CompositionPrincipes actifs
Convulex capsules: acide valproïque.
Convulex sirop: valproate de sodium.
Excipients
Convulex capsules
Karion 83, glycérine 85%, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), acide hydrochlorique 25%.
Convulex sirop
Maltitol liquide, saccharine de sodium, cyclamate de sodium, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), arôme de framboise, arôme de pêche, eau purifiée.
Information pour les diabétiques
Convulex 50 mg/ml sirop contient des édulcorants artificiels, et convient aux diabétiques. Veuillez tenir compte de la teneur en hydrates de carbone de 0.05 EP (équivalent de pain) par ml de sirop pour le traitement du diabète.
Indications/Possibilités d’emploiConvulex est principalement indiqué, de préférence en monothérapie, dans les épilepsies généralisées primaires: petit-mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand-mal avec ou sans myoclonies, formes photosensibles.
Convulex est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques dans les indications suivantes:
-Epilepsies généralisées secondaires, notamment syndrome de West et syndrome de Lennox-Gastaut;
-Epilepsies partielles à symptomatologie élémentaire ou à symptomatologie complexe (formes psychosensorielles, formes psychomotrices);
-Epilepsies secondairement généralisées;
-Formes mixtes (généralisées et partielles).
Posologie/Mode d’emploiJeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Le traitement par valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie. Le traitement par valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres alternatives médicamenteuses. Le traitement par valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, Allaitement»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Dose usuelle
La posologie quotidienne sera établie en fonction de l’âge et du poids du patient; il sera cependant nécessaire de tenir compte de la sensibilité individuelle très variable au valproate.
La posologie optimale sera déterminée par rapport à la réponse clinique obtenue; le dosage des taux plasmatiques peut être envisagé en complément de la surveillance clinique lorsque le contrôle des crises n’est pas satisfaisant ou que l’existence d’effets indésirables est suspectée.
En monothérapie de première intention par voie orale
La posologie journalière moyenne, à répartir généralement en deux prises et à administrer de préférence en début de repas, est le plus souvent de:
25 mg/kg chez le nouveau-né et l’enfant,
20-25 mg/kg chez l’adolescent,
20 mg/kg chez l’adulte et
15-20 mg/kg chez la personne âgée.
Convulex est introduit si possible progressivement, en commençant par des doses journalières de 10 à 15 mg/kg, que l’on augmente par paliers successifs de 2 à 3 jours, de façon à atteindre la posologie optimale en une semaine environ. Un palier d’observation peut être pratiqué, lorsqu’est atteinte, en monothérapie, la posologie de 15 mg/kg/jour chez la personne âgée, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et chez l’adolescent, 25 mg/kg/jour chez l’enfant et chez le nourrisson. Si l’efficacité clinique est alors satisfaisante, cette posologie est maintenue.
Des doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez la personne âgée, 30 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent, 35 mg/kg chez l’enfant et le nourrisson sont, notamment en monothérapie, rarement nécessaires.
Cependant, lorsque le contrôle des crises n’est pas obtenu à ces doses, l’ascension posologique peut être poursuivie; une répartition en 3 prises quotidiennes sera préférable ainsi qu’une surveillance clinique et biologique renforcée lors de doses quotidiennes supérieures à 50 mg/kg (voir «Mises en garde et précautions»).
Association de Convulex avec d’autres antiépileptiques
L’introduction du valproate de sodium s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu’en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
Il convient également de tenir compte de l’effet de Convulex sur les autres antiépileptiques (voir «Interactions»).
Substitution d’un traitement antiépileptique par Convulex
En cas de substitution progressive complète de Convulex aux médications antérieures, l’introduction de Convulex s’effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie de certaines médications antérieures, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis le sevrage progressif est poursuivi. Il s’effectue en 2 à 8 semaines.
Contre-indicationsConvulex est contre-indiqué dans les cas suivants:
-Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
-Convulex est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
-Hépatite aiguë ou chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
-Antécédents chez le patient ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
-Pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
-Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
-Porphyrie hépatique.
-Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
-Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
-Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir «Mises en garde et précautions»).
Le sirop de Convulex contient 1.4 mg de benzoates (E218, E216) par ml et ne doit donc pas être pris par les patients avec une intolérance aux additifs ou benzoates à cause d’éventuelles réactions d’hypersensibilité de la peau ou des muqueuses (voir «Effets indésirables»).
Mises en garde et précautions
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Programme de prévention de la grossesse
Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir «Grossesse, Allaitement»).
Convulex est contre-indiqué dans les cas suivants:
-Convulex est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»).
-Convulex est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»).
Conditions du programme de prévention de la grossesse:
Le prescripteur doit s’assurer que:
les situations individuelles sont évaluées, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle ait compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques;
le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin;
la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate;
la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin;
la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique «Contraception» de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate;
la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement;
la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la contraception;
la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse;
la patiente a reçu la brochure d’information patiente;
la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins).
Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse.
Le pharmacien (ou le médecin s’il dispense le médicament) doit s’assurer que:
la carte patient est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu;
les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elle envisage ou suspecte une grossesse.
Jeunes filles
-Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez les jeunes filles qui utilisent du valproate.
-Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des jeunes filles ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero.
-Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les jeunes filles, et cela avant l’âge adulte.
Test de grossesse
Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse.
Contraception
Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode ne nécessitant pas d’action de la part de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée.
Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste
Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le seul traitement approprié pour la patiente. Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente ait compris son contenu.
Planification de grossesse
Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Grossesse, Allaitement»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
En cas de grossesse
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d’envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir «Grossesse, Allaitement»).
Matériel éducationnel
Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit du matériel éducationnel visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité et fœtotoxicité du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patient et une brochure d’information patiente doivent être fournies à toutes les femmes en âge de procréer qui utilisent du valproate.
Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement, lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et lorsqu’une femme planifie une grossesse ou est enceinte.
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Malformations congénitales majeures et troubles neuro-développementaux après une exposition intra-utérine à Convulex (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»)
Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d’environ 11% chez les enfants exposés in utero au valproate).
Par ailleurs, lorsque valproate est administré en monothérapie, les enfants qui ont été exposés au valproate in utero présentent un risque élevé de troubles neuro-développementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30-40%) (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
Utilisation chez les patients de sexe masculin aptes à procréer
Une étude observationnelle rétrospective indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont les pères ont été traités par valproate en monothérapie dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception comparativement aux enfants dont les pères ont été traités par lamotrigine ou lévétiracétam en monothérapie (voir «Grossesse, Allaitement»).
Malgré les limites de l'étude, à titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiel et des mesures de prévention à mettre en place. Le prescripteur doit discuter avec le patient de la nécessité d'une contraception efficace, y compris pour sa partenaire, pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il doit également informer le patient de sexe masculin:
de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement de valproate et les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement,
de la nécessité de consulter un médecin spécialiste dès qu’il envisage de concevoir un enfant, avant d’arrêter la contraception, afin de discuter ensemble des options thérapeutiques alternatives,
de ne pas arrêter ou modifier son traitement par valproate sans consulter au préalable son médecin traitant ou spécialiste,
de consulter rapidement leurs médecins respectifs, lui ainsi que sa partenaire, en cas de grossesse conçue sous traitement paternel de valproate ou pendant les 3 mois qui ont suivi son arrêt, pour évaluation et conseil.
Les situations individuelles doivent être évaluées au cas par cas et discutées avec le patient.
Les patients de sexe masculin doivent également être informés de la nécessité d'une réévaluation régulière (au moins chaque année) du traitement par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le médecin spécialiste doit vérifier au moins annuellement si le valproate constitue toujours le traitement le plus approprié pour le patient. Durant cette réévaluation, le médecin spécialiste doit s'assurer que le patient a bien compris les risques, les informations communiquées et les mesures de prévention nécessaires lors de l'utilisation de valproate. Une version actualisée de la brochure d'information destinée au patient doit être remise à tous les patients de sexe masculin aptes à procréer et traités par valproate. Un formulaire annuel d'accord de soins contenant un accusé de réception de la brochure d'information doit être signé par le patient et par le médecin spécialiste lors de l'initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle. Du matériel éducationnel est disponible pour les professionnels de santé et les patients de sexe masculin. La carte patient est remise lors de chaque dispensation de valproate.
Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
Bien que le valproate de sodium n’entraîne qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant son utilisation chez des patients présentant un lupus érythémateux disséminé.
Troubles sévères de la fonction hépatique
Conditions de survenue
Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine.
Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
d'une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,
anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,
hématomes, saignement de nez,
œdèmes localisés ou généralisés,
et d’autre part:
une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l’apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n’excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.
Avant de commencer le traitement par valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
Il est à souligner que l’on peut observer fréquemment, notamment en début de traitement, une augmentation isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique. Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (voir ci-dessous), de reconsidérer éventuellement la posologie, et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Convulex.
Co-administration de cannabidiol
Les patients sous co-administration de valproate et de cannabidiol doivent faire l’objet d’un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l’instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l’indication clinique.
Pancréatite
Des pancréatites sévères, parfois d’évolution fatale, ont été occasionnellement rapportées, tant chez les enfants que les adultes traités par valproate. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions: Enfants et Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par valproate. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions: Enfants»).
Il faut informer les patients et leur famille s’il s’agit d’un enfant qu’une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d’appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.
Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial, ou nucléaire comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme celle-ci liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, mais sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment aux mutations du gène POLG,doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de tels troubles (voir «Contre-indications»).
Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie
En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
Patients à risque d’une déficience en carnitine
Valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.
L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d'un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour un déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
Les patients présentant un risque accru d’un déficit en carnitine symptomatique en cas de traitement par le valproate comprennent les patients atteints de troubles métaboliques dont les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et /Trouble du cycle de l’urée et risque d'hyperammoniémie»), un déficit en carnitine dû à un défaut d’apport alimentaire, les patients âgés de moins de 10 ans, l’utilisation concomitante de médicaments conjugués au pivalate, ou une polythérapie avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
Il est recommandé d’informer les patients qu’ils doivent immédiatement annoncer tout signe d’hyperammoniémie (comme une ataxie, altération de l'état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d’un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
Valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d’un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé, que si les avantages d'un traitement par le valproate l’emportent sur les risques chez ces patients et qu'aucune option thérapeutique alternative n’est possible. L’administration chez des patients atteints d’un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d’un déficit en carnitine doit être assurée.
En particulier, les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.
Réactions cutanées médicamenteuses sévères (SCARs Severe Cutaneous Adverse Reactions) et angiœdème
Des cas de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCARs), notamment un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (TEN), une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), un érythème polymorphe et un angiœdème, pouvant avoir une issue fatale, ont été rapportés liés au traitement par le valproate. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et étroitement suivis pour détecter toute réaction cutanée sérieuse. Il est important de tenir compte du fait que les premiers signes d’une hypersensibilité, telles que la fièvre ou lymphadénopathie, peuvent être manifestes alors qu’aucune altération cutanée n'est apparente. En cas d’apparition de signes de SCARs ou d’un angiœdème, le patient doit être avisé de consulter immédiatement son médecin et le traitement de valproate doit être interrompu, si le diagnostic de SCARs ou angiœdème est confirmé.
Enfants
Chez les enfants âgés de moins de 3 ans, il est conseillé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et de n’initier une thérapie qu’après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie ou de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge (voir «Mises en garde et précautions: Troubles sévères de la fonction hépatique et Pancréatite».
Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d’hépatotoxicité (voir «Interactions: Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d’atteinte hépatique chez les enfants traités par valproate.
Insuffisance rénale
Chez l’insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l’augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Examen hématologique et bilan de coagulation
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé préalablement au traitement et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure 30 mg/kg/jour et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Troubles de la circulation sanguine et lymphatique et Investigations»).
Prise de poids
Il faut informer le patient du risque d’une prise de poids en début de traitement et des mesures appropriées sont à instaurer pour la réduire (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Idées et comportement suicidaires
Idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients sous traitement antiépileptique dans différentes indications. Une méta-analyse d’études randomisées concernant des médicaments antiépileptiques contrôlées par placébo a aussi montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de cet effet n’est pas connu.
Par conséquent, il faut surveiller les signes d’idées et de comportement suicidaires et considérer le traitement approprié. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés qu’ils doivent demander immédiatement un avis médical en cas d’apparition de signes d’idées ou de comportement suicidaires.
Incidence des traitements de longue durée sur le métabolisme osseux
Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Effets indésirables»).
Carbapénèmes
L’usage concomitant de valproate et des carbapénèmes n’est pas recommandé (voir «Interactions»).
Aggravation des convulsions
Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris le status epilepticus), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).
Alcool
La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement de valproate.
InteractionsEffets du valproate sur d’autres médicaments
L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s’attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
-Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines: Convulex peut potentialiser l’effet d’autres neuropsychotropes, tels que neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines, suscitant une surveillance clinique et une adaptation éventuelle du traitement.
-Lithium: Convulex n’a pas d’effets sur les taux sériques de lithium.
-Phénobarbital: Convulex augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital par inhibition du catabolisme hépatique, entraînant une sédation, particulièrement chez les enfants. C’est pourquoi une surveillance clinique est recommandée durant les 15 premiers jours du traitement combiné, avec réduction immédiate des doses de phénobarbital si une sédation survient et détermination des taux plasmatiques de phénobarbital si nécessaire.
-Primidone: Convulex augmente les taux plasmatiques de primidone avec majoration de ses effets indésirables (sédation). Après usage prolongé, cette interaction cesse. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont recommandées plus particulièrement au début de l’association thérapeutique.
-Phénytoïne: Convulex diminue les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Il augmente surtout la fraction libre de phénytoïne, pouvant entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de fixation protéique plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
-Carbamazépine: Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate de sodium/l’acide valproïque et de carbamazépine, puisque le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est donc recommandée tout particulièrement en début de traitement par l’association et la posologie sera éventuellement ajustée.
-Lamotrigine: Convulex entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d’élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé partiellement lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
-Zidovudine: Le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine avec majoration des risques de toxicité de celle-ci.
-Felbamate: Convulex peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
-Olanzapine: L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
-Rufinamide: L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
-Quétiapine: L’association de valproate de sodium/acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
-Propofol: L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose du propofol devra être envisagée.
-Nimodipine: l’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
Effets d’autres médicaments sur l’acide valproïque
-Antiépileptiques: Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l’acide valproïque. En cas d’association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
Les taux des métabolites de l’acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
-Méfloquine: La méfloquine augmente le métabolisme de l’acide valproïque et possède par ailleurs un effet convulsivant, d’où un risque de survenue de crises épileptiques en cas d’association.
-Produits ayant une fixation protéique importante: L’administration concomitante de valproate et de produits ayant une fixation protéique importante (acide acétylsalicylique par exemple) peut entraîner une élévation des taux sériques libres de l’acide valproïque.
-Cimétidine ou Erythromycine: La prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine est susceptible d’augmenter les taux sériques de l’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
-Carbapénèmes: En cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème par exemple) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60-100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, l’on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.
-Rifampicine: La rifampicine peut causer une diminution de la concentration de l’acide valproïque dans le sang causant un manque d’effet thérapeutique. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster les doses de valproate lors d’administration simultanée de rifampicine.
-Inhibiteurs de protéases: Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir diminuent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu’ils sont co-administrés.
-Cholestyramine: La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
-Produits contenant des œstrogènes: Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur d’enzyme. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à 40% de la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications littéraires ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
-Métamizole: Le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphateglucuronyltransférases (UGTs) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par valproate et métamizole, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques ou récurrence des crises épileptiques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
-Méthotrexate: Des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition des symptômes cliniques comme des crises épileptiques dès quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par valproate et méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
Autres interactions
Risque de lésions hépatiques: Une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L’administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants. Durant le traitement combiné par valproate et d’autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d’anomalies significatives des paramètres hépatiques.
Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).
Cannabidiol
Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d'élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et les valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit. Durant le traitement combiné par valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions:Troubles sévères de la fonction hépatique et Enfants»).
Antivitamines K
En raison de son absence habituelle d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K.
Par contre, Convulex peut accroître la fraction libre de la warfarine, en raison de phénomènes de compétition au niveau des sites de fixation albuminique. C’est pourquoi, en cas de traitement par antivitamines K, une surveillance accrue du taux de prothrombine devra être effectuée.
Topiramate et acétazolamide
L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à l’encéphalopathie et/ou à l’hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l’apparition de signes et de symptômes d’encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
Médicaments conjugués au pivalate
L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (par ex. céfditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions: Patients à risque d’une déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Le valproate est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Tératogénicité et effets sur le développement après exposition chez la femme et l’homme
Risque d’exposition au valproate pendant la grossesse
Il existe un risque d’exposition pendant la grossesse lié au valproate, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez les espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
Chez la femme, le valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux en cas d’utilisation de valproate en monothérapie ainsi qu’en polythérapie comparé à la population non exposée au valproate.
Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
Risque pour les enfants de pères traités par valproate
Une étude observationnelle rétrospective portant sur des dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indique un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) nés de pères traités par valproate dans les 3 mois avant et/ou au moment de la conception par rapport aux enfants nés de pères traités par lamotrigine ou lévétiracétam.
Le risque cumulé de TND, ajusté sur les principaux facteurs de confusion et de risque paternels et maternels, était, selon les pays, de 4.0 % à 5.6 % dans le groupe des pères exposés au valproate, et de 2.3 % à 3.2 % dans le groupe de pères exposés à la lamotrigine ou au lévétiracetam en monothérapie. Le rapport de risque ajusté, poolé pour les TND dans les trois pays, tous sous-types confondus, obtenu dans la méta-analyse était de 1.50 (IC à 95%:1.09-2.07).
Les limites de l’étude incluaient un facteur potentiel de confusion lié à l’indication et des différences dans la durée de suivi des groupes d’exposition. La durée moyenne de suivi des enfants du groupe valproate était comprise entre 5 et 9.2 ans contre 4.8 et 6.6 ans pour les enfants du groupe lamotrigine/lévétiracétam. Un risque accru de TND chez les enfants de pères traités par valproate dans les 3 mois précédant la conception est possible, cependant le lien de causalité avec le valproate n'est pas confirmé.En raison des limites de l'étude, il n'est pas possible de déterminer quels sous-types de TND étudiés (trouble du spectre autistique, déficit intellectuel, troubles de la communication, trouble du déficit de l'attention/hyperactivité, troubles du mouvement) contribuent au risque global accru de TND.
Le risque pour les enfants conçus par des pères arrêtant le valproate plus de 3 mois avant la conception (notamment pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n'est pas connu.
A titre de précaution, le prescripteur doit informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiel et les mesures de prévention à mettre en place, notamment de la nécessité d'une contraception efficace pendant l'utilisation de valproate et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Le médecin spécialiste doit s’assurer de discuter les options thérapeutiques alternatives lors de l’initiation du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle (voir «Mises en garde et précautions»).
Les siutations individuelles doivent être évaluées au cas par cas et discutées avec le patient.
Malformations congénitales après exposition in utero
Une méta-analyse (incluant registres et études de cohorte) a montré une incidence d’environ 11% pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale (environ 2-3%). Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques incluant valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie avec valproate et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant de la polythérapie avec valproate. Cependant aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie.
Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures ou majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des déformations faciales, fente labiale et/ou palatine, sténose crânienne, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, malformations des membres (incluant aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme.
L’exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n’ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n’avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d’ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir aussi «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Convulex (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables importants sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (incluant l’autisme) semble être dose-dépendant de l’utilisation de valproate en monothérapie mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n’existe aucun risque, n’a pu être établie d’après les données disponibles. Lorsque valproate est administré en polythérapie avec d’autres antiépileptiques durant la grossesse, les risques de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants étaient également significativement accrus comparés aux enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
Lorsque valproate est administré en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu’à 30 à 40% d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
Les données concernant les effets à long terme sont limitées.
Les données disponibles d’une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus) par rapport à la population non exposée de l’étude.
Des données disponibles d’une deuxième étude réalisée à partir de registres du Danemark montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté (environ 1.5 fois plus) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité de valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation, ou bien interrompre les produits contenant des œstrogènes. Envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Si une grossesse est envisagée
Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie, chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
Femmes enceintes
Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse. Chez la femme enceinte Convulex ne peut être utilisé que dans des situations exceptionnelles pour traiter l’épilepsie, uniquement en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après avoir informé la patiente de manière détaillée sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et l’enfant à naître.
Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir «Grossesse, Allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
Risque chez le nouveau-né
D’exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques.
Par conséquent, on devra pratiquer chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène plasmatique et des tests de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.
Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
Allaitement
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel s’élève à une concentration de 1% à 10% du taux sérique chez la mère.
Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d’allaiter.
Fertilité
Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermiogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de 3 mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas les anomalies du spermiogramme n’étaient pas réversibles après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir aussi «Effets indésirables» et «Données précliniques, Fertilité»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesConvulex a une influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, en raison de possibles effets indésirables.
Il convient aussi d’avertir le patient du risque de somnolence particulièrement en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d’association avec les benzodiazépines (voir «Interactions»).
Effets indésirablesLes effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«Très fréquent» (≥1/10),
«Fréquent» (≥1/100, <1/10),
«Occasionnel» (≥1/1000, <1/100),
«Rare» (≥1/10'000, <1/1000),
«Très rare» (<1/10'000)
«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie, thrombocytopénie. L’administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Occasionnel: pancytopénie, leucopénie.
Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Fréquence inconnue: anomalie de Pelger-Huët acquise (surtout, mais pas exclusivement observée dans le cadre d’un syndrome myélodysplasique).
Affections congénitales, familiales et génétiques
Malformations congénitales, troubles neuro-développementaux (voir «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent: surdité (parfois irréversible).
Fréquence inconnue: acouphènes.
Affections endocriniennes
Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), chez les femmes hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
Rare: hypothyroïdisme.
Fréquence inconnue: Anomalies des taux d’hormones sexuelles (comme p. ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir aussi «Effets indésirables, Affection des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
Affections gastrointestinales
Très fréquent: nausées.
Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive de l’acide valproïque et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
Occasionnel: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions, Pancréatite et Enfants»).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
Affections hépatobiliaires
Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions, Troubles sévères de la fonction hépatique» et «Interactions, Risque de lésions hépatiques»).
Investigations
Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions, Examen hématologique et bilan de coagulation»). Carence en biotine/biotinidase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement.
Fréquent: hyponatrémie.
Rare: hyperammoniémie, obésité.
Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions/Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie et «Patient à risque d’une déficience en carnitine»).
Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
Rare: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare: syndrome myélodysplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquent: tremblement.
Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d’injection intraveineuse, l’étourdissement survient quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
Rare: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l’enfant.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: diplopie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Fréquent: état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*.
Rare: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d’apprentissage*.
*Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: incontinence urinaire.
Occasionnel: insuffisance rénale.
Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: dysménorrhées.
Occasionnel: aménorrhées (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables, Affection endocriniennes» et «Données précliniques»).
Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermiogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, Allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables, Affection endocriniennes» et «Données précliniques»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: épanchement pleural.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
Occasionnel: angioœdème, éruption cutanée.
Rare: syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (voir «Mises en garde et précautions»), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
Fréquence inconnue: hyperpigmentation.
Affections vasculaires
Fréquent: hémorragie.
Occasionnel: vascularites.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d’atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l’âge de 3 ans. Les jeunes enfants ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l’agressivité, l’agitation, les troubles de l’attention, les comportements anormaux, l’hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLe tableau clinique de l’intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l’autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
Des décès sont survenus dans le cadre de surdosages massifs; néanmoins, le pronostic de ces intoxications est généralement favorable.
Les symptômes peuvent cependant varier et la survenue de crises convulsives a été rapportée en présence de taux plasmatiques élevés.
Des cas d’hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été rapportés.
La présence de sodium dans la composition de Convulex peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
Les mesures à prendre en milieu hospitalier sont: les lavages gastriques peuvent être utiles jusqu’à 10 ou 12 heures après l’ingestion, et surveillance cardiorespiratoire.
En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie IV pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.
La naloxone a été déjà utilisée avec succès dans quelques cas isolés.
En cas de surdosage massif, l’hémodialyse et l’hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
Propriétés/EffetsCode ATC
N03AG01
Mécanisme d’action
Les travaux de pharmacologie animale ont montré que l’acide valproïque possède des propriétés anti-convulsivantes dans divers modèles d’épilepsie expérimentale (crises généralisées et focales).
De même chez l’homme, l’activité antiépileptique de l’acide valproïque a été mise en évidence sur les diverses formes d’épilepsie. Le renforcement de l’activité gabaergique intervient vraisemblablement, en empêchant ou en limitant la diffusion des décharges.
Pharmacodynamique
Dans certaines études in vitro, le valproate de sodium peut avoir un effet stimulant sur la réplication du VIH-1; cependant, cet effet est modeste et n’est pas reproductible sur l’ensemble des expérimentations. La portée clinique de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 n’est pas connue. Lors d’une administration de valproate de sodium chez des patients infectés par le VIH-1, ces données doivent être prises en considération dans l’interprétation de la surveillance de la charge virale.
Efficacité clinique
Bien qu’aucun essai clinique randomisé en double-aveugle n’ait été effectué, les études publiées indiquent que le valproate de sodium était efficace dans le traitement du status épileptique chez les patients n’ayant pas répondu à une thérapie conventionnelle avec des benzodiazépines et de la phénytoïne.
PharmacocinétiqueAbsorption
Voie orale: après administration orale, la biodisponibilité plasmatique de Convulex est proche de 100%.
Dans le plasma Convulex se retrouve sous la forme d’acide valproïque. La concentration plasmatique maximale (pic) d’acide valproïque est atteinte en moyenne 1 h à 1.5 h après l’ingestion des formes liquides.
Distribution
Le volume de distribution de l’acide valproïque est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide.
Essentiellement albuminique, la fixation protéique est dose-dépendante et saturable. Pour une concentration totale de 40 à 100 mg/l d’acide valproïque dans le plasma, la fraction libre se situe généralement entre 6 et 15%.
La concentration d’acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien (L.C.R.) est voisine de la concentration plasmatique libre (environ 10%).
L’acide valproïque est dialysable, mais la fraction dialysée est fortement limitée par la fixation albuminique du médicament (environ 10%).
Transfert placentaire (voir «Grossesse, Allaitement»)
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l’homme:
-Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l’homme.
-Chez l’humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
L’administration d’acide valproïque à des femmes en période d’allaitement entraîne la présence d’acide valproïque dans le lait (entre 1 et 10% de la concentration sérique totale).
Lors de la mise en route d’un traitement à long terme (voie orale) par l’acide valproïque, l’obtention d’une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque demande environ 3 à 4 jours ou plus dans quelques cas; avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et maintenue par voie intraveineuse.
Les concentrations plasmatiques considérées comme thérapeutiques sont le plus souvent comprises entre 40 et 100 mg/l d’acide valproïque (278 à 694 µmol/l). Des concentrations plasmatiques totales d’acide valproïque se maintenant au-delà de 150 mg/l (1'040 µmol/l) justifient une réduction de la posologie journalière.
Métabolisme
Le métabolisme de l’acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère pas sa propre dégradation, ni celle d’autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété traduit l’absence d’effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
Élimination
En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte de 10.6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par jour. Chez les enfants âgés de moins de 10 ans, la clairance systémique varie avec l’âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de 2 mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Une revue de la littérature scientifique a montré que la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de 2 à 10 ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l’adulte. Au-dessus de l’âge de 10 ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.
L’excrétion de l’acide valproïque, essentiellement rénale, se fait en faible partie sous forme inchangée, en grande partie sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez l’insuffisant rénal, la fixation albuminique diminue. Il convient de tenir compte de l’augmentation de la concentration sérique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Chez le sujet âgé, des modifications des paramètres pharmacocinétiques ont été observées mais elles sont peu significatives; la posologie sera donc établie en fonction de la réponse clinique (contrôle des crises).
Données précliniquesGénotoxicité
Le valproate ne s’est pas montré génotoxique au cours d’études de génotoxicité in vitro. Le valproate n’était pas mutagène chez les bactéries (test d’Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n’a pas induit d’activité réparatrice de l’ADN dans la culture primaire d’hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n’a pas induit d’aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d’effets létaux dominants chez la souris. Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l’ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d’administration intrapéritonéale est inconnue.
Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l’échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l’ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d’une augmentation de la fréquence des ECS n’est pas connue.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité d’une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d’environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l’humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l’étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Développement embryo-fœtal et post-natal
Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.
Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2ème et 3ème générations, bien que moins prononcés chez la 3ème génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
Fertilité
Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence/atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement, avec des doses sans effets nocifs observables (NOAELs) de 270 mg/kg/jour pour des observations testiculaires chez les rats adultes et 90 mg/kg/jour chez les chiens adultes. Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration de valproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré la performance reproductive des rats mâles. Chez les rats juvéniles, aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n’a été observé aux doses maximales tolérées de 90 mg/kg/jour. Une diminution du poids des testicules sans modification histopathologique associée a été observée uniquement aux doses présentant une toxicité sévère (240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse). Pour la population pédiatrique, la pertinence de ces résultats sur les testicules demeure inconnue.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Convulex est excrété partiellement dans l’urine sous forme de corps cétoniques pouvant exceptionnellement provoquer des réactions faussement positives lors de la recherche d’une éventuelle cétonurie.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas surgeler. Conserver dans l’emballage original, à l’abri de la lumière.
Convulex Sirop doit être utilisé dans les 6 mois après la première ouverture du flacon. Tenir compte de la date de péremption mentionnée sur l’emballage!
Numéro d’autorisation40410, 43615 (Swissmedic).
PrésentationConvulex 150 mg 100 capsules. (B)
Convulex 300 mg 100 capsules. (B)
Convulex 500 mg 60 capsules. (B)
Convulex 50 mg/ml sirop à 300 ml (avec seringue graduée). (B)
Titulaire de l’autorisationaxapharm ag, 6340 Baar.
Mise à jour de l’informationAoût 2025.
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