Cytostatique pour injection/perfusion intraveineuse 

Composition

1 flacon perforable de 200 mg contient 475 mg de substance sèche avec 200 mg de dacarbazine, 200 mg acide citrique, 75 mg mannite.

Propriétés/Effets

DTIC-Dome (dacarbazine) 5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)-1H-imidazol-4-carboxamide est une substance incolore à blanc ivoire (sensible à la lumière).
Bien que le mécanisme exact de l'action du DTIC-Dome soit encore inconnu, trois hypothèses ont été émises:
1. Inhibition de la synthèse du ADN en tant qu'analogue de la purine.
2. Agent alkylant.
3. Interaction avec les groupes SH.
Le volume de distribution du DTIC-Dome excède le contenu total en eau de l'organisme, suggérant ainsi une localisation au niveau d'un tissu particulier, probablement le tissu hépatique.

Pharmacocinétique

Ce composé se fixe seulement faiblement (environ 5%) aux protéines et sa demi-vie plasmatique après administration par voie intraveineuse est d'environ 35 minutes.
Une étude chez l'animal a montré qu'après 6 heures, 46% environ d'une dose du produit marqué au C 14 étaient excrétés dans les urines, la moitié sous forme de DTIC non transformé et l'autre moitié sous forme d'AIC (amino-imidazol-carboxamide), métabolite du DTIC. L'élimination du DTIC-Dome correspond beaucoup plus à une sécrétion tubulaire qu'à une filtration glomérulaire.

Indications/Possibilités d'emploi

Mélanome métastatique malin, sarcome, maladie de Hodgkin, en combinaison avec d'autres agents de chimiothérapie anticancéreuse.

Posologie/Mode d'emploi

Les flacons perforables de 200 mg de DTIC-Dome sont reconstitués avec 19,7 ml d'eau stérile pour injection USP. La solution résultante contient 10 mg/ml de dacarbazine et son pH est compris entre 3,0 et 4,0.
Si des directives spéciales de dosage ne sont pas fixées dans le cadre d'une thérapie combinée, on peut, surtout en cas d'une monothérapie, doser de la façon suivante:
250 mg/m² de surface corporelle par jour pendant 5 jours. Ce traitement peut être répété toutes les 3 semaines. Comme alternative, 2,0-4,5 mg/kg/jour peuvent être donnés pendant 1-10 jours. Ce traitement peut être répété toutes les 4 semaines. Le cas échéant, DTIC peut être administré par voie intra-artérielle.
La dose calculée de solution est aspirée dans une seringue et administrée par voie intraveineuse uniquement. L'injection du DTIC doit se faire durant une minute environ.
En cas de besoin, la solution confectionnée peut être diluée avec 150-250 ml de glucose isotonique à 5% ou avec une solution isotonique de sel à 0,9% et être administrée pendant 15-30 minutes.
Toutes les solutions confectionnées doivent être protégées de la lumière. De plus, l'injection doit être faite avec une seringue protégée de la lumière (feuille d'aluminium).
L'extravasion sous-cutanée du médicament pendant l'administration intraveineuse peut provoquer des lésions des tissus et une forte douleur.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à la dacarbazine, insuffisance rénale, leucopénie, thrombocytopénie.

Précautions
Il est recommandé d'administrer le DTIC-Dome sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant l'expérience des médicaments utilisés en chimiothérapie anti-cancéreuse.
Dans des cas spécifiques, une thérapie ambulante pourrait être envisagée ce qui nécessite cependant des contrôles soigneux et réguliers pendant et après la thérapie.
Une observation soigneuse est nécessaire, particulièrement en ce qui concerne le système hématopoïétique.
Des études effectuées chez les animaux ont démontré un effet carcinogène et tératogène du produit.
Pour chaque malade, le médecin doit peser avec soin le bénéfice thérapeutique éventuel et le risque de toxicité.
La diminution de l'hématopoïèse représente l'effet toxique le plus grave du DTIC-Dome et concerne essentiellement les leucocytes et les plaquettes, bien qu'une légère anémie puisse être parfois observée. La leucopénie et la thrombocytopénie peuvent être suffisamment graves en cas de traitement impropre pour provoquer la mort. En raison de la dépression possible de la moelle osseuse, il est nécessaire de contrôler avec soin le taux des globules blancs et des globules rouges, ainsi que des plaquettes.
L'action toxique du DTIC-Dome vis-à-vis de l'hématopoïèse peut obliger à suspendre temporairement ou à arrêter le traitement.
Des effets secondaires extrêmement rares, tels qu'altérations hépatiques dans le sens d'un syndrome de Budd-Chiari ou d'une «veno-occlusive disease» ont été observés. Pour cette raison, il est recommandé de faire soigneusement attention aux épigastralgies.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C. Lors de l'expérimentation animale, une tératogénicité et une embryotoxicité ont été observées. Il n'existe pas d'étude contrôlée chez l'humain. Dans ces conditions, le médicament ne doit être administré que lorsque le bénéfice potentiel justifie le risque foetal.
On ne sait pas si la dacarbazine passe dans le lait maternel. Cependant, étant donné que de nombreux médicaments se retrouvent dans le lait maternel et de plus, qu'il a été démontré en expérimentation animale que DTIC-Dome pouvait potentiellement provoquer des tumeurs, le médicament ne devrait pas être administré lors de la période d'allaitement.

Effets indésirables

L'anorexie, les nausées et les vomissements sont les symptômes les plus fréquents de toutes les réactions toxiques. Plus de 90% des malades réagissent à la première dose administrée. Les vomissements durent de 1 à 12 heures et peuvent être supprimés complètement, mais de façon imprévisible, par le phénobarbital et/ou la prochlorpérazine.
Ce n'est rarement que des nausées et des vomissements incoercibles nécessitent un arrêt du traitement par le DTIC-Dome. Il est rare également d'observer des diarrhées. On peut conseiller utilement de restreindre l'absorption orale de liquide et de nourriture 4 à 6 heures avant le traitement. La disparition rapide de ces symptômes permet de penser qu'ils sont imputables à un mécanisme mettant en jeu le système nerveux central. Ils disparaissent généralement après 1 à 2 jours.
De nombreux phénomènes toxiques mineurs se manifestent avec une faible fréquence. Certains malades présentent un syndrome grippal avec 39 °C de fièvre et des malaises. Ces symptômes apparaissent généralement, après administration en une seule fois de fortes doses, 7 jours environ après le traitement par le DTIC-Dome et durent de 7 à 21 jours. Ils peuvent réapparaître lors de traitements successifs.
Des alopécies ont été observées, ainsi qu'une rougeur et une paresthésie faciale. Quelques cas de fièvre élevée ou d'anomalies dans les tests des fonctions hépatiques ou rénales ont été décrits.

Interactions

Pas de données.

Surdosage

Mesure de soutien;
surveillance du nombre des éléments figurés du sang.

Remarques particulières

Indication de stockage
DTIC-Dome est conservé à l'abri de la lumière et à moins de 25 °C dans son emballage d'origine.
Stockée à la température ambiante, la solution reconstituée se conserve pendant une heure. Stockée dans le réfrigérateur (2-8 °C), la solution se conserve 24 heures.

Numéros OICM

39818.

Mise à jour de l'information

Septembre 1993.
RL88