Antiangineux du groupe des dérivés nitrésorganiques 

Composition

Substance active: isosorbidi dinitras (ISDN) 20 mg, 120 mg.

Excip. pro capsula: lactosum, saccharum, maydis amylum, talcum, gummi lacca, ethylcellulosum, gelatina; Color caps.: E 127, E 132, E 171.

Propriétés/Effets

L'effet principal du dinitrate d'isosorbide consiste en un relâchement direct de la musculature lisse vasculaire, qui occasionne une vasodilatation. Celle-ci concerne les vaisseaux de capacitance postcapillaires et les grosses artères - en particulier les régions des coronaires encore capables d'une réponse - davantage que les vaisseaux de résistance. De la vasodilatation du système vasculaire systémique résulte une augmentation de la capacité veineuse («pooling»). Le retour veineux, le volume des ventricules et la pression de remplissage sont diminués (réduction de la précharge).
La diminution du rayon ventriculaire et de la tension pariétale systolique entraîne une réduction des besoins myocardiques en énergie et en oxygène. La baisse des pressions de remplissage cardiaque favorise l'irrigation des couches pariétales sous-endocardiques menacées d'ischémie. Il peut en résulter une amélioration régionale de la contractilité myocardique et du débit cardiaque.
La dilatation des grosses artères à proximité du coeur entraîne une diminution de la résistance systémique (diminution de la postcharge) et pulmonaire.
L'action antiangineuse d'Iso Mack Retard se manifeste par une réduction de la fréquence des crises d'angine de poitrine et une augmentation de la capacité d'effort.
Le principe actif administré sous une forme retard spéciale est libéré de manière continue.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique d'Iso Mack Retard correspond de manière générale à celle des préparations à base de dinitrate d'isosorbide.

Absorption
La biodisponibilité d'Iso Mack Retard est de 76%, comparativement à un comprimé non retard.
2 à 4 heures après la résorption fiable de 20 mg d'Iso Mack Retard, un pic plasmatique moyen de 3,2 ng/ml de substance active est atteint. Après le pic, le taux plasmatique baisse environ de moitié au cours des 6 heures suivantes. 12 heures après l'absorption, la présence de dinitrate d'isosorbide peut encore être décelée dans le sang.
Après l'administration de 120 mg d'Iso Mack Retard, on atteint un plateau entre la 2e et la 6e heure. Le pic plasmatique 6 heures après l'administration est de 18,98 ng/ml. La valeur à la 10e heure est de 7,93 ng/ml, après 24 heures elle est encore de 3,94 ng/ml.

Distribution
La liaison du dinitrate d'isosorbide aux protéines plasmatiques est de 28% seulement.

Métabolisme
L'ISDN est soumis à un effet de premier passage, plus important après administration par voie orale que lors d'une utilisation sublinguale. Dans le foie et de nombreux autres tissus comme par exemple les érythrocytes, il se produit une dénitrification par réduction en plusieurs étapes; cette réaction s'effectue par le biais de la glutathion-S-transférase. Il en résulte la formation de métabolites pharmacologiquement actifs, à savoir: le mononitrate-5 d'isosorbide (IS-5-MN), pour 60% environ de la substance, et le mononitrate-2 d'isosorbide (IS-2-MN), pour 20 à 25% environ; le reste est probablement dénitrifié simultanément en isosorbide. Les mononitrates d'isosorbide sont métabolisés nettement plus lentement que l'ISDN (demi-vie de l'ISDN: 30-60 min.; demi-vie de l'IS-5-MN et de l'IS-2-MN: 4-6 heures et 1,5-2 heures, respectivement).

Elimination
Entre autres substances, le métabolisme de l'ISDN produit les glucuronides de l'IS-5-MN, l'isosorbide et la sorbite. L'élimination se fait à 99% par voie rénale. La demi-vie d'élimination du dinitrate d'isosorbide est de 30-60 min. environ.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale
L'élimination de l'ISDN et de ses métabolites actifs n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il se peut que la concentration plasmatique d'ISDN soit augmentée et celle d'un de ses métabolites, l'IS-5-MN, abaissée.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement à long terme des troubles de l'irrigation coronarienne (angine de poitrine); prévention des crises d'angine de poitrine, également après infarctus du myocarde.

Posologie/Mode d'emploi

Commencer le traitement avec une faible dose puis l'augmenter lentement jusqu'à la posologie nécessaire.
Il appartient au médecin traitant de fixer la durée du traitement.
Chez les patients traités pour la première fois avec un dérivé nitré, il est recommandé d'ajuster progressivement la posologie, en fonction des besoins individuels.

Iso Mack Retard 20 mg
2× par jour 20 mg d'Iso Mack Retard (1 capsule à 20 mg 2× par jour). En cas de besoins accrus en nitrate, la posologie d'Iso Mack Retard peut être portée à 1 capsule 3× par jour.
Dans certains cas, la posologie quotidienne peut être augmentée à 2 doses de 40 mg ou 2 doses de 60 mg d'Iso Mack Retard (soit 2 capsules à 20 mg ou 3 capsules à 20 mg 2× par jour). Pour assurer le plein effet des 2 doses quotidiennes de 40 mg ou 60 mg, la seconde dose ne devrait pas être prise plus de 6 heures après la première.

Iso Mack Retard 120 mg
1× 1 capsule d'Iso Mack Retard le matin ou le soir.
Des doses quotidiennes de plus de 240 mg de dinitrate d'isosorbide ne sont que rarement nécessaires.

Remarque
Même lorsque la posologie reste inchangée et les taux du dérivé nitré constants, l'effet peut s'atténuer (cf. «Précautions»).
Aucune tolérance n'est apparue lors de traitement intermittent.
Chaque augmentation de la dose et/ou réduction de l'intervalle entre les prises peut entraîner une modification de l'effet ou une perte d'effet.

Mode d'emploi
Les capsules d'Iso Mack Retard sont à avaler entières sans être croquées avec du liquide (un verre d'eau p.ex.), après les repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Iso Mack Retard est contre-indiqué lors de:
hypersensibilité aux dérivés nitrés,
accidents circulatoires aigus (choc, collapsus circulatoire),
choc cardiogénique, lorsque la contre-pulsation intra-aortique ou des médicaments inotropes positifs ne suffisent pas à assurer une pression ventriculaire gauche suffisamment élevée en fin de diastole,
hypotension marquée (pression artérielle systolique Â≤90 mmHg),
prise concomitante de sildénafil (Viagra®), inhibiteur de la phosphodiestérase (cf. «Précautions» et «Interactions»),
cardiomyopathie hypertrophique obstructive, péricardite constrictive, tamponnade cardiaque.

Précautions
Compte tenu de son action pharmacologique (inhibition de la dégradation du GMPc), le sildénafil (Viagra) potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances libérant du NO, ce qui peut causer une hypotension sévère, potentiellement fatale. La prise de sildénafil (Viagra) est donc contre-indiquée pendant un traitement avec Iso Mack Retard.
Les patients doivent être informés de cette interaction qui présente un risque mortel.
Une surveillance médicale particulièrement attentive s'impose lorsque les patients présentent:
de faibles pressions de remplissage comme par ex. lors d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une insuffisance cardiaque gauche; il faut éviter un abaissement de la pression systolique en dessous de 90 mmHg,
une sténose aortique et/ou mitrale,
une tendance à des troubles orthostatiques de la régulation circulatoire,
une maladie associée à une pression intracrânienne élevée (jusqu'à ce jour, une hausse supplémentaire de pression n'a été observée que lors de l'administration i.v. de trinitrate de glycéryle à haute dose),
une hypertension artérielle pulmonaire primitive; en effet, comme les régions alvéolaires hypoventilées (formation d'un «shunt» pulmonaire) sont susceptibles d'être davantage irriguées (effet du dinitrate d'isosorbide), la survenue d'une hypoxémie est possible, en particulier chez les patients présentant une coronaropathie.
Iso Mack Retard ne convient pas au traitement des crises aiguës d'angine de poitrine ou d'un infarctus du myocarde aigu.
Même lors d'un emploi conforme aux prescriptions, Iso Mack Retard peut modifier les réflexes au point d'influencer la capacité de manipuler une machine, de conduire un véhicule ou de travailler en position instable. Cette remarque est surtout valable au début du traitement, lors d'une augmentation de la dose ou d'un changement du traitement, et en cas de consommation simultanée d'alcool.
Le développement d'une tolérance envers la substance active ou d'une tolérance croisée vis-à-vis d'autres dérivés nitrés a été rapporté après l'administration chronique de doses d'entretien élevées de dinitrate d'isosorbide. Pour éviter une diminution ou la perte de l'effet du traitement, ne pas prescrire de doses d'entretien élevées.
Une diminution des effets hémodynamiques a été observée en l'espace de 24 heures seulement d'administration continue.
Pour éviter l'apparition d'une tolérance, la médication devrait être interrompue par intervalles.
Un arrêt du traitement pendant 24 heures suffit pour réduire la tolérance.

Grossesse/Allaitement
Grossesse, catégorie C: Aucune étude contrôlée réalisée chez l'animal ou la femme enceinte n'est disponible. De ce fait, le médicament ne devrait être utilisé que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru pour le foetus.
Iso Mack Retard ne devrait pas être utilisé pendant la période d'allaitement.

Effets indésirables

En début de traitement, des céphalées typiquement dues aux dérivés nitrés peuvent apparaître. En général, elles régressent au bout de quelques jours avec la poursuite du traitement.
Une chute de tension et/ou une hypotension orthostatique peuvent se produire lors d'une première utilisation ou d'une augmentation de la dose. Ces symptômes peuvent s'accompagner d'une accélération réflexe de la fréquence cardiaque, d'étourdissements, de vertiges et de faiblesse.
Rarement, des nausées, des vomissements, une rougeur passagère de la peau et des réactions cutanées allergiques peuvent survenir. Des cas isolés de dermatite exfoliative peuvent se produire.
Dans de rares cas, une chute tensionnelle brutale accompagnée d'une aggravation des symptômes angineux peut se produire (effet paradoxal des dérivés nitrés).
De rares cas de collapsus, parfois accompagné d'une arythmie bradycardique et d'une syncope, ont été observés.
L'utilisation d'Iso Mack Retard peut causer une hypoxémie transitoire en raison de la redistribution relative du flux sanguin dans des régions alvéolaires hypoventilées, ce qui peut provoquer une ischémie chez les patients présentant une maladie coronarienne.

Interactions

Le sildénafil (Viagra) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et des autres substances libérant du NO, en application aussi bien aiguë que chronique. La prise de sildénafil est donc contre-indiquée pendant un traitement avec Iso Mack Retard. Si toutefois une prise de sildénafil a eu lieu, il est strictement défendu de prendre Iso Mack Retard pendant au minimum les 24 heures qui suivent la prise de sildénafil (Viagra). Bien que les taux plasmatiques de sildénafil 24 heures après la prise de Viagra soient bien inférieurs aux concentrations plasmatiques maximales, on ignore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans risque 24 heures après la prise de Viagra.
L'administration concomitante d'autres vasodilatateurs, d'antihypertenseurs, de bêtabloquants, d'antagonistes calciques, de neuroleptiques, d'antidépresseurs tricycliques et d'alcool peut potentialiser l'effet hypotensif d'Iso Mack Retard.
L'administration concomitante d'Iso Mack Retard et de dihydro-ergotamine (DHE) peut induire une augmentation de la concentration sérique de DHE et renforcer son effet. En conséquence, il faut éviter de les administrer simultanément.
Il est possible que l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique ou d'un anti-inflammatoire non stéroïdien réduise l'efficacité thérapeutique d'Iso Mack Retard.

Surdosage

Symptômes d'un surdosage
Une chute de tension avec dysrégulation orthostatique, tachycardie réflexe et céphalées peut se produire. Une sensation de faiblesse, des vertiges, une rougeur de la peau (flush), des nausées, des vomissements ou une diarrhée peuvent également apparaître.
Après la prise de doses élevées (supérieures à 20 mg/kg), on peut s'attendre à l'apparition d'une méthémoglobinémie, d'une cyanose, d'un essoufflement et d'une tachypnée, par suite de la production d'ions nitrites au cours du métabolisme de l'ISDN.
Des doses très élevées peuvent provoquer une augmentation de la pression intracrânienne avec apparition de symptômes cérébraux.
Des taux accrus de méthémoglobine ont été mesurés lors de surdosage chronique. La signification clinique de cette observation est inconnue.

Traitement d'un surdosage
En plus des mesures de soutien générales telles que la vidange gastrique et la mise du patient en position horizontale avec surélévation des jambes, il faut surveiller les paramètres vitaux (en unité de soins intensifs) afin de pouvoir intervenir rapidement si nécessaire.
En cas d'hypotension marquée et/ou si le patient est en état de choc, procéder à une substitution de volume. Dans des cas exceptionnels, perfuser de la noradrénaline (norépinéphrine) et/ou de la dopamine pour contrôler les paramètres circulatoires. L'utilisation d'adrénaline (épinéphrine) ou de substances apparentées est contre-indiquée.
Suivant le degré de sévérité, les antidotes suivants sont recommandés en cas de méthémoglobinémie:

1. Vitamine C: 1 g per os ou sel de sodium par voie i.v.

2. Bleu de méthylène: jusqu'à 50 ml de solution à 1% par voie i.v.

3. Bleu de toluidine (chlorure de tolonium): dose initiale: 2-4 mg/kg par voie i.v. exclusivement; si nécessaire, il est possible de renouveler l'application plusieurs fois à intervalles d'une heure, à raison de 2 mg/kg.
4. Oxygénation, hémodialyse, exsanguinotransfusion.

Remarques particulières

Conservation
Iso Mack Retard ne doit plus être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp.».

Numéros OICM

40571.

Mise à jour de l'information

Juillet 2001.
LPD28OCT01/RL88