Pharmacocinétique

Le chlorhydrate de vérapamil est un mélange racémique composé à parts égales des énantiomères R et S. Le vérapamil est fortement métabolisé. Le norvérapamil est un des 12 métabolites retrouvés dans les urines. Il est responsable de 10 à 20% des effets pharmacologiques du vérapamil et correspond à 6% de la dose de principe actif éliminée. Les concentrations plasmatiques du norvérapamil et du vérapamil sont similaires à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 5 jours avec des administrations une fois par jour.
Absorption
Le vérapamil (principe actif d'Isoptin) est rapidement et presque complètement résorbé au niveau de l'intestin grêle après son administration par voie orale; le taux de résorption est de 90 à 92%.
Biodisponibilité
La consommation de nourriture n'influence pas l'absorption, mais le jus de pamplemousse accroît la biodisponibilité du vérapamil en inhibant le métabolisme du premier passage.
Après l'administration d'une dose unique, la biodisponibilité est plus élevée chez les patients atteints d'une angine de poitrine ou de fibrillation auriculaire que chez les sujets sains (35% contre 24%).
La biodisponibilité moyenne du principe actif inchangé après l'administration d'une dose unique de vérapamil à libération immédiate ou de vérapamil à libération prolongée est de 22 et de 33% respectivement à cause de l'effet prononcé de premier passage. Lors d'une administration répétée, la biodisponibilité augmente de 1,5 à 2 fois. Cette augmentation est certainement due à une saturation partielle des systèmes enzymatiques du foie. On suppose également que l'administration aiguë de vérapamil entraîne une augmentation passagère du débit sanguin hépatique.
Les pics plasmatiques de vérapamil sont atteints 1 à 2 heures après la prise de vérapamil à libération immédiate et 4 à 5 heures après la prise de vérapamil à libération prolongée. Le pic plasmatique de norvérapamil est atteint environ 1 heure après la prise de vérapamil à libération immédiate et 5 heures après la prise de vérapamil à libération prolongée.
Dans quelques études, un prolongement de la demi-vie d'élimination a été observé lors de l'administration répétée de vérapamil.
Distribution
Le vérapamil est distribué dans tous les tissus du corps. Le volume de distribution se situe entre 1,8 et 6,8 l/kg chez les sujets sains.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 90%.
Passage dans le placenta: le vérapamil franchit la barrière placentaire. Les taux plasmatiques mesurés dans la veine ombilicale représentent 20-92% de ceux de la mère.
Passage dans le lait maternel: bien que le vérapamil pénètre dans le lait maternel, les concentrations sont trop faibles, aux doses thérapeutiques, pour entraîner un effet pharmacologique notable chez le nourrisson.
Il n'existe pas de corrélation évidente entre l'effet thérapeutique et la concentration plasmatique en cas de maladie coronarienne et d'hypertension artérielle; seul l'intervalle PQ est corrélé au taux plasmatique. La courbe de concentration plasmatique du vérapamil après l'administration de la forme retard est allongée, c'est-à-dire plus plate et plus régulière qu'avec la forme à libération normale; le pic plasmatique n'est atteint que 4 à 6 heures après la prise contre 1 à 2 heures avec la forme à libération rapide.
Métabolisme
Le vérapamil est presque entièrement métabolisé. Les études in vitro sur le métabolisme montrent que le vérapamil est métabolisé par voie des isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9 et CYP2C18 du cytochrome P450. Chez les hommes sains, le chlorhydrate de vérapamil administré par voie orale est métabolisé en large mesure dans le foie. Douze métabolites ont été identifiés (la plupart uniquement sous forme de traces). Les principaux métabolites identifiés sont différents dérivés N-désalkylés et Odésalkylés du vérapamil, dont seul le norvérapamil présente une efficacité pharmacologique notable (environ 20% de celle de la substance mère) selon les observations faites au cours d'une étude chez le chien.
Le vérapamil administré par voie orale est fortement métabolisé lors du premier passage et ce presqu'exclusivement dans le foie.
Élimination
Le vérapamil et ses métabolites sont excrétés principalement par voie rénale, dont seulement 3-4% sous forme inchangée; 50% de la dose administrée sont excrétés par les reins en 24 heures, 55-60% en 48 heures et 70% en 5 jours. Jusqu'à 16% sont excrétés dans les fèces.
La clairance totale du vérapamil correspond approximativement au débit sanguin hépatique; elle est d'environ 1 l/h/kg (intervalle: 0,7 à 1,3 l/h/kg).
Après administration intraveineuse ou orale, la demi-vie d'élimination plasmatique du vérapamil inchangé est de 3 à 7 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, la biodisponibilité du vérapamil est nettement plus élevée et son élimination moins rapide que chez les individus présentant un foie intact.
Troubles de la fonction rénale
Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale par rapport aux sujets sains. Le vérapamil et le norvérapamil ne sont pratiquement pas éliminés par hémodialyse.
Patients âgés
L'âge peut influencer la pharmacocinétique du vérapamil chez les patients présentant une hypertension artérielle. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les patients âgés. Il a été constaté que les effets antihypertenseurs du vérapamil ne dépendent pas de l'âge.
Enfants et adolescents
Les données disponibles sur la pharmacocinétique du vérapamil chez l'enfant et l'adolescent sont limitées. Après une administration de vérapamil par voie intraveineuse (chez 7 enfants et adolescents âgés de 7 à 19 ans, âge moyen de 12 ans), la demi-vie moyenne du vérapamil était de 9,17 heures et la clairance moyenne de 30 l/h, tandis qu'elle est d'environ 70 l/h chez un adulte pesant 70 kg. La concentration plasmatique à l'état d'équilibre après l'administration de vérapamil par voie orale semble être légèrement plus basse chez les enfants et les adolescents que chez les adultes.