CompositionPrincipes actifs
Cyproteroni acetas (CPA).
Excipients
Benzylis benzoas, Ricini oleum raffinatum.
Indications/Possibilités d’emploiRéduction des pulsions en cas de déviations sexuelles chez l’homme; cancer de la prostate inopérable.
Posologie/Mode d’emploiComme toutes les solutions huileuses, Androcur Dépôt doit être injecté par voie intramusculaire stricte et très lentement. Il faut absolument éviter les injections intravasculaires. Les rares cas de réactions apparaissant durant ou immédiatement après l’injection de solutions huileuses peuvent, comme l’expérience l’a montré, être évitées en pratiquant l’injection avec une lenteur accusée (voir «Mises en garde et précautions»).
Réduction des pulsions en cas de déviations sexuelles chez l’homme
En général, on injectera 1 ampoule tous les 10 à 14 jours par voie intramusculaire profonde. Si, dans des cas exceptionnels, l’action est insuffisante, on pourra administrer 2 ampoules tous les 10 à 14 jours, en injectant de préférence 1 ampoule dans le muscle fessier droit et 1 autre dans le muscle fessier gauche. Lorsque le traitement aura donné un résultat satisfaisant, on tentera de réduire la dose en allongeant peu à peu l’intervalle entre les injections.
La durée du traitement par l’acétate de cyprotérone doit être fixée individuellement en tenant également compte du risque de méningiome lors d’un traitement à long terme (voir « Mises en garde et précautions »). Afin de stabiliser l’effet thérapeutique, il est nécessaire de prescrire Androcur Dépôt sur une période prolongée, si possible en mettant en oeuvre, parallèlement, des mesures psychothérapiques.
Cancer de la prostate inopérable
1 ampoule par semaine, en injection intramusculaire profonde.
Lorsqu’on aura enregistré une amélioration ou une rémission, il ne faudra ni mettre fin au traitement, ni réduire la dose.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants/adolescents : Androcur n’a pas été évalué chez les enfants et les adolescents. Il n’est pas indiqué chez l’enfant avant la puberté et son emploi est déconseillé chez l’adolescent de moins de 18 ans.
Patients âgés : aucun ajustement de la dose en fonction de l’âge n’est nécessaire.
Contre-indicationsRéduction des pulsions en cas de déviations sexuelles :
·Affections hépatiques,
·syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor,
·antécédents ou existence de tumeurs du foie,
·antécédents ou existence d’un méningiome,
·maladies consomptives,
·antécédents ou existence de maladies thromboemboliques,
·dépression chronique sévère,
·diabète sévère accompagné d’altérations vasculaires,
·drépanocytose,
·hypersensibilité à l’un des composants d’Androcur.
Traitement antiandrogène du cancer de la prostate inopérable :
·Affections hépatiques,
·syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor,
·antécédents ou existence de tumeurs du foie (uniquement en cas de métastases non liées au cancer de la prostate),
·antécédents ou existence d’un méningiome,
·maladies consomptives (sauf cancer inopérable de la prostate),
·dépression chronique sévère,
·thromboembolie,
·hypersensibilité à l’un des composants d’Androcur.
Mises en garde et précautionsChez les patients présentant un cancer de la prostate inopérable, des antécédents d’événements thromboemboliques ou chez les malades atteints d’une drépanocytose ou d’un diabète sévère associé à des altérations vasculaires, il faut procéder à une évaluation soigneuse et individuelle des risques et des bénéfices avant de prescrire Androcur.
Durant le traitement, on procédera à un contrôle des fonctions hépatique et corticosurrénalienne ainsi que de la formule érythrocytaire, auquel s’ajoutera, pour les diabétiques, une surveillance particulièrement soigneuse du métabolisme glucidique.
Androcur Dépôt ne doit pas être utilisé avant l’achèvement de la puberté étant donné qu’on ne peut exclure une influence défavorable sur la croissance staturale et sur les cycles de régulation endocriniens encore instables.
Hépatotoxicité :
Des effets hépatotoxiques directs tels qu’ictère, hépatite ou insuffisance hépatique ont été rapportés au cours du traitement par Androcur, ainsi que des cas d’issue fatale à des doses supérieures ou égales à 100 mg/jour. La majorité de ces cas mortels sont survenus chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé. Ces effets toxiques sont dose-dépendants et apparaissent généralement plusieurs mois après le début du traitement. C’est pourquoi il faut surveiller la fonction hépatique avant et pendant le traitement lorsqu’apparaissent des signes d’effets hépatotoxiques. Si une hépatotoxicité se confirme, il faut stopper la médication, sauf chez les patients atteints de carcinome de la prostate chez lesquels d’autres causes peuvent en être à l’origine (p.ex. métastases tumorales). Dans de tels cas aussi, on ne poursuivra la médication que si le bénéfice clinique escompté est supérieur au risque encouru.
Comme avec d’autres stéroïdes sexuels, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes ont été rapportées dans des cas isolés. Les tumeurs hépatiques peuvent sporadiquement entraîner des hémorragies potentiellement mortelles dans la cavité abdominale. Si des troubles épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes d’hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faudra inclure l’éventualité d’une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel et, le cas échéant, stopper la médication et instaurer un traitement approprié.
Événements thromboemboliques :
Il existe des rapports concernant l’apparition d’événements thromboemboliques chez les patients traités par Androcur, mais une relation de causalité n’est pas clairement établie à ce jour. Chez les patients ayant des antécédents d’événements thrombotiques/thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde), des antécédents d’événements cérébrovasculaires ou des affections malignes évolutives, il existe un risque majoré de nouveaux événements thromboemboliques, cf. également « Contre-indications » et il convient donc d'estimer soigneusement et individuellement les risques et les bénéfices.
Méningiomes :
La survenue de méningiomes a été rapportée en relation avec une utilisation à long terme d’acétate de cyprotérone à des doses supérieures ou égales à 25 mg/jour (le plus souvent pendant plusieurs années). Dans certains des cas, il s’agissait de méningiomes multiples, sans qu’aucun autre indice en faveur d’une neurofibromatose n’ait été présent chez ces patients. Dans une vaste étude de cohortes, le risque de méningiome a augmenté en fonction de l’augmentation de la dose cumulative d’acétate de cyprotérone (c.-à-d. tant en fonction du dosage de la dose unique qu’en fonction de la durée d’utilisation). Lorsqu’un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par Androcur, le traitement par l’acétate de cyprotérone doit être arrêté définitivement.
Microembolies pulmonaires :
Des réactions telles que toux, dyspnée ou douleur thoracique peuvent survenir pendant ou immédiatement après l’injection de solutions huileuses, à la suite de microembolies pulmonaires. Par ailleurs d’autres symptômes, dont des réactions vasovagales, peuvent survenir, p.ex. malaise, hyperhidrose, vertiges, paresthésies ou syncopes. Ces réactions sont habituellement réversibles et des réactions d’hypersensibilité sévères sont rares. Elles requièrent habituellement un traitement de soutien (p.ex. oxygénothérapie).
Autres précautions :
En cas de consommation simultanée d’alcool, il est possible que l’influence désinhibante de celui-ci atténue l’effet réducteur des pulsions d’Androcur Dépôt.
Dans des cas isolés, l’administration de fortes doses d’Androcur Dépôt peut donner lieu à une sensation d’essoufflement. Dans de tels cas, il faudra envisager dans le diagnostic différentiel l’effet stimulant sur la respiration, exercé, comme on le sait, par la progestérone et les progestatifs de synthèse. Cet effet est accompagné d’une hypocapnie et d’une alcalose respiratoire compensée et n’est pas considéré comme justiciable d’un traitement.
Le traitement par Androcur peut entraîner une diminution des pulsions sexuelles et de la fonction érectile ainsi qu’une inhibition de la fonction gonadique. Ces modifications sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Après une administration durant plusieurs semaines, Androcur conduit à une inhibition de la spermatogenèse en raison de ses effets antiandrogènes et antigonadotropes. La spermatogenèse se normalise progressivement dans les mois qui suivent l’arrêt du traitement. Les expérimentations animales n’ont pas révélé d’atteinte des spermatozoïdes provoquée par l’acétate de cyprotérone et les données disponibles chez l’être humain sont très limitées. Afin de disposer d’un examen initial, il est recommandé de réaliser un spermogramme avant le début du traitement chez les hommes qui pourraient attacher une grande importance au fait d’être fertiles ultérieurement.
Androcur peut entraîner une gynécomastie (en partie associée à une hypersensibilité des mamelons) normalement réversible à l’arrêt du traitement.
Comme avec les autres traitements antiandrogènes, la privation androgénique à long terme par Androcur peut entraîner une ostéoporose.
InteractionsInfluence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’acétate de cyprotérone
Bien que des études cliniques portant sur les interactions n’aient pas été réalisées, il faut s’attendre à une inhibition du métabolisme de l’acétate de cyprotérone par le kétoconazole, l’itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, car ce médicament est métabolisé par le CYP3A4. A l’inverse, les inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la phénytoïne et les produits contenant du millepertuis peuvent réduire la concentration de l’acétate de cyprotérone.
Influence de l’acétate de cyprotérone sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Des études d’inhibitions in vitro démontrent une inhibition potentielle des enzymes CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 et 2D6 du cytochrome P450 à des doses thérapeutiques élevées de 100 mg d’acétate de cyprotérone trois fois par jour.
Le risque de myopathie ou de rhabdomyolyse peut être augmenté lors de l’administration concomitante de fortes doses d’acétate de cyprotérone avec des inhibiteurs de la HMG-CoA (statines), principalement métabolisés par le CYP3A4 (tels que l’atorvastatine, la simvastatine).
Interactions pharmacodynamiques
Les besoins en antidiabétiques oraux ou en insuline peuvent changer en raison d’une dégradation de la tolérance au glucose.
Grossesse, allaitementAndrocur Dépôt est prévu uniquement pour le traitement de patients de sexe masculin.
Androcur n’est pas indiqué chez la femme. Aucune étude clinique n’a été réalisée avec ce médicament chez la femme. L’acétate de cyprotérone ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes ou qui allaitent.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes patients dont l’activité exige une concentration accrue (p.ex. participation au trafic routier, utilisation de machines), devront tenir compte du fait qu’Androcur Dépôt peut entraîner une fatigue et une diminution de l’élan vital et affecter la capacité de concentration.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit:
Très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100, < 1/10; occasionnel: ≥ 1/1000, < 1/100; rare: ≥ 1/10’000, <1/1000; très rare: <1/10’000; inconnue: les données se basent sur des annonces spontanées faites au cours de la surveillance post-commercialisation; l’incidence exacte ne peut pas être indiquée.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquence inconnue: méningiome (voir «Mises en garde et précautions»)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: anémie
Affections du système immunitaire
Rare: réactions d’hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: augmentation ou diminution du poids corporel
Affections psychiatriques
Très fréquent: diminution de la libido
Fréquent: diminution de l’élan vital, agitation périodique
Affections vasculaires
Rare: événements thromboemboliques
Fréquence inconnue: réactions vasovagales, microembolies pulmonaires (voir «Mises en garde et précautions»)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: hypocapnie
Affections hépato-biliaires
Fréquent: ictère, hépatite, insuffisance hépatique
Très rare: tumeurs hépatiques bénignes et malignes
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: éruptions cutanées
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très rare: ostéoporose
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: inhibition réversible de la spermatogenèse, dysfonction érectile.
Fréquent: gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, bouffées de chaleur et sudations
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageDes études sur la toxicité aiguë après administration de doses uniques ont montré que l’acétate de cyprotérone pouvait être considéré comme peu toxique. Une intoxication aiguë après l’administration d’une dose unique largement supérieure à la dose thérapeutique (p.ex. après la prise orale intentionnelle ou accidentelle de grandes quantités du contenu de l’emballage) est improbable.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Un traitement symptomatique est éventuellement requis.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03HA01
Mécanisme d’action
Androcur est une préparation hormonale dotée d’une action antiandrogène.
L’acétate de cyprotérone possède un effet inhibiteur central. L’action antigonadotrope entraîne une réduction de la synthèse de testostérone dans les testicules et diminue ainsi la concentration sérique de testostérone.
Sous de fortes doses d’acétate de cyprotérone, on a constaté occasionnellement une tendance à une légère augmentation des concentrations de prolactine.
Sous l’effet d’un traitement par Androcur, les pulsions sexuelles et la fonction érectile s’affaiblissent et la fonction gonadique est inhibée. Ces altérations sont réversibles à l’arrêt du traitement. L’acétate de cyprotérone inhibe de manière compétitive l’effet des androgènes au niveau de leurs organes-cibles, c.-à-d. qu’il protège la prostate des androgènes produits par les gonades et/ou la corticosurrénale.
Pharmacodynamique
Cf. «Mécanisme d’action».
Efficacité clinique
Non précisée.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après l’injection intramusculaire d’acétate de cyprotérone sous la forme d’une solution huileuse, celui-ci est libéré lentement et complètement du dépôt. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2–3 jours, puis la concentration d’acétate de cyprotérone diminue avec une demi-vie d’environ 4±1 jours. Il n’existe cependant aucun lien temporel direct entre la concentration plasmatique et l’action thérapeutique.
Distribution
L’acétate de cyprotérone est presque exclusivement lié aux protéines plasmatiques. La fraction libre représente environ 3,5–4%. La liaison aux protéines étant non spécifique, les modifications des taux de globuline se liant aux hormones sexuelles (SHBG) n’ont aucune incidence sur la pharmacocinétique du CPA.
Etant donné la longue demi-vie pendant la phase terminale de distribution à partir du plasma et la fréquence d’administration de 7 jours, on peut s’attendre à une accumulation du CPA dans le plasma après une utilisation répétée.
En cas d’injection intramusculaire répétée tous les 7 jours, on peut s’attendre à un équilibre entre la libération du principe actif du dépôt et l’élimination de l’acétate de cyprotérone par biotransformation et excrétion, au bout de 5 semaines environ.
Métabolisme
L’acétate de cyprotérone est métabolisé de différentes manières, dont l’hydroxylation et la conjugaison, le 15βhydroxyacétate de cyprotérone ayant été identifié comme le principal métabolite sur le plan quantitatif. Ce métabolite a une action antiandrogène et progestative (respectivement environ 100% et 10% de l’activité de la substance mère). Le métabolisme de phase 1 de l’acétate de cyprotérone est essentiellement catalysé par l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
Elimination
Après injection intramusculaire d’Androcur Dépôt, les concentrations sériques d’acétate de cyprotérone diminuent avec une demi-vie d’environ 4 jours. Le principal métabolite, le 15βhydroxyacétate de cyprotérone, est éliminé du plasma avec une demi-vie semblable. Une faible partie de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée par la bile. La majeure partie est éliminée sous forme de métabolites libres ou conjugués par les urines (env. 35%) et par les fèces (env. 65%).
Après administration intramusculaire d’Androcur Dépôt, la clearance plasmatique apparente de l’acétate de cyprotérone est de 2,8 ± 1,4 ml/min/kg.
Etant donné la forte lipophilie de l’acétate de cyprotérone, il se pourrait que la demi-vie d’élimination soit prolongée chez les patients adipeux.
Données précliniquesToxicité systémique
Sur la base des études conventionnelles portant sur la toxicité chronique, les données précliniques ne montrent aucun risque particulier pour l’être humain.
Les études expérimentales avec de fortes doses ont montré des effets similaires à ceux des corticoïdes sur les surrénales chez le rat et le chien, ce qui pourrait indiquer des effets similaires chez l’être humain traité par la dose maximale (300 mg/jour).
Fertilité
L’inhibition passagère de la fertilité induite chez des rats mâles par un traitement oral quotidien par l’acétate de cyprotérone n’a pas montré d’atteinte des spermatozoïdes après un traitement par Androcur Dépôt, susceptible d’entraîner des malformations ou des troubles de la fertilité chez les descendants.
Génotoxicité et carcinogénicité
Des méthodes reconnues d’étude de la génotoxicité du CPA ont donné des résultats négatifs. Des tests supplémentaires ont toutefois démontré que le CPA provoquait la formation d’adduits à l’ADN (et une augmentation de la fréquence de réparation de l’ADN) dans les hépatocytes de rats et de singes ainsi que dans les hépatocytes humains fraîchement isolés.
La formations d’adduits à l’ADN, observée dans des hépatocytes de chiens, était extrêmement faible.
Cette formation d’adduits à l’ADN est survenue à des expositions systémiques correspondant aux dosages de CPA recommandés en clinique. In vivo chez le rat femelle, l’administration du CPA a augmenté l’incidence des lésions hépatiques focales, potentiellement prénéoplasiques, avec des modifications des enzymes cellulaires, ainsi qu’une augmentation du taux de mutation chez les rats transgéniques porteurs d’un gène bactérien comme marqueur de la mutation.
L’expérience clinique et une série d’études épidémiologiques ne suggèrent pas à ce jour une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques chez l’humain.
Les études sur la tumorigénicité réalisées chez des rongeurs n’ont pas montré de potentiel tumorigène spécifique pour l’acétate de cyprotérone. Cependant, il convient de garder à l’esprit que les stéroïdes sexuels peuvent stimuler la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune étude particulière n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation40881 (Swissmedic).
Présentation3 ampoules à 3 ml (B).
Titulaire de l’autorisationAdvanz Pharma Specialty Medicine Switzerland GmbH, Zurich.
Mise à jour de l’informationFévrier 2021.
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