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Composition

Principe actif: Penicillaminum.
Excipients: Excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés gastro-résistant: 150 mg, 300 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde chronique franche diagnostiquée définitivement, aux stades I-III de Steinbrocker (sans le stade terminal IV); antidote lors d’intoxications par les métaux lourds (cuivre, plomb, mercure, cobalt, zinc etc.); maladie de Wilson; cystinurie ne répondant pas suffisamment à l’ingestion abondante de liquides, lithiase cystinique. La pénicillamine s’emploie également dans le traitement de la cirrhose biliaire primaire, de la sclérodermie systémique progressive et de la fibrose pulmonaire.

Posologie/Mode d’emploi

Afin d’éviter, dans la mesure du possible, les effets secondaires indésirables, il faut toujours essayer d’instaurer progressivement, par échelons, la posologie du Mercaptyl. Les comprimés filmés doivent être avalés entiers, ½–1 h avant ou 1–2 h après les repas.

Polyarthrite rhumatoïde
1et 2semaines de traitement: dose journalière 150 mg;
3et 4semaines de traitement: dose journalière 300 mg;
5à 8semaines de traitement: dose journalière 450 mg;
à partir de la 9semaine de traitement: dose journalière 600 mg.
A partir de la 13semaine de traitement, on pourra envisager une augmentation de la dose journalière à 750–900 mg, suivant la réponse à la thérapeutique. Dans les cas réfractaires (pas d’effet certain constatable au bout de 4–5 mois) les patients tolérant bien le Mercaptyl pourront prendre une dose journalière expérimentale de 1200 mg. Après avoir obtenu un effet thérapeutique prouvé, on réduira la posologie du Mercaptyl à une dose journalière d’entretien de 300–600 mg.
La thérapeutique au Mercaptyl est une thérapeutique fondamentale à long terme. Lorsque la médication est interrompue au bout d’un traitement de longue durée (18–20 mois) couronné de succès, la rémission peut persister jusqu’à 6 mois sans qu’il se produise une récidive, ce qui permet d’appliquer une thérapeutique intermittente. Lors de la reprise du traitement, il faut chaque fois procéder par échelons, comme lors de l’instauration initiale.

Métalloses (intoxications par les métaux lourds, maladie de Wilson)
Procéder par échelons, jusqu’à 900–1800 mg par jour, en ajustant la posologie en fonction de l’élimination urinaire d’ions métalliques.

Cystinurie/calculs de cystine
Procéder par échelons, jusqu’à 1200–2400 mg par jour, suivant la concentration de cystine dosée dans l’urine.

Cirrhose biliaire primitive
Même schéma posologique que pour la PR; dose d’entretien 900 mg/jour.

Sclérodermie, fibrose pulmonaire
Posologie progressivement croissante, jusqu’à concurrence de doses journalières de 2100 mg.

Posologies spéciales
Chez l’enfant, la posologie de 30 mg/kg ou de 900 mg par jour ne sera pas dépassée. En traitement d’entretien une posologie de 5 à 10 mg/kg est en général suffisante. On établit la posologie de façon très lentement progressive en débutant par une dose de 5 mg/jour et en augmentant la posologie toutes les deux semaines de 150 mg à 15–20 mg (max. 30 mg) par kg de poids et par jour. A cet effet on pourra broyer les comprimés filmés de Mercaptyl; la perte de la résistance au suc gastrique ainsi occasionnée peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux (nausées).

Contre-indications

Hypersensibilité à la pénicilline ou à l’un des autres composants de Mercaptyl. Altération grave du système hématopoïétique (leucopénie, thrombopénie), dysfonctionnement rénal, protéinurie massive préexistante, lupus érythémateux.
Sauf raison impérieuse, on renoncera à traiter par le Mercaptyl les patients présentant des auto-anticorps antinucléaires.
Mercaptyl est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf pour le traitement de maladies contre lesquelles il n’existe aucun autre traitement présentant un rapport bénéfice-risque plus avantageux (par exemple maladie de Wilson, cystinurie).

Mises en garde et précautions

Ne pas associer le Mercaptyl à d’autres médicaments de base tels que les sels d’or, la chloroquine, les immunosuppresseurs.
La survenue d’une protéinurie ne doit pas être négligée (risque de syndrome néphrotique).
Afin d’éviter ou de déceler à temps les effets secondaires, il faut procéder aux examens suivants, avant et pendant le traitement:
1. Rechercher une éventuelle protéinurie, toutes les semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis tous les 15 jours ou tous les mois dans la suite de la thérapeutique. Lorsqu’une protéinurie détectée n’est pas due à une infection banale, il faut cesser l’administration du Mercaptyl. Après la disparition totale d’une protéinurie légère, on peut tenter un nouvel essai thérapeutique.
2. Vérifier la créatinine sérique une fois par semaine au cours des deux premières semaines du traitement, puis tous les 15 jours ou une fois par mois pendant toute la durée du traitement. Si la créatininémie devait dépasser le chiffre de 2 mg/100 ml, le Mercaptyl devra être arrêté.
3. Effectuer une numération leucocytaire et plaquettaire, ainsi que la formule sanguine, tous les 15 jours pendant les premiers mois de la thérapeutique, puis tous les mois. En présence d’une numération leucocytaire inférieure à 3000/mm³ et d’une numération plaquettaire inférieure à 120’000/mm³, cesser l’administration du Mercaptyl.
4. Interrogation régulière des patients, au sujet de signes neurologiques et de troubles visuels, examens routiniers de la sensibilité, de la motilité et des réflexes. Suivant les résultats, cesser le traitement au Mercaptyl et instaurer à titre d’essai, une thérapeutique comportant 80–160 mg de vitamine Bpar jour, par voie orale. Si les symptômes neurologiques cèdent à ce traitement, on pourra reprendre la thérapeutique au Mercaptyl, en maintenant la substitution de vitamine B, à raison de 40–80 mg par jour.
5. Dosage des phosphatases alcalines, des transaminases et vérification de l’absence de facteurs antinucléaires tous les 2 à 3 mois.
En présence d’une hypogueusie, essayer de la compenser par 5 ml de solution de sulfate de cuivre à 0,1% par jour, ou par 30 gouttes de solution de sulfate de Zn à 1%, 3–5 fois par jour, à prendre dans un jus de fruit au moins 1½ h avant ou après la prise de Mercaptyl. Souvent, cependant, l’hypogueusie cède à la consommation de bananes ou de chocolat, ou à une réduction de la posologie du Mercaptyl. Suivant le cas, on peut aussi essayer d’associer de la vitamine B.
On interrompra le traitement par le Mercaptyl lorsque surviennent un dermatolathyrisme ou des signes de maladie auto-immune (pemphigus, lupus érythémateux aigu, polymyosite, myasthénie grave). Dans la myasthénie grave, un traitement par les inhibiteurs de la cholinestérase peut être nécessaire; une plasmaphérèse est également parfois indiqueé.
Il faut essayer de réussir la thérapeutique médicamenteuse de la PR au moyen du Mercaptyl seul. Cependant, au début du traitement, une combinaison avec des substances à effet analgésique et antiphlogistique, ou avec des corticoïdes, est souvent nécessaire. Elle est également autorisée dans les intervalles séparant deux séries de traitement au Mercaptyl.
Avant de substituer le Mercaptyl à une autre thérapeutique fondamentale, il faut attendre la régression totale d’éventuels effets secondaires de celle-ci.

Interactions

Les préparations contenant du fer seront prises au plus tôt deux heures après l’administration de Mercaptyl en raison de la diminution des effets du Mercaptyl qui peut apparaître à la suite de la formation de complexes de la D-pénicillamine avec le fer. La concentration sérique et l’élimination du fer ne sont toutefois pas modifiées par le Mercaptyl.
On n’administrera pas le Mercaptyl en association avec les sels d’or, l’hydroxychloroquine ou les immunosuppresseurs (interaction d’inhibition mésenchymateuse).

Grossesse/Allaitement

Lors de l’utilisation de pénicillamine pendant la grossesse, des malformations congénitales sont survenues (défauts des tissus conjonctifs, lésions du système nerveux central). Une toxicité pour la reproduction a aussi été observée au cours d’études expérimentales réalisées sur des animaux. Mercaptyl ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (par exemple maladie de Wilson, cystinurie, voir 6., rubrique «Contre-indications»). Bien qu’aucune relation n’ait été démontrée entre les malformations et la dose, on ne doit pas dépasser une dose quotidienne de 500 mg chez la femme enceinte.

Allaitement
On ne sait pas si la pénicillamine passe dans le lait maternel. Il ne faut donc pas allaiter pendant un traitement par Mercaptyl.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’a pas été étudié.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables peut être réduite par une augmentation très progressive de la posologie.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir:
Exanthèmes allergiques (urticariens, morbilliformes, évt. accompagnés d’hyperthermie et d’éosinophilie); troubles gustatifs (hypogueusie) et, plus rarement, protéinurie (il importe de ne pas négliger cet effet secondaire, en raison du risque de syndrome néphrotique qu’il implique) et altérations de la formule sanguine, telles que leucopénie et thrombopénie (surtout chez les patients ayant déjà subi des dommages du fait d’une thérapeutique antirhumatismale précédente, de longue durée).
Les hypogueusies et les troubles gastro-intestinaux ne contraignent généralement pas à l’arrêt du traitement, mais cèdent souvent à une réduction de la posologie.
Lorsque survient un exanthème, il est préconisé de suspendre provisoirement la médication, puis d’essayer de la reprendre prudamment et progressivement, sous traitement anti-allergique associé.
Lors de l’apparition d’une protéinurie, il faut abandonner le Mercaptyl jusqu’à l’identification de la cause de cet incident.
Cette précaution s’impose également en présence de nettes altérations de la formule sanguine. L’apparition de facteurs antinucléaires exige une stricte surveillance du patient.
Dans des cas isolés, on a observé une alopécie, un pemphigus vulgaire, une cholestase, une polymyosite, une myasthénie grave et des neuropathies (névrite optique, paralysie motrice des muscles squelettiques, paralysie oculomotrice, troubles de la sensibilité), ainsi qu’un syndrome lupoïde. Très rarement, on note une hypermastie, une anémie aplastique, une alvéolite, une bronchiolite oblitérante.
En règle générale, les effets secondaires indésirables s’estompent rapidement après l’arrêt du traitement au Mercaptyl, à l’exception des protéinuries et des dysgueusies qui ne régressent parfois qu’au bout de quelques mois.

Surdosage

Aucune manifestation d’intoxication n’a été rapportée. En cas de surdosage aigu, accidentel ou intentionnel, aucune mesure autre qu’un lavage d’estomac n’est donc nécessaire. Si la pénicillamine a déjà été résorbée, l’excrétion peut être accélérée par diurèse forcée ou par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: M01CC01
La pénicillamine est un mésenchymesuppresseur et intervient dans les processus immunopathologiques qui jouent un grand rôle dans la pathogénèse de la polyarthrite rhumatoïde (inhibition du métabolisme des SMPS). Son mode d’action thérapeutique n’est donc pas purement symptomatique, comme celui des analgésiques/antiphlogistiques, mais il consiste à juguler le processus pathogène fondamental de la polyarthrite rhumatoïde.
Son principal point d’impact se situe au niveau de la biosynthèse du collagène et de l’élastine. Elle inhibe la réticulation transversale de leurs précurseurs et empêche la formation de ponts intermoléculaires entre les molécules de tropocollagène, en bloquant les fonctions aldéhyde des résidus de lysine ou d’hydrolysine. Ainsi, elle rend le collagène plus susceptible d’être dégradé, en augmente la solubilité et améliore l’élasticité du tissu conjonctif. Elle inhibe la prolifération progressive du tissu conjonctif et bloque les processus conduisant à l’ankylose fibreuse. En plus, la pénicillamine dépolymérise les complexes immunoglobuliniques multipliés dans une proportion pathologique (dépolymérisation des facteurs rhumatoïdes IgM et IgG) en rompant les ponts disulfures des grosses molécules globuliniques. Par interaction de son groupement sulfhydryle avec la cystine, elle forme un disulfure de pénicillamine-cystéine, jusqu’à 50 fois plus soluble dans l’urine, ce qui l’a fait proposer comme médicament de choix dans le traitement de la cystinurie. Par chélation, la pénicillamine élimine le cuivre dont les taux sériques sont pathologiquement élevés dans la PR, et inhibe sa fonction catalytique lors de la formation de complexes immunoglobuliniques. En vertu de sa qualité de chélateur des métaux lourds, le Mercaptyl est également indiqué dans le traitement de la maladie de Wilson et en présence d’intoxications par des métaux lourds.

Efficacité clinique
Chez les patients répondant à la thérapeutique au Mercaptyl, les propriétés globales de la pénicillamine et, en particulier, son action sur le tissu conjonctif, font nettement diminuer la durée de la raideur matinale, le volume des articulations et les douleurs, alors que la force de préhension augmente. Il importe de savoir, cependant, qu’une nette amélioration clinique ne se manifeste, au plus tôt, que 8 semaines après le début du traitement. Pour cette raison il peut être nécessaire, surtout dans la phase initiale de la thérapeutique, d’associer des médicaments symptomatiques (analgésiques, antiphlogistiques ou corticostéroïdes).

Pharmacocinétique

Après administration orale, 40 à 60% de la pénicillamine (DPA) sont résorbés principalement dans l’intestin grêle proximal. Au bout d’une à deux heures on observe des taux plasmatiques maxima moyens compris entre 5 et 11 µg/ml qui peuvent s’élever au stade d’équilibre jusqu’à 30 µg/ml.

Distribution
Il existe une affinité élevée pour le tissu cutané et le tissu conjonctif.

Métabolisme
Les métabolites apparaissent sous forme de disulfure mélangé à la cystéine, un acide aminé, et sous forme de disulfure double de DPA et sous forme de S-méthyl-DPA. En outre on peut encore mettre en évidence 16% du disulfure interne dans les fèces. On pense que le tiers restant de DPA subit une dégradation en des métabolites non encore identifiés dans l’intestin sous l’action des bactéries.

Elimination
La demi-vie d’élimination est initialement de 1 à 3 heures. Elle se modifie toutefois au bout de 6 à 8 heures en raison de la liaison du produit à l’albumine et de la distribution dans les compartiments profonds; elle passe ensuite au bout de quelques jours à près de 200 heures.
70 à 90% de la dose administrée par voie parentérale ou de la pénicillamine résorbée sont éliminés en 24 heures dans les urines. 3 à 25% sont éliminés dans les urines sous forme de DPA inchangée.

Données précliniques

Des études in vitro ont montré l’existence d’un effet mutagène net de la pénicillamine. Les études in vivo portant sur l’homme et l’animal n’ont pas pu confirmer ces résultats à ce jour. On ne doit cependant pas exclure qu’une administration prolongée de fortes doses de pénicillamine chez l’homme puisse entraîner un risque accru de mutations.
Aucune étude à long terme d’un potentiel tumorigène n’a été réalisée chez l’animal.

Toxicité pour la reproduction
La pénicillamine a un effet embryotoxique chez le rat et la souris et a chez le rat, à fortes doses, des effets tératogènes sur le squelette et les organes. Chez l’homme, de nombreux cas de défauts des tissus conjonctifs ont été décrits, attribués à l’interaction entre la pénicillamine et le collagène et l’élastine. En outre, des lésions du système nerveux central ont été observées.

Remarques particulières

Mercaptyl ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Refermer les emballages soigneusement après utilization et conserver à température ambiante (15–25 °C). Conserver le médicament au froid, à l’abri de la lumière et de l’humidité

Numéro d’autorisation

39912 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Abbott AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Mai 2006.