Capsules et sirop

Médicament d'action prolongée contre la touxet le rhume 

Composition

Capsules

1 capsule contient:

Principes actifs: carbinoxamini hydrogenomaleas 4 mg, dextromethorphani hydrobromidum 20 mg, phenylephrini hydrochloridum 20 mg.

Excipients: saccharum, maydis amylum, Eudragit RS 100, diethylis phthalas, oleum neutrale, talcum, ferri oxidum (E 172), indigotine I (E 132), titanii dioxidum (E 171), erythrosine (E 127), gélatine.

Sirop

5 ml de sirop contiennent:

Principes actifs: carbinoxaminum 1,3 mg (ut C. resinatum), dextromethorphanum 6,7 mg (ut D. resinatum), phenylpropanolaminum 16,7 mg (ut P. resinatum).

Excipients: natrii chloridum, natrii bromidum, natrii maleas, natrii edetas, saccharinum natricum, hydrogel 843 T, methylis parahydroxybenzoas (E 218), propylis parahydroxybenzoas (E 216), sorbitolum 70 per centum, natrii hydrogenocarbonas, natrii citras (E 331), «arôme apricot» E 4595, colorant E 110, eau.

Propriétés/Effets

Rhinotussal agit contre les symptômes de la toux et du rhume.
La carbinoxamine est un antihistaminique et antiallergique, qui inhibe l'hypersécrétion de mucus et qui réduit les symptômes d'origine allergique au niveau des muqueuses.
Le dextrométhorphane est un dérivé de la morphine. Le dextrométhorphane et son métabolite actif, le dextrorphane, exercent rapidement une action antitussive durable, en inhibant le centre bulbaire de la toux. Aucune perturbation de l'activité ciliaire de la muqueuse bronchique ne se produit. La substance n'a pas d'effet analgésique.
Au niveau du SNC, le dextrométhorphane et le dextrorphane se lient notamment aux récepteurs sigma et aux récepteurs PCP2 (recaptage de la dopamine). Le dextrorphane est en outre un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate.
Le dextrométhorphane et le dextrorphane peuvent s'accumuler dans le SNC, en particulier chez les personnes présentant une déficience du cytochrome CYP2D6, en cas de prise du médicament sur plusieurs jours ou en cas de prise de doses supérieures aux doses recommandées. La durée d'action dépend donc du dosage et de la durée du traitement (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Compte tenu de l'accumulation au niveau central, les effets indésirables peuvent être excessivement renforcés en cas de prise prolongée du médicament.
La phényléphrine et la phénylpropanolamine sont des sympathicomimétiques qui du fait de leurs propriétés vasoconstrictrices, exercent un effet décongestionnant sur les muqueuses de la sphère rhinopharyngée. Elles freinent également l'hypersécrétion de la muqueuse nasale, renforçant ainsi l'effet antihistaminique.

Pharmacocinétique

Grâce à la forme retard des capsules, la carbinoxamine, le dextrométhorphane et la phényléphrine sont libérés continuellement par diffusion pendant environ 12 heures. Il en résulte des taux plasmatiques pendant environ 9 heures.
En raison de leur liaison avec une résine échangeuse d'ions, la phénylpropanolamine, le dextrométhorphane et la carbinoxamine contenus dans le sirop sont libérés continuellement. Il en résulte des taux plasmatiques pendant environ 9 heures.

Absorption
Le dextrométhorphane est rapidement et presque intégralement absorbé et son effet s'installe seulement 15 à 30 minutes après sa prise orale. Les pics plasmatiques du dextrométhorphane sont atteints au bout de 2 à 3 heures.
Les antihistaminiques sont en général également bien resorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. L'absorption de la carbinoxamine n'a toutefois pas été étudiée spécifiquement.
La biodisponibilité de la phényléphrine est atténuée en raison d'une absorption irrégulière.
La phénylpropanolamine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal.

Distribution
La distribution du dextrométhorphane, de la phényléphrine et de la carbinoxamine n'a pas encore été étudiée de façon approfondie.
Jusqu'à présent, aucune liaison aux protéines plasmatiques n'a pu être mise en évidence pour le dextrométhorphane et le dextrorphane. Il est reconnu que les deux substances passent dans le SNC. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en faibles quantités dans le lait maternel, mais il n'a pas pu être déterminé s'ils traversent la barrière placentaire.
Les études faites sur l'animal ont mis en évidence une diffusion de la phénylpropanolamine dans divers tissus et liquides, dont le LCR et le cerveau.

Métabolisme
Le dextrométhorphane est soumis à un important effet de premier passage hépatique. Il est possible de mettre en évidence son métabolite actif, le dextrorphane, dans le plasma 15 minutes seulement après son application orale. Les pics plasmatiques de dextrorphane sont atteints au bout de 1 à 2 heures. Le dextrométhorphane est métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450; il s'agit d'un métabolisme saturable. Les principaux métabolites après O- et N-déméthylation sont le dextrorphane, son glucuronide inactif, ainsi que son ester sulfate. D'autres métabolites sont les méthoxy-méthorphanes et les hydroxy-méthorphanes.
Les antihistaminiques sont en général métabolisés dans le foie. Le métabolisme de la carbinoxamine n'a toutefois pas encore été étudié spécifiquement.
La phényléphrine subit un métabolisme de premier passage dans le foie et l'intestin par l'action de la monoamine oxydase.
Une petite partie de la phénylpropanolamine est lentement métabolisée dans le foie et retrouvée sous forme d'un métabolite actif hydroxylé.

Elimination
Le dextrométhorphane est éliminé sous forme inchangée et sous forme de métabolites déméthylés, dont le dextrorphane, par voie rénale. Les demi-vies d'élimination du dextrométhorphane et par-là même du dextrorphane dépendent de la dose administrée et du phénotype CYP2D6 des patients (voir plus bas). Elles augmentent additionnellement en cas d'administration prolongée. La demi-vie d'élimination du dextrométhorphane varie considérablement. Au cours d'une étude, elle était non mesurable chez des métaboliseurs rapides sans blocage du métabolisme, tandis que chez d'autres, elle s'élevait à 40 heures ou plus. La demi-vie d'élimination du dextrorphane est comprise entre 2,5 et 3,5 heures.
Les antihistaminiques sont en général éliminés principalement par les reins sous forme de métabolites.
L'élimination de la carbinoxamine n'a toutefois pas encore été étudiée spécifiquement.
La voie d'élimination des métabolites de la phényléphrine est encore inconnue.
Environ 80-90% de la phénylpropanolamine sont éliminés au cours des 24 premières heures sous forme inchangée dans l'urine.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Le métabolisme et l'élimination sont considérablement retardés chez les patients présentant un déficit en CYP2D6. Étant donné la présence d'un polymorphisme génétique, on compte 10 à 15% de métaboliseurs lents (type débrisoquine) au sein de la population générale.
Il faut également s'attendre ce que l'élimination soit retardée chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique ou rénale.

Indications/Possibilités d'emploi

Toux, en particulier toux sèche irritative. Rhume lors de refroidissements, grippe ou inflammations d'origine allergique de la muqueuse nasale et des voies respiratoires.

Posologie/Mode d'emploi

Capsules
1 capsule matin et soir avec un peu de liquide et sans mâcher.
Les capsules de Rhinotussal peuvent être administrées à partir de 12 ans. Les enfants de moins de 12 ans et les personnes présentant des troubles de la déglutition pourront prendre Rhinotussal en sirop.

Sirop

Matin et soir

Enfants de 10-20 kg (1-6 ans): 1 mesurette (5 ml).

Enfants de 20-40 kg (6-12 ans): 2 mesurettes (10 ml).

Adolescents à partir de 40 kg (>12 ans) et adultes: 3 mesurettes (15 ml).
Agiter le flacon avant l'emploi!
La posologie de Rhinotussal doit être scrupuleusement respectée.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hyperthyroïdisme, phéochromocytome, glaucome à angle fermé, hypertension, prise concomitante d'inhibiteurs de la MAO ou de médicaments sérotonergiques (certains antidépresseurs, anorexigènes), hypersensibilité aux principes actifs ou aux excipients, adénome de la prostate avec rétention urinaire.
Les personnes présentant des réactions d'hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines ne doivent pas prendre Rhinotussal sirop.
Il convient également de ne pas prendre Rhinotussal sirop lors d'hypersensibilité aux esters de l'acide parahydroxybenzoïque.
Rhinotussal sirop: intolérance au fructose, p.ex. déficit génétique en fructose-1,6-diphosphatase (formation de fructose lors de la dégradation du sorbitol, l'édulcorant contenu dans le sirop).
Enfants âgés de moins d'un an.

Précautions

Les antitussifs ne doivent être pris que sur une courte durée si l'origine de la toux n'a pas été établie.
Doser avec prudence lors de graves altérations organiques cardiovasculaires, de dysrythmie, de tachycardie, d'insuffisance hépatique, d'artériosclérose ou d'asthme bronchique, de bronchopneumopathie obstructive chronique ou d'autres états associés à une insuffisance respiratoire ou une hypersécrétion de mucus bronchique.
Une surveillance médicale s'impose chez les patients souffrant d'une maladie thyroïdienne, d'un diabète sucré, d'un glaucome ou d'une hypertrophie de la prostate.
Le dextrométhorphane est un substrat et le métabolite 3-méthoxymorphinane un inhibiteur du CYP 2D6.
Il convient donc d'éviter de prendre simultanément d'autres inhibiteurs du CYP2D6 et d'autres médicaments métabolisés par le biais de cet enzyme.
Cela concerne particulièrement certains antidépresseurs, anorexigènes, bêtabloquants et antihistaminiques (voir rubriques «Contre-indications», «Interactions» et «Surdosage»).
Il faut éviter l'association avec d'autres opioïdes.
Du fait de sa teneur en vasoconstricteurs, Rhinotussal ne doit être utilisé chez les patients atteints d'hypertension que si le bénéfice thérapeutique attendu l'emporte sur le risque encouru; il ne faut surtout pas dépasser les doses recommandées.
Compte tenu de la présence du colorant azoïque E 110 dans Rhinotussal sirop, la prudence est de rigueur chez les patients présentant un asthme bronchique, un urticaire chronique ou un risque accru de réaction allergique.

La phénylpropanolamine (PPA) contenue dans Rhinotussal sirop peut aggraver le tableau clinique d'un diabète sucré préexistant.

Il convient de ne pas dépasser la dose quotidienne maximale de 30 ml de Rhinotussal sirop.
Même lorsqu'il est pris conformément aux instructions, Rhinotussal peut altérer les capacités de réaction de telle sorte que la faculté de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine en soit diminuée. Cet effet est accentué par l'utilisation prolongée du médicament et l'absorption d'alcool.

Grossesse/Allaitement
Grossesse, catégorie C.
Aucune étude contrôlée chez l'animal ou chez la femme enceinte n'est disponible.
Jusqu'à présent, aucun effet tératogène n'a été mis en évidence pour le dextrométhorphane. Il est reconnu que d'autres substances similaires au dextrométhorphane sont susceptibles d'entraver le développement cérébral du foetus. En cas d'administration de dextrométhorphane en phase prénatale, la survenue d'une dépression respiratoire chez le nouveau-né n'est pas à exclure.
Dans ces conditions, Rhinotussal ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru par le foetus.
Le dextrométhorphane et son métabolite, le dextrorphane, ne passent qu'en faible quantité dans le lait maternel. On ignore si les deux autres principes actifs de Rhinotussal passent dans le lait maternel. Il est donc recommandé de ne pas prendre Rhinotussal pendant la période d'allaitement.

Effets indésirables

Nausées, sécheresse buccale, vomissements, constipation, diarrhées, anorexie, aigreurs d'estomac, sédation, sensation de faiblesse, céphalées, vertiges, diplopie, polyurie, dysurie et, rarement, excitabilité chez l'enfant, nervosité, agitation, confusion mentale, tremblements, insomnie, palpitations, augmentation de la tension artérielle, bronchospasme, dépression respiratoire, réactions allergiques et photoallergiques (par ex. éruptions cutanées, oedème facial). Dans de rares cas, on a observé l'apparition subite d'un glaucome de même que des troubles du rythme ventriculaire, une bradycardie, une dyspnée, une transpiration, une chute tensionnelle pouvant aller jusqu'à l'état de choc et des douleurs angineuses. Le sirop a provoqué de très rares modifications de la formule hématologique.
La fréquence et le degré de gravité des effets indésirables dépendent en partie du dosage et de la durée du traitement (voir rubriques «Pharmacocinétique» et «Surdosage»).
Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité peuvent se manifester, pouvant aller dans des cas isolés jusqu'au choc anaphylactique et nécessitant une assistance médicale immédiate.

Interactions

Le dextrométhorphane est un substrat et le métabolite 3-méthoxymorphinane est un inhibiteur du CYP2D6. La prise concomitante d'autres médicaments métabolisés par cet isoenzyme peut entraîner une augmentation réciproque des concentrations en principe actif et retarder l'élimination. Cela concerne en particulier les antidépresseurs (inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs tricycliques, lithium), les bêtabloquants (p.ex. le métoprolol, le timolol) et les antihistaminiques dits non sédatifs (notamment l'astémizol, la terfénadine). Voir aussi les rubriques «Contre-indications» et «Précautions».
La prise de médicaments à action inhibitrice centrale et/ou d'alcool avec Rhinotussal peut renforcer l'effet de Rhinotussal. L'administration concomitante de guanéthidine peut accentuer l'action sympathicomimétique.
La prise concomitante d'antidépresseurs tricycliques ou d'inhibiteurs de la MAO renforce l'effet sympathicomimétique de Rhinotussal.
L'administration simultanée de médicaments sérotonergiques peut déclencher l'apparition d'un syndrome sérotonergique (voir rubrique «Contre-indications»).
Dans le cas du sirop: l'administration concomitante d'halothane peut provoquer des troubles du rythme cardiaque.
Attention: certains médicaments contre la toux et la grippe peuvent contenir de la phénylpropanolamine ou des sympathicomimétiques.

Surdosage

Voici les symptômes pouvant être induits sous l'effet d'un surdosage aigu, de la prise de doses supérieures aux doses recommandées pendant plus de 3-4 jours ou d'une élimination retardée (en raison de facteurs génétiques ou d'interactions): accentuation des effets indésirables décrits plus haut, en particulier des effets centraux et d'une dépression respiratoire. Peuvent en outre se manifester les symptômes suivants: somnolence, palpitations, élévation de la tension artérielle, transpiration, oedème facial, vision trouble, nystagmus, ataxie, hallucinations, psychoses, tremblements, vertiges, tachycardie (convulsions éventuelles chez l'enfant). Chez les petits enfants et les personnes âgées, une hyper-excitation est possible après un surdosage. Dans des cas isolés, la prise d'une dose très élevée de dextrométhorphane peut causer une dépression respiratoire.
Dans de rares cas, un surdosage peut entraîner un coma. Des cas isolés de surdosage se sont révélés fatals chez l'enfant.
Traitement: lavage gastrique, sympathicolytiques lorsque les effets secondaires sympathicomimétiques prédominent, barbituriques à courte durée d'action par voie i.v. ou diazépam en cas de convulsions. Lors de paralysie respiratoire: intubation, respiration artificielle et naloxone. Ne pas administrer l'antagoniste de la morphine lévallorphane car il n'a pas d'effet et peut renforcer une dépression respiratoire existante.

Remarques particulières

Le sirop Rhinotussal s'épaissit fortement lors d'un stockage prolongé (comportement dit «thixotrope»). Ce phénomène est tout à fait normal et garantit une répartition toujours régulière des substances actives. Il suffit d'agiter vigoureusement le flacon avant l'usage pour que le sirop Rhinotussal se liquéfie à nouveau et puisse être dosé avec précision.
Le sirop Rhinotussal convient aussi aux diabétiques. 5 ml contiennent 1,3 g d'équivalents de glucose (sorbitol) = 0,13 équivalent pain.

Conservation
Ne pas utiliser le sirop Rhinotussal plus de 6 semaines après l'ouverture de la bouteille.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par «Exp.» sur l'emballage.
Garder le médicament hors de portée des enfants.

Numéros OICM

40420, 40421.

Mise à jour de l'information

Juillet 2001.
LPD 20OCT01