphalées est possible chez les patients souffrant de céphalées de type migraineux.
Utiliser avec précaution chez les enfants en bas âge.

Vigilance, temps de réaction
En raison des réactions individuelles diverses, la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine peut être altérée. Ceci est particulièrement le cas au début du traitement ou en cas d'association avec de l'alcool, des tranquillisants ou des somnifères.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
Aucune étude contrôlée menée sur des animaux ou sur des femmes enceintes n'est disponible. Dans ces conditions, le médicament ne doit être administré que lorsque le bénéfice potentiel est supérieur au risque foetal.
La théophylline franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Pendant la grossesse et l'allaitement, l'administration de Phyllotemp Continus chez la mère ne doit donc se faire qu'en cas d'indication impérative. Les enfants allaités par des mères sous théophylline doivent faire l'objet d'une surveillance attentive concernant les effets de la théophylline, dans la mesure où des concentrations sériques thérapeutiques sont possibles. Dans la mesure du possible, l'allaitement doit être effectué immédiatement avant la prise de Phyllotemp Continus.

Effets indésirables

On observe les effets secondaires connus de la théophylline suite à la prise de Phyllotemp Continus:

Système gastro-intestinal

Fréquemment: troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées.

Occasionnellement: la théophylline administrée par voie orale ou intraveineuse augmente la sécrétion d'acide gastrique. C'est pourquoi la sécurité des patients souffrant d'un ulcère peptique peut être compromise.

Rarement: des ulcérations de l'oesophage ont été rapportées (pour les formes retard).

Système cardiovasculaire

Fréquemment: tachycardie, arythmies, chutes de tension, palpitations (vertiges, palpitation cardiaque).
La théophylline peut entraîner des arythmies ou aggraver des arythmies déjà présentes.

Système nerveux

Fréquemment: céphalées, vertiges, agitation, insomnie, tremblements des membres, états d'excitation.

Crises d'épilepsie: elles sont en général doses-dépendantes. Des facteurs prédisposants sont souvent présents: affections hépatiques, insuffisance cardiaque, coeur pulmonaire.

Allergies et réactions cutanées

Rarement: des réactions allergiques telles qu'un eczéma papuleux généralisé et une dermatite de contact ou une dermatite exfoliatrice ont été rapportées. Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été observé.

Autres effets secondaires
Diurèse augmentée.
L'apparition d'effets secondaires étant généralement liée à un surdosage individuel, il suffit dans ces cas de diminuer la dose pour améliorer la tolérance. Dans certains cas, il peut être indiqué de contrôler le taux plasmatique de théophylline (surdosage en cas de concentrations plasmatiques de théophylline supérieures à 20 µg/ml).
Chez les enfants, on pourra noter exceptionnellement des intolérances à la théophylline, analogues à celles à la caféine, qui se traduiront par une modification du comportement et une baisse des performances scolaires. On recommande au médecin traitant de s'informer auprès du patient et des parents de l'éventuelle apparition de ces symptômes. On doit évaluer dans de tels cas l'opportunité d'un arrêt du traitement par Phyllotemp Continus.

Interactions

L'action de la théophylline s'ajoute à celle d'autres médicaments contenant de la xanthine (par exemple caféine) et à celle des bêta-sympathicomimétiques.
Dans la mesure où la théophylline est métabolisée par le système hépatique du cytochrome P-450, de nombreuses interactions avec des médicaments qui induisent ou inhibent ces enzymes sont possibles.
La dégradation de la théophylline peut être accélérée et son efficacité réduite chez les fumeurs et/ou en cas d'administration concomitante de barbituriques, en particulier phénobarbital, de carbamazépine, de phénytoïne, de rifampicine, de primidone, de sulfinpyrazone et d'aminoglutéthimide. Une augmentation de la posologie de la théophylline est éventuellement indiquée.
Le ralentissement du catabolisme et/ou l'élévation du taux plasmatique de théophylline avec un risque accru de surdosage et d'effets secondaires peuvent survenir en cas de traitement concomitant par les médicaments suivants: contraceptifs oraux, antibiotiques du groupe des macrolides (p.ex. érythromycine, clarithromycine), antagonistes du calcium (p.ex. vérapamil, diltiazem), quinolones (p.ex. ciprofloxacine, norfloxacine), cimétidine, hydrazide de l'acide nicotinique, fluvoxamine, disulfiram, allopurinol, propranolol et interféron. Dans ce cas, une réduction de la posologie de la théophylline peut être indiquée.
Les médicaments suivants entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline par un mécanisme encore partiellement non expliqué: propafénone, mexilétine, pentoxifylline, tacrine, ticlopidine, furosémide.
La théophylline inhibe les effets hémodynamiques de l'adénosine, de sorte que la posologie doit être éventuellement augmentée.
Les effets du carbonate de lithium et des bêta-bloquants peuvent être affaiblis par l'administration simultanée de théophylline.
La théophylline renforce l'action diurétique des médicaments destinés à cet effet.
L'utilisation d'halothane chez les patients sous théophylline peut conduire à des troubles graves du rythme cardiaque.
Les anti-acides diminuent la vitesse d'absorption mais n'influent pas sur l'ampleur de l'absorption.

Surdosage

Symptômes: La fréquence et la gravité de la toxicité de la théophylline augmentent avec des concentrations sériques >20 µg/ml.

Les signes d'intoxication sont: anorexie, nausées, vomissements, insomnie, agitation grandissante, états d'excitation, irritabilité, diarrhées, céphalées, hypotension, tachycardie, arythmie cardiaque, délire, déshydratation, fièvre, convulsions, obnubilation et coma.
En cas de surdosage, les symptômes suivants ont été observés: hypokaliémie, hyperglycémie, leucocytose ainsi qu'alcalose respiratoire, hypophosphatémie et hypomagnésémie. Comme ces symptômes peuvent également être des manifestations de la maladie sous-jacente, il est recommandé dans ce cas de procéder à la détermination du taux sérique de théophylline.

Traitement: En cas de surdosage, les mesures individuelles suivantes sont à considérer: lavage d'estomac, administration répétée de charbon actif par voie orale, contrôle des fonctions vitales, stabilisation de la tension et hydratation suffisante du patient, oxygénation (éventuellement intubation), diazépam i.v. ou i.m., pas de barbituriques.
En général, la théophylline est métabolisée assez rapidement. Si les taux sanguins sont supérieurs à 50 µg/ml de sérum ou si l'on soupçonne que le métabolisme de la théophylline est insuffisant, il faut envisager une hémoperfusion.
Il ne faut pas perdre de vue que les comprimés retard libèrent durant plusieurs heures le principe actif dans le tractus gastro-intestinal.

Remarques particulières

Conservation
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur le récipient par «EXP».

Numéros OICM

39394.

Mise à jour de l'information

Septembre 1998.
RL88