Pharmacocinétique

Le TM et le SMZ coïncident dans une large mesure en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques cliniquement importantes.
Absorption
Après prise orale, le TM et le SMZ sont rapidement et presque entièrement absorbés (biodisponibilité: 80-100%) au niveau de la portion supérieure du tube digestif. Après administration d'une dose unique de 160 mg de TM + 800 mg de SMZ, les concentrations plasmatiques maximales, atteintes en 1 à 4 heures, sont de 1,5-3 mg/l pour le TM et de 40-80 mg/l pour le SMZ. Lors d'administration répétée à douze heures d'intervalle, les concentrations plasmatiques maximales de TM et de SMZ à l'état d'équilibre sont généralement de 50 à 100% plus élevées que celles enregistrées après la prise orale d'une dose unique. La concentration plasmatique évolue proportionnellement à la dose administrée. L'influence de l'alimentation sur la cinétique des principes actifs de Nopil n'a pas été étudiée. Après administration d'une suspension de triméthoprime à un sujet ayant ingéré de la nourriture, l'ampleur de l'absorption est moindre qu'après administration à un sujet à jeun; la vitesse de l'absorption n'a toutefois pas été modifiée par un repas standard.
Distribution
Le volume de distribution du TM est d'env. 1,6 l/kg et celui du SMZ d'env. 0,2 l/kg.
Le TM se lie à raison de 37% aux protéines plasmatiques et le SMZ à raison de 62%.
Ainsi que l'ont montré des essais chez l'animal et des déterminations effectuées chez l'homme, la diffusion tissulaire du co-trimoxazole est bonne. Le TM passe en grandes quantités – le SMZ à un degré moindre – du sang dans le liquide interstitiel et d'autres humeurs extravasculaires. Les concentrations de TM et de SMZ peuvent être accrues dans le tissu inflammatoire.
Le TM et le SMZ ont été mis en évidence dans la partie fœtale du placenta, le sang du cordon, le liquide amniotique et certains tissus fœtaux (foie, poumon), ce qui prouve que les deux substances passent la barrière placentaire. D'une manière générale, les concentrations fœtales de TM sont semblables à celles relevées dans le sang maternel, tandis que celles du SMZ sont plus faibles (voir «Grossesse/Allaitement»).
Ces substances sont toutes deux excrétées dans le lait maternel. Dans ce dernier, les concentrations de TM sont identiques à celles mesurées dans le plasma maternel, alors que celles de SMZ sont plus faibles (voir «Grossesse/Allaitement»).
Métabolisme
Le TM est métabolisé à raison d'env. 30%. Les résultats d'une étude in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne permettent pas d'exclure la participation du CYP3A4, du CYP1A2 et du CYP2C9 au métabolisme oxydatif du TM.
Les métabolites du TM sont essentiellement le 1-oxyde et le 3-oxyde ainsi que les dérivés 3'-hydroxy et 4'-hydroxy; quelques métabolites sont actifs.
Le SMZ est métabolisé à raison de 80% dans le foie, principalement en son dérivé N4 acétyl (≈40% de la dose administrée) et, dans une moindre mesure, par glucuronisation. Le SMZ est également dégradé par la voie oxydative. La première étape de l'oxydation, qui conduit à la formation du dérivé hydroxylamine, est catalysée par le CYP2C9; les métabolites sont inactifs.
Élimination
En présence d'une fonction rénale normale, les demi-vies des deux principes actifs sont très semblables (dix heures en moyenne pour le TM et onze heures pour le SMZ).
La clairance totale est de 100 ml/min environ pour le TM et de 20 ml/min environ pour le SMZ.
Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination du TM est inférieure de moitié environ à celle enregistrée chez l'adulte, tandis que celle du SMZ n'est pas significativement modifiée.
Les deux substances et leurs métabolites sont éliminés principalement par les reins, tant par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concentration de TM dans l'urine est environ 100 fois plus élevée que dans le plasma, celle de SMZ environ cinq fois.
Environ deux tiers du TM administré sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. En fonction du pH de l'urine, la part d'une dose de SMZ éliminée dans l'urine sous forme inchangée se situe entre 10 et 30%.
La clairance plasmatique totale du TM est de 1,9 ml/min/kg, celle du SMZ de 0,32 ml/min/kg.
La clairance rénale est de 20-80 ml/min pour le triméthoprime et de 1-5 ml/min pour le sulfaméthoxazole.
Les deux substances sont retrouvées pour une faible part dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique d'une dose orale unitaire de TM-SMZ a été examinée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 4) ou sévère (n = 7) et comparée à celle de sujets en bonne santé (n = 13). A l'exception d'une multiplication par deux au maximum de la valeur normale de la demi-vie d'élimination du TM chez deux patients avec insuffisance hépatique sévère, aucune différence significative n'a été constatée entre les patients avec insuffisance hépatique et ceux en bonne santé s'agissant de la pharmacocinétique du TM ou du SMZ.
En cas d'insuffisance hépatique, la cinétique – notamment celle du TM – n'est pas nettement modifiée. Toutefois, la prudence est de rigueur lorsque Nopil est administré à des doses élevées à des patients présentant une grave insuffisance hépatique. En cas d'hémodialyse, il est nécessaire de déterminer les concentrations sanguines et d'adapter la dose.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients avec insuffisance rénale, les demi-vies d'élimination des deux composants sont prolongées; la posologie doit être adaptée en conséquence.
Une dialyse péritonéale intermittente ou continue ambulatoire n'a pas d'influence notable sur l'élimination du co-trimoxazole. En cas d'hémodialyse et d'hémofiltration, les quantités éliminées de TM et de SMZ ne sont pas négligeables. C'est pourquoi on propose d'augmenter la dose de co-trimoxazole de 50% après chaque séance d'hémodialyse. Chez les enfants avec insuffisance rénale (Clcr < 30 ml/min), la clairance du TM est réduite et sa demi-vie d'élimination prolongée. C'est pourquoi la dose de co-trimoxazole doit être réduite proportionnellement à la baisse du TFG dans ce groupe de patients. La dose de TM-SMZ chez les patients pédiatriques souffrant d'insuffisance rénale doit être adaptée à la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
Patients âgés
Etant donné l'importance de la clairance rénale dans l'élimination du TM et compte tenu de la baisse physiologique de la clairance de la créatinine avec l'âge, on peut s'attendre à une diminution de la clairance rénale et de la clairance corporelle du TM chez la personne âgée. La pharmacocinétique du SMZ devrait moins dépendre de l'avancée en âge puisque la clairance rénale du SMZ ne représente que 20% de sa clairance totale.
La posologie doit être adaptée en conséquence.
Enfants et adolescents
Les résultats des différentes études pharmacocinétiques cliniques menées dans le groupe de patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale ont confirmé que la pharmacocinétique des deux composants de Nopil, le TM et le SMZ, dépend de l'âge dans ce groupe de patients. Tandis que l'élimination de TM-SMZ est réduite chez les nouveau-nés durant les deux premiers mois de la vie, le TM et le SMZ présentent ensuite une élimination plus importante avec une clairance corporelle totale plus élevée et une demi-vie d'élimination plus courte. Les différences sont les plus marquées chez les nourrissons (de plus de 1,7 mois à 24 mois) et diminuent avec l'âge, par comparaison avec les jeunes enfants (de 1 an à 3,6 ans), les enfants (de 7,5 ans à moins de 10 ans) et les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi, Posologie usuelle pour enfants jusqu'à 12 ans; Instructions posologiques particulières»).
Patients avec fibrose kystique (mucoviscidose)
La clairance rénale du TM et la clairance métabolique du SMZ sont accrues chez les patients atteints de fibrose kystique. Pour les deux principes actifs, la clairance plasmatique totale est donc augmentée et la demi-vie d'élimination réduite.