Comprimés

Antihypertenseur 

Composition

Moducren est disponible sous deux dosages:

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                         Moducren-10     Moducren-20
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Hydrochlorothiazide      25 mg           50 mg      
Amiloride HCl             2,5 mg          5 mg      
Maléate de timolol       10 mg           20 mg      
                         Color: E-132               
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Propriétés/Effets

Moducren est un antihypertenseur constitué par la combinaison des substances actives de Moduretic® (hydrochlorothiazide, MSD et amiloride HCl, MSD) avec Blocadren® (maléate de timolol, MSD); ces substances possèdent des propriétés antihypertensives complémentaires et produisent des effets antihypertenseurs additifs. L'hydrochlorothiazide (un salidiurétique) et le maléate de timolol (un bloquant des récepteurs bêta-adrénergiques) sont utilisés séparément et conjointement pour le traitement de l'hypertension.
L'amiloride HCl exerce une activité antikaliurétique et, combiné à l'hydrochlorothiazide dans Moduretic, l'amiloride produit un effet antihypertenseur additif.
L'hydrochlorothiazide, grâce à l'adjonction d'amiloride, provoque une excrétion de magnésium plus faible qu'un diurétique thiazidique ou de l'anse, en monothérapie.

Pharmacocinétique

Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et son élimination s'effectue par les reins. En suivant les taux plasmatiques pendant au moins 24 heures, on observe une demi-vie plasmatique située entre 5,6 et 14,8 heures. Au moins 61% de la dose administrée per os est eliminée en 24 heures sous forme non modifiée. L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire, mais ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.

Amiloride HCl
L'activité rétentrice du potassium exercée par l'amiloride HCl administré oralement se fait sentir dans les deux premières heures et atteint son maximum après 6 à 10 heures; une activité antikaliurétique reste détectable au bout de 24 heures.
Les taux plasmatiques maximaux sont atteints au bout de 3-4 heures. La demi-vie plasmatique varie entre 6 et 9 heures. L'effet sur les électrolytes augmente avec la dose, prise en une fois, jusqu'à concurrence d'env. 15 mg.
L'amiloride HCl n'est pas métabolisé au niveau du foie.
L'amiloride HCl est éliminé sans subir de modification, à raison d'environ 50% dans l'urine et 40% dans les selles pour une dose de 20 mg, en l'espace de 72 heures.

Maléate de timolol
Le maléate de timolol administré oralement est rapidement et presque complètement résorbé (env. 90%). Les taux plasmatiques, mesurables après une demi-heure, atteignent des valeurs maximales après 1-2 heures. La demi-vie plasmatique est d'env. 4 heures, même chez les insuffisants rénaux légers. Le timolol est métabolisé en partie au niveau du foie, et éliminé par les reins en même temps que ses métabolites. Le timolol n'est lié que partiellement aux protéines du plasma. Une étude auprès de patients défaillants rénaux a montré que les taux plasmatiques consécutifs à une prise orale représentent env. la moitié de ceux obtenus après administration intraveineuse, ce qui indique un effet de premier passage d'env. 50%.

Moducren
Les trois substances actives qui composent le Moducren ont, individuellement, une posologie recommandée à peu près égale si elles sont utilisées seules. La biodisponibilité individuelle des trois substances correspond également à celle observée en cas d'association de plusieurs monothérapies.

Indications/Possibilités d'emploi

Moducren est indiqué dans le traitement de l'hypertension.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie recommandée est 1 à 2 comprimés de Moducren-10 ou ½ à 1 comprimé de Moducren-20 administrés en une prise journalière.
En cas de nécessité, la posologie peut être augmentée à 4 comprimés de Moducren-10 ou bien 2 comprimés de Moducren-20, par jour. Des doses plus élevées ne sont pas recommandées (des études cliniques y relatives n'ont pas été effectuées).

Limitations d'emploi

Contre-indications
Bronchospasmes (y compris asthme bronchique), ou anamnèse de bronchospasmes, ou affections pulmonaires obstructives chroniques graves.
Bradycardie sinusale.
Bloc auriculo-ventriculaire.
Insuffisance cardiaque manifeste (v. Précautions).
Choc cardiogénique.
Hyperkaliémie (plus de 5,5 mmol/l).
Existence conjointe d'un autre traitement antikaliurétique ou administration de suppléments de potassium ou de substances limitant les pertes de potassium (v. Précautions).
Insuffisance rénale (anurie, défaillance rénale aiguë, affections rénales progressives graves) et néphropathie diabétique (voir également Précautions).
Hypersensibilité à l'un des composants du médicament ou à d'autres sulfonamides.

Précautions

Insuffisance cardiaque congestive
La stimulation sympathique est indispensable pour soutenir la circulation sanguine chez les patients souffrant de contractilité myocardique diminuée. Chez ces malades, un blocage des récepteurs bêta peut impliquer le danger d'une dépression additionnelle de la contractilité myocardique, et précipiter l'insuffisance cardiaque.
Il faut donc prendre les précautions requises avant l'instauration d'un traitement comportant des bêta-bloquants, et pendant la durée de celui-ci, chez les patients souffrant de cardiomégalie ou ayant une anamnèse d'insuffisance cardiaque. Même chez les malades ne présentant pas de tels antécédents, un traitement bêta-adrénolytique permanent peut précipiter une défaillance cardiaque.
Bien que le composant diurétique de Moducren puisse diminuer ces risques, il faut, néanmoins, les prendre en considération. Chez certains patients, en particulier chez ceux qui présentent une insuffisance cardiaque congestive manifeste, il faut envisager une digitalisation et retirer Moducren si l'insuffisance cardiaque congestive persiste malgré cette mesure.
En raison de l'effet exercé sur la tension et le pouls par les bêta-bloquants, ces substances ne doivent être administrées à des patients souffrant d'insuffisances cérébro-vasculaires qu'en observant les précautions nécessaires. Si des symptômes apparaissent qui font conclure à une diminution de la circulation cérébrale, il faut envisager une interruption du traitement par ces substances.

Exacerbation d'une ischémie cardiaque par suite d'une brusque interruption du traitement
Chez des patients sous bêta-bloquants, une hypersensibilité aux catécholamines a été observée suite à une interruption du traitement. L'arrêt abrupt d'un tel traitement a pu entraîner des exacerbations d'angine de poitrine ou même, dans certains cas, des infarctus du myocarde. Il est par conséquent recommandé de diminuer le Moducren graduellement, surtout chez les patients souffrant d'une ischémie cardiaque.

Chirurgie normale ou d'urgence
Les bêta-bloquants diminuent la réaction cardiaque aux stimuli bêta-adrénergiques. Dans des cas isolés, des patients sous bêta-bloquants ont subi une chute de tension dangereuse pendant une anesthésie. On a également rapporté des difficultés à rétablir et à maintenir le rythme cardiaque.
Pour ces raisons, plusieurs spécialistes recommandent de diminuer graduellement les bêta-bloquants chez les patients souffrant d'angine de poitrine qui doivent subir une intervention chirurgicale.
L'action des bêta-bloquants peut être supprimée, si nécessaire, par administration d'une dose suffisante d'agonistes tels que l'isoprénaline, la dopamine, la dobutamine ou le lévartérénol.

Affections rénales et hépatiques, déséquilibres électrolytiques
Chez les patients rénaux (v. Contre-indications) ou hépatiques, et dans les cas d'équilibre hydrique et électrolytique précaire, le Moducren ne devrait être utilisé qu'avec prudence.
Les diurétiques thiazidiques sont sans effet dans les cas où la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
L'hydrochlorothiazide peut accélérer l'apparition d'une azotémie et renforcer celle-ci. Dans les cas d'insuffisance rénale, cet effet peut être cumulatif. S'il se développe une azotémie ou une oligurie pendant le traitement d'une affection rénale, le diurétique devra être arrêté.

Acidose métabolique ou respiratoire
La thérapeutique antikaliurétique doit être instaurée avec précaution chez les patients gravement malades, chez lesquels peut survenir, une acidose respiratoire ou métabolique, p. ex. en présence d'un coeur pulmonaire, ou d'un diabète mal compensé. Lorsqu'on prescrit de l'amiloride HCl à de tels patients, il importe de contrôler fréquemment le bilan acido-basique. Un déséquilibre de ce bilan modifie le rapport entre le potassium extracellulaire et le potassium intracellulaire, et le développement de l'acidose peut être corrélatif à l'augmentation rapide des taux de potassium sérique.

Bilan hydro-électrolytique
Comme au cours de tout traitement diurétique, les patients doivent être observés quant aux signes d'un déséquilibre liquidien ou électrolytique, en veillant particulièrement à une alcalose hyponatrémique ou hypochlorémique, hypokaliémie et hypomagnésiémie. Les dosages des électrolytes sériques et urinaires sont particulièrement importants en présence de vomissements incoercibles ou lors d'un apport liquidien par voie parentérale. Les signes et symptômes annonciateurs d'un déséquilibre hydro-électrolytique sont la sécheresse de la bouche, la soif, la faiblesse, la léthargie, la somnolence, l'inquiétude, les douleurs ou crampes musculaires, la fatigue musculaire, l'hypotension artérielle, l'oligurie, la tachycardie et les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées, et les vomissements.
L'introduction de l'amiloride HCl dans la formule de Moducren peut diminuer le risque d'alcalose hypochlorémique induite par le diurétique thiazidique.
De même le déficit chloré observé durant une thérapeutique thiazidique est généralement bénin et peut être minimisé par l'amiloride HCl, composant du Moducren. L'hypochlorémie ne requiert le plus souvent aucun traitement spécifique, excepté dans des circonstances extraordinaires (comme en présence d'une hépato- ou néphropathie). Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez des patients oedémateux par temps chaud. La thérapeutique appropriée consiste à restreindre la consommation d'eau, plutôt qu'en l'administration de sel, excepté dans les cas rares ou l'hyponatrémie constitue une menace pour la vie du malade. En présence d'une déplétion saline effective, la substitution appropriée constitue la thérapeutique de choix.
Il est démontré que les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion rénale de magnésium ce qui peut provoquer une hypomagnésiémie. L'amiloride HCI, un composant du Moducren, diminue de manière significative les pertes augmentées de magnésium dans les urines, telles qu'elles sont provoquées par les diurétiques thiazidiques ou de l'anse.

Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie (taux du potassium sérique supérieur à 5,5 mmol/litre) a été observée chez des patients ayant reçu de l'amiloride HCl seul ou associé à d'autres diurétiques. Il s'agissait notamment de patients âgés, et de patients hospitalisés atteints de cirrhose hépatique ou d'un oedème cardiaque, ayant déjà présenté des troubles de la fonction rénale, gravement malades ou soumis à une thérapeutique diurétique forcée. Quelques décès ont été enregistrés dans ce groupe de patients, qui avaient accusé des taux élevés du potassium sérique. Chez de tels malades il faut veiller attentivement aux signes cliniques, ou résultats du laboratoire et aux tracés électrocardiographiques (ECG) annonciateurs d'une hyperkaliémie et d'une acidose.

Traitement de l'hyperkaliémie: S'il survient une hyperkaliémie chez un patient sous Moducren, il faut immédiatement arrêter le médicament et introduire des mesures drastiques pour diminuer le taux de potassium sérique.

Hypokaliémie
L'hypokaliémie peut se manifester au cours d'un traitement aux thiazidiques, spécialement à la suite d'une diurèse abondante, en présence d'une cirrhose grave, lors de l'administration concomitante de corticostéroïdes ou d'ACTH, ou après une thérapeutique prolongée. Toutefois, l'amiloride HCl composant de Moducren prévient généralement cet incident.
En présence de cas graves et/ou réfractaires d'hypokaliémie, exigeant un supplément de potassium médicamenteux ou un régime alimentaire riche en potassium, il importe de surveiller attentivement les taux du potassium sérique.

Diabète sucré, hypoglycémie
Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aiguë. Par conséquent, Moducren doit être administré avec prudence aux patients sujets à l'hypoglycémie spontanée, ou aux diabétiques (spécialement à ceux qui accusent un diabète labile) recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux.
Afin de limiter le risque d'hyperkaliémie chez les diabétiques ou les patients soupçonnés de l'être, il faut procéder à un examen de la fonction rénale avant d'utiliser le Moducren. Le Moducren doit être arrêté au minimum trois jours avant un test de tolérance au glucose.
Les thiazides peuvent limiter la tolérance au glucose. La posologie des médicaments antidiabétiques, insuline comprise, doit être adaptée en conséquence.

Réactions cutanées et d'hypersensibilité
Selon certains rapports, des éruptions cutanées psoriasiformes, des cas de conjonctivite sèche et de sérosite sclérosante ont été attribués au Practolol, un bêta-bloquant. Aucune réaction de ce genre n'a été rapportée avec le maléate de timolol ou le Moducren. Une monothérapie par le maléate de timolol ou par d'autres composants du Moducren n'a entraîné que rarement l'apparition d'éruptions cutanées.
Chez des patients recevant des thiazides, des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir, qu'ils aient ou non une anamnèse d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

Troubles métaboliques et endocriniens
Les bêta-bloquants peuvent masquer certains signes cliniques de l'hyperthyroïdie, comme par ex. la tachycardie.
Les patients susceptibles de développer une thyrotoxicose doivent être attentivement surveillés, de manière à éviter l'éventuelle nécessité d'une interruption soudaine du traitement par le bêta-bloquant, laquelle pourrait déclencher une crise thyrotoxique.
Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion urinaire de calcium et provoquer occasionnellement, même en absence de troubles identifiés du métabolisme calcique, des élévations passagères et massives du taux de calcium sérique. Les thiazides doivent être arrêtés s'il est prévu d'effectuer un test des fonctions parathyroïdiennes.
Un traitement thiazidique peut entraîner une élévation des taux de cholestérol et de triglycérides. Les thiazides peuvent provoquer une hyperuricémie et un accès de goutte chez certains patients.

Musculature et squelette
Lors de bloquade des récepteurs bêta-adrénergiques une potentialisation d'une faiblesse musculaire, comparable à certains symptômes de la myasthénie, p.ex. diplopie, ptose, faiblesse généralisée, a été observée.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D:
Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain, mais les bénéfices d'un emploi chez la femme enceinte peuvent justifier ce risque.
Chez les patientes recevant des thiazides pendant la grossesse, les risques suivants sont à considérer: ictère et thrombocytopénie natals ou néonatals, et d'autres effets indésirables qui peuvent survenir chez l'adulte.
On ne sait pas si le maléate de timolol ou l'amiloride HCl passent dans le lait maternel; on sait en revanche que c'est le cas des thiazides. Si l'utilisation de Moducren s'avère indispensable, la patiente devra par conséquent interrompre l'allaitement.

Enfants
L'innocuité et l'efficacité du maléate de timolol et de l'amiloride HCI n'ayant pas été établies chez les enfants, il faut s'abstenir de l'utilisation de Moducren en pédiatrie.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents avec Moducren sont vertige, asthénie, fatigue et bradycardie.
Les études cliniques de Moducren n'ont révélé aucun effet indésirable autre que ceux observés sous les composants seuls. Les effets indésirables cliniques sont les suivants:

Organisme en général: asthénie, fatigue, céphalées.

Système cardio-vasculaire: bradycardie, perturbations vasculaires périphériques (extrémités froides), hypotension, syncope, arythmies, angine de poitrine, tachycardie.

Système respiratoire: dyspnée.

Système gastro-intestinal: nausées, dyspepsie, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, anorexie, soif, xérostomie, stomatite.

Système uro-génital: impuissance.

Système nerveux: vertiges, étourdissements, paresthésies, trémor.

Téguments: sueurs.

Vision: troubles de la vue.

Système musculaire et squelette: crampes musculaires.

Symptômes psychiatriques: insomnie, nervosité, dépression, somnolence, onirisme, troubles du sommeil.
D'autres effets secondaires que l'on a pu observer lors de la prise d'un composant isolé, doivent être considérés comme étant des effets secondaires potentiels de la combinaison.

Interactions

Le Moducren peut renforcer l'action d'autres antihypertenseurs administrés conjointement. Il est recommandé de surveiller de près les patients sous médicaments ayant pour effet une déplétion des catécholamines, comme la réserpine ou la guanéthidine, étant donné les interactions possibles avec le composant bêta-bloquant du médicament (maléate de timolol). Des rapports ont fait état d'une atténuation de l'effet antihypertenseur des bêta-bloquants au cours de traitements par des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Chez certains patients, l'administration d'un antirhumatismal peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des médicaments diurétiques. Des anticalciques oraux peuvent être associés à des médicaments bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques tant que la fonction cardiaque est normale; chez les patients présentant des lésions cardiaques, cette combinaison doit cependant être évitée.
Il y a un risque potentiel d'hypotension, de perturbation de la conduction auriculo-ventriculaire et d'insuffisance cardiaque gauche si le traitement d'un patient sous bêta-bloquant est élargi d'un anticalcique oral. La nature de l'effet indésirable cardiovasculaire dépend dans tous les cas du type d'anticalcique utilisé. Les dérivés de la dihydropyridine, tels que la nifédipine, peuvent provoquer une hypotension, tandis que le vérapamil ou le diltiazem produiront plutôt des troubles de la circulation auriculo-ventriculaire ou une défaillance cardiaque gauche s'ils sont administrés conjointement avec un bêta-bloquant.
Les anticalciques intraveineux ne doivent être utilisés qu'avec précaution chez les patients sous bêta-bloquants.
En cas d'administration conjointe de bêta-bloquants et de digitale avec du diltiazem ou du vérapamil, les prolongements du temps de conduction auriculo-ventriculaire peuvent s'additionner.
L'administration conjointe de Moducren (qui contient de l'amiloride HCl) et d'un inhibiteur de l'ECA peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. Si par conséquent les deux substances sont administrées simultanément pour traiter une hypokaliémie, la prudence sera de rigueur et le potassium sérique sera surveillé de très près.
Les substances actives suivantes sont susceptibles d'interactions avec les diurétiques thiazidiques en cas d'administration conjointe:

L'alcool, les barbituriques, les narcotiques: tendance plus élevée à l'hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (oraux, de même que l'insuline): une adaptation de la posologie peut être nécessaire.

Corticostéroïdes, ACTH: intensification des pertes d'électrolytes, hypokaliémie surtout.

Amines vasopressives (par ex. norépinephrine): la réponse aux amines vasopressives peut se trouver diminuée, mais pas au point d'exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocurarine): un renforcement de la réponse au myorelaxant est possible.

Lithium: en principe, le lithium ne devrait pas être administré en même temps qu'un diurétique. Les diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et augmentent considérablement le risque d'intoxication au lithium. L'utilisation d'une préparation à base de lithium doit être précédée d'une lecture attentive du prospectus d'emballage.

Surdosage

Il n'existe pas de données relatives à un surdosage du Moducren chez l'être humain.
La toxicité aiguë de l'association hydrochlorothiazide-amiloride HCl-maléate de timolol dans un rapport de 4:10:1, mesurée chez la souris, est légèrement supérieure à celle de l'amiloride seul (la LD 50  de l'amiloride constituant la valeur de référence).
Des études comparables chez le rat, mâle et femelle, n'ont pas permis de mettre en évidence une différence de cet ordre.
Les propriétés de dialyse des composants individuels du Moducren sont mal connues. Dans une étude auprès de patients souffrant d'insuffisance rénale, le timolol s'est révélé difficilement dialysable.
Aucune documentation spécifique n'est disponible quant au traitement d'un éventuel surdosage du Moducren, et il n'existe pas d'antidote spécifique. On appliquera un traitement symptomatique et de soutien. Le traitement au Moducren doit être interrompu et le patient surveillé de près. Les mesures drastiques préconisées sont l'induction du vomissement et/ou le lavage gastrique.

Hydrochlorothiazide-amiloride HCl: une surdose d'hydrochlorothiazide et d'amiloride HCl est susceptible d'engendrer des symptômes de déshydratation et de déséquilibre électrolytique. S'il se produit une hyperkaliémie, des mesures drastiques visant à abaisser le taux de potassium sérique devront être prises.

Maléate de timolol: les symptômes les plus probables d'un surdosage de bêta-bloquant sont: bradycardie symptomatique, hypotension, bronchospasmes et défaillance cardiaque aiguë.
Les mesures thérapeutiques suivantes sont à considérer:
1) Lavage gastrique.
2) En cas de bradycardie symptomatique: sulfate d'atropine (0,25-2 mg) en i.v. pour induire un blocage du nerf vague. Si la bradycardie persiste, procéder avec précaution à une administration intraveineuse d'isoprénaline HCl. Dans les cas réfractaires, le recours à un stimulateur cardiaque transveineux pourra être envisagé.
3) En cas d'hypotension: administrer un médicament vasopressif sympathomimétique tel que la dopamine, la dobutamine ou le lévartérénol. On a rapporté des cas réfractaires où l'administration de glucagon HCl s'est révélée utile.
4) En cas de bronchospasmes: administrer de l'isoprénaline HCl. Un traitement complémentaire par l'aminophylline peut être également envisagé.
5) En cas d'insuffisance cardiaque aiguë: un traitement conventionnel au moyen de digitale, de diurétiques et d'oxygène doit être entrepris sans tarder. Dans les cas réfractaires, il est suggéré d'administrer de l'aminophylline par voie intraveineuse. On peut, si nécessaire, ajouter ensuite à cela une dose de glucagon HCl, des rapports publiés dans la littérature ayant fait état de l'utilité de cette substance.
6) En cas de bloc cardiaque (du 2 e  ou du 3 e  degré): utiliser l'isoprénaline HCl ou un stimulateur cardiaque transveineux.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Interactions avec les examens de laboratoire: en raison de l'action qu'ils exercent sur le métabolisme du calcium, les thiazides peuvent fausser les tests des fonctions parathyroïdiennes (v. Précautions).

Conservation
Conserver les comprimés dans l'emballage original et observer la date de péremption.

Numéros OICM

40809.

Mise à jour de l'information

Février 1994.
IPC-0390/MUC-T-CH-2129/RL88