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Composition

Principe actif: Danazolum.
Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules à 100 mg et à 200 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des symptômes associés à l’endométriose et/ou destiné à réduire l’extension des foyers endométriaux. Danatrol peut être utilisé soit en association avec la chirurgie, soit comme seul traitement chez les patientes qui ne répondent pas à d’autres mesures thérapeutiques.

Mastopathie fibrokystique bénigne
Soulagement des douleurs et sensibilités intenses. Danatrol ne devrait être utilisé que chez les patientes ne répondant pas à d’autres mesures thérapeutiques ou chez lesquelles celles-ci ne sont pas envisageables.
Oedème angio-neurotique héréditaire.

Posologie/Mode d’emploi

Danatrol est uniquement destiné à l’administration orale.

Dose journalière usuelle
La posologie dépend de la nature et de la sévérité de la maladie et doit être ajustée selon la réaction individuelle du patient. Les maladies endocriniennes nécessitent presque toujours un traitement de plusieurs mois. Le traitement doit être effectué en administrant la posologie la plus basse possible.
Chez les femmes en période d’activité génitale, l’administration de Danatrol doit débuter pendant les menstruations, afin d’éviter d’exposer une femme enceinte aux effets éventuels du médicament. Une contraception non hormonale doit être utilisée pendant toute la durée du traitement.

Endométriose
Pour les formes très douloureuses, une dose initiale de 800 mg de Danatrol par jour est indiquée, afin d’obtenir une rémission rapide des symptômes. En cours de traitement, la posologie peut être réduite à 600 ou 400 mg/jour, à condition que les symptômes ne réapparaissent pas sous posologie réduite. En cas de saignements intermédiaires, augmenter la posologie. Dans les cas légers, on commencera par prescrire 200 mg/jour de Danatrol. On augmentera la posologie au besoin, si les résultats ne sont pas satisfaisants. Le traitement doit être installé le premier jour du cycle menstruel et être poursuivi, sans interruption. Le traitement continu dure normalement de 3 à 6 mois.

Mastopathies fibrokystiques bénignes
Selon la nature et la sévérité de la maladie, 100 à 400 mg/jour de Danatrol. Le traitement doit être installé le premier jour du cycle menstruel. Le traitement continu dure normalement de 3 à 6 mois.

Oedème angio-neurotique héréditaire
Chez les patients à partir de 12 ans, la posologie initiale est de 400 à 600 mg/jour de Danatrol, en 2 ou 3 prises. Sans constatation de récidives durant 2 mois, la dose journalière peut être réduite de 100 mg jusqu’à l’obtention de la dose efficace minimale. Cette dose efficace minimale sera maintenue pour le traitement de prévention en continu. La réapparition des cas nécessite l’accroissement de la dose, par étape de 100 mg/jour.

Personnes âgées et enfants au dessous de 12 ans
Le danazol n’est pas recommandé pour ces deux classes d’âge.

Contre-indications

Grossesse.
Allaitement.
Saignement génital anormal d’étiologie inconnue.
Insuffisance cardiaque sévère, hépatique ou rénale.
Porphyrie.
Tumeur androgéno-dépendante.
Thrombose évolutive ou maladie thromboembolique et antécédent.
Hyperlipidémie.

Mises en garde et précautions

Malgré l’action antiovulatoire du Danatrol, une protection contre une grossesse n’est pas assurée en cas de prise quotidienne inférieure à 600 mg. Durant le traitement au Danatrol, les patientes devront donc utiliser une méthode contraceptive non hormonale. Danatrol doit être com­mencé pendant les menstruations (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Grossesse/Allaitement»).
La prise simultanée d’oestrogènes et/ou de progestatifs – y compris les contraceptifs oraux – peut altérer l’efficacité thérapeutique du Danatrol.
Chez les patientes présentant une mastopathie fibrokystique, il convient, avant de débuter le traitement par Danatrol, d’exclure la présence d’un carcinome mammaire. Il en est de même en cas de persistance ou de grossissement des nodules durant le traitement.
En raison de la pharmacologie, des interactions et des effets indésirables connus du danazol, le traitement doit être administré avec une prudence particulière chez les patients présentant les affections suivantes: hépatopathie ou néphropathie, hypertension ou autre maladie cardiovasculaire, état susceptible d’être aggravé par une rétention liquidienne, diabète sucré, polyglobulie, épilepsie, dyslipoprotéinémie, antécédents de réaction androgénique marquée ou persistante après un traitement antérieur par stéroïdes d’origine gonadique, migraine.
Il convient de suspendre le traitement en cas d’apparition de l’un des effets indésirables suivants: signes de virilisation (la poursuite du traitement par danazol augmente le risque d’effets androgéniques irréversibles), oedème papillaire, céphalées, troubles visuels ou autres signes ou symptômes d’hypertension intracrânienne, ictère ou autres éléments indiquant une insuffisance hépatique sévère, thrombose ou thromboembolie.
La prudence s’impose en cas de renouvellement du traitement, car aucune donnée sur la sécurité concernant les traitements répétés dans le temps n’est disponible.
Les risques d’une exposition à long terme aux stéroïdes 17-alkylés, à savoir un adénome hépatique bénin, une péliose hépatique ou un carcinome hépatique doivent être pris en compte, lorsque le danazol, chimiquement apparenté à ces composés, est utilisé.
Les données de deux études épidémiologiques «case-control» ont été rassemblées pour évaluer un lien éventuel entre l’endométriose, les traitements de l’endométriose et le cancer de l’ovaire. Les résultats préliminaires suggèrent que l’utilisation de Danatrol pourrait augmenter le risque de base de cancer de l’ovaire chez les patientes traitées pour endométriose.
Une surveillance clinique attentive est recommandée chez tous les patients. Une surveillance biologique comprenant des analyses régulières de la fonction hépatique et de la formule sanguine doit également être envisagée. Lors de traitements à long terme (>6 mois) ou lors de traitements répétés, une échographie hépatique et splénique semestrielle est recommandée.
Il faut toujours rechercher la dose minimale efficace de danazol.

Interactions

Le danazol peut augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine et peut affecter la réponse à ce médicament ou à la phénytoïne. Une interaction similaire est possible avec le phénobarbital.

Antidiabétiques
Le danazol peut entraîner une résistance à l’insuline.

Anticoagulants oraux
Le danazol, comme d’autres stéroïdes androgènes alcoylés en pos. C-17, peut renforcer l’action hypoprothrombinémique des anticoagulants, notamment la warfarine.

Antihypertenseurs
Le danazol peut réduire l’efficacité des antihypertenseurs.

Ciclosporine et tacrolimus
Le danazol peut augmenter les concentrations plasmatiques de Ciclosporine et tacrolimus entrainant une augmentation de la toxicité rénale de ces deux produits.

Traitement concomitant par stéroïdes
Des interactions entre le danazol et un traitement par stéroïdes d’origine gonadique sont possibles.

Autres interactions médicamenteuses
Le danazol peut augmenter la réponse à l’alpha calcidol en cas d’hypoparathyroïdie primaire.

Grossesse/Allaitement

Il existe des évidences de risque foetal basées sur l’expérience chez l’être humain et les risques liés à l’emploi du médicament chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Le médicament est contre-indiqué chez la femme qui est ou qui peut devenir enceinte. Le traitement par le danazol doit être commencé pendant les menstruations. Chez les patientes aménorrhéiques, le risque de grossesse doit être écarté par la pratique d’un test avant le traitement.
Danatrol exposant le foetus à des effets androgéniques, interrompre le traitement, si l’on diagnostique une grossesse après le début de la cure. Dans ce cas ou si le médicament a été pris accidentellement pendant la grossesse, il convient d’informer la patiente sur les risques liés à la poursuite de cette grossesse.
Danatrol étant sécrété dans le lait maternel, il existe, en cas d’allaitement, un risque potentiel d’effets androgéniques chez le nourrisson. Par conséquent, il est nécessaire de choisir entre l’allaitement et le traitement par Danatrol.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les manifestations occasionnelles du danazol sur le système nerveux central et la vision peuvent, notamment lors de la prise concomitante de dépresseurs du SNC et/ou d’alcool, influencer les capacités de réaction lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent >10%; fréquent (>1/100, <1/10); occasionnel (>1/1000, <1/100); rare (>1/10’000, <1/1000); très rare (<1/10’000).

Troubles endocriniens
Fréquent: Prise pondérale, augmentation de l’appétit, acné, séborrhée, hirsutisme, alopécie, modification de la voix.
Rare: Hypertrophie clitoridienne et rétention liquidienne.

Autres effets endocriniens
Fréquent: Manifestations telles que troubles du cycle menstruel, spotting intermenstruel, aménorrhée, bouffées de chaleur, sécheresse et irritation vaginales, modifications de la libido.
Occasionnel: Réduction du volume des seins.
Très rare: Réduction de la spermatogénèse.

Troubles du métabolisme
Les effets métaboliques comprennent une augmentation de la résistance à l’insuline, une élévation de la concentration plasmatique de glucagon et une tolérance anormale au glucose. On a rapporté une augmentation du LDL-cholestérol, une diminution du HDL-cholestérol concernant toutes les sous-fractions et une diminution des apolipoprotéines AI et AII.
Les autres effets métaboliques comprennent une induction de l’aminolévulinate (ALA) synthétase et une réduction de la thyroglobuline T4 avec augmentation de la capture de T3, mais sans modification de l’hormone thyréostimulante ou de l’indice de thyroxine libre.

Peau et tissus sous-cutanés
Fréquent: Des érythèmes qui peuvent être maculo papullaires, pétéchiques ou purpuriques et accompagnés de fièvre sont possibles. Des oedèmes au visage, une photosensibilisation ont été rapportés.
Occasionnel: Urticaire.
Très rare: Des nodules érythémateux inflammatoires, une altération de la pigmentation cutanée, une dermite exfoliante, un érythème polymorphe et un syndrome de Stevens Johnson ont également été observés.

Muscles et squelette
Fréquent: Des troubles tels que dorsalgies, crampes musculaires, parfois associées à une élévation du taux de créatinine phosphokinase, tremblements musculaires, fasciculations, douleurs au niveau des membres, arthralgies et oedème articulaire ont été signalés.

Effets cardiovasculaires
Rare: Hypertension, palpitations et tachycardie. Des évènements thrombotiques tels que thrombose du sinus sagittal, thrombose cérébrovasculaire, thrombose artérielle et infarctus du myocarde ont également été observés.

Troubles ophtalmiques
Rare: Des troubles visuels tels que vision trouble, difficultés d’accommodation, difficulté à supporter des lentilles de contact et des troubles de la réfraction qui nécessitent une correction sont possibles.

Troubles du système nerveux central
Fréquent: Labilité émotionnelle, anxiété, humeur dépressive, nervosité, céphalées.
Rare: Vertiges, étourdissement, hypertension intracrânienne bénigne.
Très rare: Aggravation d’une épilepsie, déclenchement d’une migraine.

Sang et système lymphatique
Rare: Une augmentation du nombre des hématies et des plaquettes, une polyglobulie, une leucopénie et une thrombopénie ont été observées.
Très rare: Eosinophilie, péliose splénique.

Troubles hépatobiliaires et pancréatiques
Occasionnel: Discrète augmentation des transaminases sériques.
Rare: Ictère cholestatique, adénome hépatique, pancréatite.
Très rare: De très rares cas de tumeur hépatique maligne et de péliose hépatique ont également été observés en cas de traitement à long terme.

Autres
Fréquent: Nausées.
Rare: Fatigue.
Très rare: Une hématurie a également été rapportée en cas d’utilisation prolongée au cours d’un angioedème héréditaire, douleur épigastrique et pleurétique, syndrome du canal carpien et pneumopathie interstitielle. Dans l’indication «oedème angioneurotique», chez les enfants prépubères, Danatrol peut, de par son profil pharmacologique, entraîner une diminution de la croissance, une baisse du taux de testostérone et une macrogénitosomie.

Surdosage

Les éléments disponibles suggèrent qu’une intoxication aiguë a peu de risque d’entraîner une réaction sévère immédiate.
Il convient néanmoins d’envisager de réduire l’absorption du danazol par l’administration de charbon activé et de placer le patient sous surveillance dans l’éventualité d’une réaction retardée.
Dans le cas d’un surdosage chronique, il faut s’attendre à une augmentation de la survenue des effets indésirables susmentionnés ainsi que du risque de lésions hépatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03XA01
Danatrol, un dérivé synthétique de l’éthistérone, inhibe la synthèse ou la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires LH (hormone lutéinisante) et FSH (hormone folliculostimulante). Cette inhibition est réversible. La fonction hormonale se normalise dès l’arrêt du médicament. Danatrol n’exerce aucune activité oestrogénique ou progestative. Il se manifeste cependant un léger effet androgénique et certains effets secondaires de nature anabolique. Danatrol n’influe pas sur d’autres sécrétions adénohypophysaires. Chez la femme, après un temps de latence plus ou moins long selon les doses administrées, Danatrol supprime l’ovulation et la menstruation. Chez l’homme, Danatrol abaisse le taux de testostérone. L’influence sur la fertilité n’a pas été explorée.
Dans le traitement de l’endométriose, on enregistre sous Danatrol une amélioration de la dysménorrhée, des douleurs pelviennes et de la dyspareunie ainsi que la résolution de foyers ectopiques. Une amélioration significative de l’infertilité due à l’endométriose a été observée. Dans les mastopathies fibrokystiques chroniques, Danatrol amène, le plus souvent, la disparition des douleurs et la réduction ou l’élimination des indurations fibrokystiques. Danatrol est efficace dans le traitement de l’oedème angioneurotique héréditaire ou acquis; il prévient les accès de la maladie. On note une augmentation des taux de l’inhibiteur de la C1-estérase.

Pharmacocinétique

Danatrol est rapidement et entièrement résorbé dans le tractus gastro-intestinal. La demi-vie d’absorption est d’environ 1,3 heures. Les taux sanguins maximaux sont atteints 2 à 4 heures après l’ingestion du médicament et augmentent de manière sous-proportionnelle à la dose administrée.

Métabolisme/Elimination
La demi-vie plasmatique est d’environ 4 heures. La substance est métabolisée rapidement et totalement; les principaux métabolites identifiés sont la 2-hydroxyméthyléthistérone et l’éthistérone. L’excrétion se fait env. pour une moitié par le foie et pour l’autre par les reins. Le danazol traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Cinétique pour certains groupes de patients
Par rapport aux valeurs relevées lors d’administration à jeun, la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques maximales du danazol augmentent significativement, lorsque le médicament est administré avec un repas, et les pics plasmatiques sont atteints de façon retardée (½ heure environ).
Il n’existe pas, jusqu’à présent, de données pharmacocinétiques pour le danazol lors de troubles des fonctions hépatiques et rénales. On sait toutefois que la métabolisation des stéroïdes sexuels est ralentie en cas de troubles de la fonction hépatique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Il n’existe pas de données spécifiques pertinentes.

Remarques particulières

Le danazol peut fausser divers tests de laboratoires, notamment CPK, test de tolérance au glucose, glucagon, tests fonctionnels de la thyroïde, SHBG, protéines plasmatiques, lipides, lipoprotéines, testostérone, androsténédione et déhydroépiandrostérone.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Danatrol doit être conservé à température ambiante (15–25 °C), dans l’emballage original, à l’abri de l’humidité et tenu hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

39686 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Mise à jour de l’information

Février 2008.