Comprimés

Analgésique, antipyrétique 

Composition

Principes actifs: acide acétylsalicylique, paracétamol, caféine.

1 comprimé contient: acide acétylsalicylique 250 mg, paracétamol 200 mg, caféine 50 mg ainsi que des excipients.

Propriétés/Effets

Thomapyrine associe les effets de l'acide acétylsalicylique, du paracétamol, de la caféine et a une action analgésique et antipyrétique.

Acide acétylsalicylique
L'acide acétylsalicylique (AAS) est l'ester acétyle de l'acide salicylique et appartient, en tant que représentant des salicylates, au groupe des analgésiques/antiphlogistiques acides non stéroïdiens (AINS).
L'action analgésique périphérique est due à l'inhibition de la cyclo-oxygénase. Ainsi, la synthèse des prostaglandines, en partie responsables des douleurs, est inhibée.

Paracétamol
Le mécanisme d'action n'est pas clairement établi. En ce qui concerne l'effet analgésique, il est prouvé que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus importante au niveau central qu'en périphérie.
Le paracétamol ne possède pas d'effet anti-inflammatoire marqué et n'a pas d'influence sur l'hémostase ou la muqueuse gastrique.

Caféine
La caféine est un dérivé xanthinique. Il existe des indices qui suggèrent qu'en association avec l'AAS ou le paracétamol, la caféine renforce l'effet analgésique de ceux-ci. Le mécanisme d'action exact n'est pas encore élucidé. La caféine induit une constriction des vaisseaux sanguins cérébraux. La caféine agit essentiellement en tant qu'antagoniste des récepteurs de l'adénosine. L'effet inhibiteur de l'adénosine au niveau du système nerveux central est ainsi diminué. La caféine proprement dite ne possède pas de potentiel analgésique.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration d'une dose orale unique de 2 comprimés de Thomapyrine correspondant à 500 mg d'acide acétylsalicylique, 400 mg de paracétamol et 100 mg de caféine, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de 38,7 µg/ml, 4,99 µg/ml et 2,58 µg/ml ont été atteintes en (Tmax) 1,67 heures, 0,75 heure et 0,64 heure. Les trois substances sont presque totalement absorbées, toutefois, le paracétamol est plus rapidement absorbé lorsque la prise se fait à jeun, sans pour autant influencer la biodisponibilité qui est d'env. 60-80%.

Distribution
L'acide acétylsalicylique, après avoir été résorbé dans l'estomac et la partie supérieure du duodénum, est rapidement hydrolysé en acide salicylique, son principal métabolite actif, qui se distribue dans tous les tissus (également le placenta et le lait maternel). La liaison de l'acide salicylique aux protéines plasmatiques est d'env. 80%.
Le paracétamol est distribué de manière pratiquement uniforme dans la plupart des tissus. Aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques est faible (env. 5-10%).
La caféine est largement distribuée dans la plupart des tissus. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta et diffuse dans le lait maternel. La liaison aux protéines plasmatiques est de 30-40%.

Métabolisme
L'acide acétylsalicylique est métabolisé en acide salicylique déjà au niveau de la paroi intestinale et lors du premier passage hépatique. L'acide salicylique est transformé essentiellement au niveau hépatique en acide salicylurique qui est à nouveau métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique ou sulfurique. Cette étape métabolique dépend d'un mécanisme de saturation dose-dépendant. La demi-vie d'élimination de l'acide salicylique est de 2-3 heures après administration de doses faibles et de 15-30 heures après administration de doses élevées.
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau hépatique en glucuronides et sulfates, le plus souvent inactifs. Aux doses thérapeutiques, la demi-vie d'élimination est de 1,5-3 heures.
La caféine est presque entièrement métabolisée et transformée en métabolites de l'acide urique et dérivés xanthiniques. La demi-vie d'élimination est très variable (3-10 heures).
Les demi-vies d'élimination mesurées sous Thomapyrine (2 comprimés) étaient de 3,08 heures pour l'acide acétylsalicylique, de 2,80 heures pour le paracétamol et de 5,29 heures pour la caféine.

Elimination
L'acide acétylsalicylique est entièrement éliminé par voie rénale sous forme d'acide salicylique, d'acide salicylurique (dominant) et leurs dérivés conjugués.
La quantité d'acide acétylsalicylique éliminé sous forme inchangée par voie rénale augmente en fonction de la dose et est dépendante du pH de l'urine (augmentation en présence d'une urine alcaline et diminution lors d'urine acide).
Le paracétamol est presque entièrement éliminé par voie rénale sous forme métabolisée (moins de 5% sous forme inchangée).
La caféine est presque exclusivement éliminée par les reins sous forme de métabolites.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Acide acétylsalicylique:
En cas d'insuffisance hépatique, il faut s'attendre à un ralentissement de la dégradation en acide salicylique.
Paracétamol:
La demi-vie d'élimination est considérablement prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Traitement des douleurs aiguës, légères à modérées (céphalées, algies dentaires, douleurs au niveau des articulations et des ligaments, douleurs dorsales).

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Adultes: 1 à 2 comprimés jusqu'à 3 fois par jour.
Une dose journalière de 6 comprimés ne devrait pas être dépassée.
Ce médicament n'est pas adapté aux enfants et aux adolescents.

Mode d'administration
Les comprimés doivent être absorbés sans être croqués, de préférence après un repas, avec beaucoup de liquide (200-300 ml) ou dissous dans de l'eau.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à l'encontre des salicylates et/ou d'autres anti-inflammatoires (antirhumatismaux). Hypersensibilité au paracétamol et à des substances apparentées. Hypersensibilité à l'encontre de la xanthine. Diathèse hémorragique; ulcère gastro-duodénal; insuffisance hépatique sévère/hépatite aiguë; insuffisance rénale sévère; hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert); dernier trimestre de la grossesse.

Précautions
La prudence est de rigueur lors d'insuffisance rénale et/ou hépatique; de troubles gastriques ou duodénaux chroniques ou récidivants; d'asthme bronchique ou de tendance générale à l'hypersensibilité; de polypes de la muqueuse nasale, d'anémie hémolytique lors de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase; de traitement concomitant avec des médicaments anticoagulants; de risque accru d'hémorragies (p.ex. blessures); d'utilisation simultanée de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou inducteurs des enzymes hépatiques.
La prudence est recommandée lors d'abus d'alcool. L'alcool peut augmenter l'hépatotoxicité du paracétamol, en particulier en présence de carences alimentaires. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà conduire à des lésions hépatiques. Le patient doit être rendu attentif au fait que des médicaments analgésiques ne doivent pas être pris pendant une durée prolongée sans prescription médicale. Des douleurs prolongées nécessitent un examen médical.
La consommation à long terme de médicaments antalgiques, en particulier l'association de plusieurs principes actifs à action analgésique, peut conduire à des lésions rénales persistantes avec le risque d'une insuffisance rénale (néphropathie aux analgésiques).
En raison du potentiel arythmogène de la caféine, une prudence particulière est recommandée chez les patients avec des arythmies et/ou des palpitations.
Le patient doit être averti que des céphalées peuvent survenir lors de la prise chronique d'analgésiques, incitant à de nouvelles prises et conduisant ainsi à un entretien des céphalées (dites céphalées aux analgésiques).
Chez les enfants de moins de 12 ans, pour lesquels il existe une suspicion de grippe ou de varicelle, l'administration de Thomapyrin ne doit avoir lieu qu'avec prudence (syndrome de Reye). Une relation causale de ce syndrome avec la prise de médicaments contenant des salicylates n'a toutefois pas été formellement démontrée à ce jour.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C; dernier trimestre: catégorie D.
Lors d'expérimentations animales, les salicylates et la caféine ont montré des effets indésirables sur le foetus tels que augmentation de la mortalité, troubles de la croissance, anomalies du squelette, intoxication aux salicylates. Il n'existe toutefois pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Sur la base de l'expérience actuelle, ce risque semble cependant faible aux doses thérapeutiques usuelles. L'absorption de salicylates pendant les 4 dernières semaines de la grossesse peut entraîner une inhibition des contractions utérines, des saignements, une augmentation de la durée de gestation et une fermeture prématurée du canal artériel.
Sur la base de l'expérience actuelle, le risque de lésions fonctionnelles et organiques ainsi que de malformations et de troubles de l'adaptation est considéré actuellement comme minime lors de la prise de paracétamol à la posologie recommandée durant la grossesse.
Les salicylates, le paracétamol et la caféine passent dans le lait maternel. La concentration des salicylates dans le lait maternel est identique ou même supérieure aux taux plasmatiques chez la mère. La concentration du paracétamol dans le lait maternel est comparable à la concentration plasmatique du moment chez la mère. Aux doses habituellement utilisées à court terme (pour l'analgésie), aucune conséquence négative durable, liée au paracétamol, ne doit être attendue pour le nourrisson. Pendant l'allaitement, l'état de santé et le comportement du nourrisson peuvent être influencés par l'ingestion de la caféine présente dans le lait maternel.

Effets indésirables

Acide acétylsalicylique

Tractus gastro-intestinal: fréquemment microhémorragies (70%), gastralgies; occasionnellement dyspepsie, nausées, vomissements; rarement hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastro-intestinaux.

Réactions d'hypersensibilité: occasionnellement survenue d'asthme; rarement réactions d'hypersensibilité sous forme d'éruptions cutanées érythémateuses/eczémateuses, urticaire, rhinite, bronchospasme, oedème angioneurotique, chute de la tension artérielle allant jusqu'au choc; rarement réactions cutanées sévères allant jusqu'à l'érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Foie: rarement troubles de la fonction hépatique.

Reins: rarement troubles de la fonction rénale.

Sang et organes hématopoïétiques: prolongation du temps de saignement; rarement thrombocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, leucopénie, anémie aplastique.

Réactions du SNC: rarement céphalées, vertiges, bourdonnements d'oreilles, troubles visuels, baisse de l'acuité auditive, état de confusion.

Autres: rarement hypoglycémie, anémie ferriprive, troubles de l'équilibre acido-basique.

Paracétamol

Tractus gastro-intestinal: occasionnellement gastralgies sous forme de ballonnements, diarrhées, vomissements.

Réactions d'hypersensibilité: occasionnellement réactions cutanées de type érythèmes, urticaires et rougeurs; rarement réactions allergiques telles que oedèmes de Quincke, dyspnées, bronchospasmes, sudations profuses, nausées, chute de tension artérielle allant jusqu'au choc. Une minorité (5-10%) de patients, présentant un asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique, peut de façon analogue également réagir au paracétamol (asthme aux analgésiques).

Sang et organes hématopoïétiques: rarement thrombocytopénie d'origine allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.

Réactions du SNC: rarement céphalées.

Foie: voir sous «Précautions».

Caféine

Tractus gastro-intestinal: occasionnellement gastralgies.

Réactions du SNC: rarement insomnie, anxiété, céphalées.

Autres: tachycardie.
Rarement, lors de prise chronique, des céphalées aux analgésiques peuvent survenir.

Interactions

Acide acétylsalicylique
Potentialisation de l'effet des anticoagulants, des anti-diabétiques oraux, des barbituriques, du lithium, des sulfamides et de la triiode-thyronine.
Augmentation de la concentration plasmatique de la phénytoïne et du valproate.
Potentialisation des effets et des effets secondaires de tous les anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
Augmentation de la concentration plasmatique du méthotrexate (augmentation des effets secondaires du méthotrexate).
Diminution de l'effet des antagonistes de l'aldostérone (p.ex. spironolactone), des diurétiques de l'anse, des uricosuriques (p.ex. probénicide, sulfinpyrazone).
Prolongation de la demi-vie plasmatique des pénicillines.
Le risque d'hémorragies gastro-intestinales augmente avec les corticostéroïdes.

Paracétamol
Les inducteurs enzymatiques, tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'isoniazide et la rifampicine augmentent l'hépatotoxicité du paracétamol.
Alcool (voir sous «Précautions»).
Les substances ralentissant la vidange gastrique (p.ex. la propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Les substances accélérant la vidange gastrique (p.ex. le métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.
Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est prolongée d'env. 5 fois.
Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et augmente la formation de métabolites hépatotoxiques.
Chlorzoxazone: lors de l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone, l'hépatotoxicité des deux substances est augmentée.
La tendance à la neutropénie est augmentée lors de l'administration simultanée de zidovudine et de paracétamol.

Caféine
Réduction de l'effet des sédatifs tels que les barbituriques, les antihistaminiques. Diminution de l'élimination de la théophylline. Action synergique par rapport à l'effet tachycardique des sympathomimétiques par exemple ou de la thyroxine. Augmentation de l'élimination du lithium. Augmentation du potentiel de dépendance des substances de type éphédrine. Les contraceptifs oraux, la cimétidine et le disulfiram diminuent la dégradation hépatique de la caféine, les barbituriques et le fait de fumer l'augmentent.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la gyrase du type quinolones peut retarder l'élimination de la caféine et de son métabolite la paraxanthine.

Surdosage

Les réactions de toxicité dues à l'acide acétylsalicylique et au paracétamol sont au premier plan. Le traitement nécessaire sera fonction de l'importance de l'intoxication à l'acide acétylsalicylique ou au paracétamol.

Acide acétylsalicylique
Les manifestations d'intoxications sévères peuvent se développer lentement, c'est-à-dire en 12-24 heures après l'ingestion. Il faut s'attendre à une intoxication légère après l'ingestion d'une dose allant jusqu'à 150 mg d'AAS/kg de poids corporel et à une intoxication sévère après l'ingestion de doses supérieures à 300 mg d'AAS/kg de poids corporel.

Symptômes: nausées, vomissements, vertiges, bourdonnements d'oreilles, troubles auditifs, tremblements, état de confusion, hyperthermie, hyperventilation, troubles de l'équilibre acido-basique et des électrolytes, exsiccose, coma, dyspnée.

Traitement: Au vue de la situation mettant en jeu le pronostic vital lors d'une intoxication sévère, il faut immédiatement prendre les mesures nécessaires: empêcher ou diminuer la résorption, pratiquer un lavage d'estomac pour les cas précoces (jusqu'à une heure après l'ingestion), administrer du charbon actif de manière itérative. Contrôler et corriger les électrolytes. Suppléer du glucose. Administrer du bicarbonate de sodium pour corriger l'acidose et stimuler l'élimination (pH urinaire >8). Glycine: initialement administrer 8 g par voie orale, puis 4 g toutes les 2 heures pendant 16 heures. Eventuellement, procéder à une hémoperfusion ou une hémodialyse (les indications peuvent être demandées au Centre Suisse d'Informations Toxicologiques).

Paracétamol
Des signes aigus d'intoxication des cellules hépatiques et du tubulus rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant en jeu le pronostic vital surviennent après l'administration orale de 7,5-10 g de paracétamol chez l'adulte et de 150-200 mg/kg chez l'enfant (déjà à des doses inférieures chez les patients prédisposés comme p.ex. ceux présentant une consommation d'alcool élevée ou une diminution de la réserve en glutathion lors de carence alimentaire).
Des concentrations plasmatiques de plus de 200 µg/ml après 4 heures, de plus de 100 µg/ml après 8 heures, de plus de 50 µg/ml après 12 heures et de plus de 30 µg/ml après 15 heures entraînent des lésions hépatiques avec coma hépatique et évolution fatale. L'hépatotoxicité est directement proportionnelle à la concentration plasmatique.

Symptômes
Phase 1 (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sentiment de malaise général.
Phase 2 (= 2e jour): amélioration subjective, hypertrophie hépatique, élévation des transaminases et de la bilirubine plasmatique, prolongation du temps de thromboplastine.
Phase 3 (= 3e jour): forte augmentation des transaminases, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.

Traitement: une thérapie efficace devrait déjà être mise en place à la suspicion d'une intoxication et comprendre les mesures suivantes:
Lavage gastrique (indiqué seulement pendant les 1 (-2) premières heures), suivi de l'administration de charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine. Dans les situations où l'administration orale de l'antidote n'est pas ou difficilement possible (p.ex. lors de vomissements sévères, troubles de la conscience) il est conseillé d'administrer celui-ci par voie intraveineuse.
Dosage des concentrations plasmatiques du paracétamol (pas avant 4 heures après l'ingestion).

Caféine
Des réactions toxiques peuvent se manifester à partir de concentrations plasmatiques d'env. 15-20 µg/ml de caféine.

Symptômes: gastralgies, delirium, insomnie, diurèse, déshydratation.

Traitement: mis à part les mesures visant à empêcher la résorption (vomissements, lavage) le traitement d'un surdosage de caféine dépend des symptômes. Les symptômes nerveux centraux et les convulsions lors d'un surdosage de caféine peuvent être traités par des benzodiazépines, une tachycardie supraventriculaire par des bêta-bloquants.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Numéros OICM

39596.

Mise à jour de l'information

Juin 2000.
RL88