Analgésique, antipyrétique 

Composition

1 comprimé contient: Acid. acetylsalicyl. 375 mg, Paracetamolum 170 mg, Coffeinum 50 mg, Alumin. oxid. hydr. 138 mg, Saccharinum, Excip. pro compr.

Propriétés/Effets

Acide acétylsalicylique
L'acide acétylsalicylique (AAS) est l'ester acétique de l'acide salicylique et fait partie en tant que représentant des salicylates du groupe de substances thérapeutiques des analgésiques/anti-inflammatoires acides non stéroïdiens (AINS).
L'action périphérique analgésique est due à l'inhibition de la cyclo-oxygénase. Il en résulte un blocage de la production des prostaglandines qui contribuent à la genèse des douleurs.

Paracétamol
Le mécanisme d'action n'est pas entièrement clair.
Pour l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique. Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.

Caféine
La caféine est un dérivé de la xanthine.
Il existe des signes suggérant que la caféine en association avec l'acide acétylsalicylique resp. le paracétamol renforce l'effet analgésique de l'acide acétylsalicylique resp. du paracétamol. On n'a pas encore entièrement élucidé le mécanisme d'action.
La caféine exerce au niveau du cerveau un effet vasoconstricteur. La caféine agit essentiellement comme antagoniste sur les récepteurs d'adénosine et diminue ainsi l'action inhibitrice de l'adénosine sur le SNC.
La caféine ne possède pas de potentiel analgésique propre.

Pharmacocinétique

Après administration orale, l'acide acétylsalicylique est rapidement et complètement absorbé dans l'estomac et l'intestin. Il est transformé avant, durant et après son absorption en son métabolite actif principal, l'acide salicylique. Le reste acétylique est partiellement scindé par hydrolyse déjà au moment de son passage à travers la muqueuse du tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 0,3-2 heures (totalité des salicylates). La vitesse d'élimination de l'acide salicylique dépend dans une large mesure de la dose administrée, la capacité de métabolisation étant limitée (demi-vie éliminatoire oscillant entre 2 et 30 heures). La liaison aux protéines plasmatiques est de 66-98%. La biodisponibilité absolue après application orale est de 60-70%. L'excrétion de l'acide salicylique et de ses conjugués s'effectue par les reins.
L'absorption du paracétamol est rapide (0,5-1,5 heure jusqu'à atteinte des concentrations sériques maximales) et complète après administration orale. La liaison aux protéines plasmatiques est faible mais peut s'élever en cas de surdosage, sans toutefois dépasser les 50%. Le paracétamol est métabolisé dans le foie. La demi-vie plasmatique est de 1,5-2,5 heures. L'élimination se fait par voie rénale dans les 24 heures.
La caféine présente une demi-vie d'absorption de 2-13 minutes et est vite et presque totalement absorbée après administration orale. Après la prise d'une dose de 5 mg/kg, la concentration maximale est atteinte dans l'espace de 30-40 minutes. La caféine, administrée par voie orale, est quasi totalement biodisponible. La liaison aux protéines plasmatiques oscille entre 30 et 40%. La demi-vie plasmatique se situe entre 4,1 et 5,7 heures. La caféine et ses métabolites sont éliminés essentiellement par les reins.
Selon les observations faites à ce jour, il n'existe pas d'influence réciproque importante sur les caractéristiques pharmacocinétiques entre la caféine et l'acide acétylsalicylique ou la caféine et le paracétamol. La caféine réduit de moitié le temps qui s'écoule jusqu'à l'obtention de l'effet analgésique maximum avec l'acide acétylsalicylique et de 19-45% avec le paracétamol.
Les vitesses d'absorption et le moment d'atteinte des pics plasmatiques sont comparables pour l'acide acétylsalicylique et le paracétamol. Ces deux principes actifs ont presque la même durée d'action, possèdent des mécanismes d'action différents et complémentaires et il n'existe pas d'entraves réciproques dans les étapes de leur biotransformation ainsi que dans leur élimination rénale.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Traitement de douleurs aiguës d'intensité faible à moyenne (maux de tête, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales).

Posologie/Mode d'emploi

Adultes: dose usuelle unique: 1-2 comprimés.

Intervalle usuel entre les doses: 4-8 heures.

Dose journalière maximale: l'équivalent 2,25 g ASS et 1,02 g paracétamol ou 6 comprimés.
Cette préparation ne convient pas aux enfants et adolescents.
Le médicament devrait être absorbé avec beaucoup de liquide (200 à 300 ml), si possible après un repas.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité aux salicylates paracétamol et aux substances apparentées et/ou à d'autres anti-inflammatoires (antirhumatismaux). Hypersensibilité aux xanthines. Diathèse hémorragique. Ulcères gastro-intestinaux. Troubles sévères de la fonction hépatique, hépatite aiguë. Insuffisance rénale grave. Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Meulengracht). Dernier trimestre de la grossesse.

Précautions
La prudence est de mise en cas de:
Insuffisance rénale et/ou hépatique.
Troubles gastriques ou duodénaux chroniques ou récidivants.
Asthme bronchique ou prédisposition générale aux réactions hypersensibles.
Polypes de la muqueuse nasale.
Déficit héréditaire en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
Traitement concomitant aux anticoagulants.
Etats avec un risque accru d'hémorragies (p.ex. dysménorrhée, blessures).
Prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs d'enzymes hépatiques.
De la prudence s'impose lors de la surconsommation d'alcool. L'alcool peut accroître la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà conduire à des lésions hépatiques.
Le patient doit être mis en garde contre l'absorption régulière et prolongée d'analgésiques sans prescription médicale. En cas de douleurs persistante, il devra consulter un médecin.
L'absorption prolongée d'analgésiques, surtout en cas de prise concomitante de plusieurs principes actifs analgésiques, peut entraîner une lésion rénale irréversible avec risque d'une insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).
En raison du potentiel arythmogène de la caféine, une prudence particulière s'impose chez les patients avec des arythmies et/ou des palpitations.
Il faudra signaler au patient que l'absorption chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées qui peuvent nécessiter la prise de nouveaux analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
Chez les enfants de moins de douze ans, que l'on soupçonne atteints de grippe ou de varicelle, l'acide acétylsalicylique devrait être employé avec précaution (syndrome de Reye), même si une relation causale directe n'a pas pu être établie de façon certaine jusqu'à ce jour entre ce syndrome et l'absorption de médicaments contenant des salicylates.
Contre-Douleurs ne doit pas être administré aux enfants et adolescents.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C, dernier trimestre de grossesse D.
Sur la base des connaissances empiriques, le risque d'un préjudice foetal fonctionnel ou organique, de tératogénicité et de troubles adaptionnels en cas de dosage correct du paracétamol durant la grossesse est actuellement jugé minime.
L'expérimentation animale avec les salicylates et la caféine a révélé des effets indésirables pour le foetus (tels que mortalité accrue, troubles de la croissance, anomalies squelettiques, intoxications aux salicylates), mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Cependant, les connaissances empiriques semblent suggérer un risque minime en cas de doses thérapeutiques normales. Au cours du dernier trimestre de la grossesse, l'absorption de salicylates peut provoquer une tocolyse et des hémorragies, prolonger la durée de gestation et déclencher une fermeture prématurée du canal artériel.
Les salicylates et la caféine passent dans le lait maternel. La concentration de salicylate dans le lait maternel est équivalente ou même supérieure à celle dans le plasma maternel. Aux doses thérapeutiques de courte durée généralement appliquées (pour l'analgésie), la possibilité d'un préjudice foetal durable semble peu vraisemblable. En période d'allaitement, la caféine absorbée avec le lait maternel peut affecter le bien-être et le comportement du nourrisson.

Effets indésirables

Tracte gastro-intestinal
Fréquemment: microhémorragies (70%), troubles gastriques.
Occasionnellement: dyspepsie, nausées, vomissements, ballonnements, diarrhée.
Rarement: hémorragies gastro-intestinales, ulcères du tract gastro-intestinal.

Réactions d'hypersensibilité
Occasionnellement: apparition d'asthme.
Rarement: réactions d'hypersensibilité sous forme d'éruptions cutanées érythémateuses/eczémateuses, urticaire, rhinite, bronchospasme, sudation, nausées, oedèmes angioneurotiques, chute de pression jusqu'au choc.
Rarement: réactions cutanées graves pouvant aller jusqu'à l'érythème exsudatif multiforme, au syndrome de Stevens-Johnson, à une nécrolyse toxique épidermique.

Foie
Rarement: troubles de la fonction hépatique. Voir sous «Précautions».

Reins
Rarement: troubles de la fonction rénale.

Sang et organes hématopoïétiques
Temps de saignement prolongé.
Rarement: thrombocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie aplasique.

Réactions du SNC
Rarement: insomnie, agitation.
Rarement: céphalées, vertiges, bourdonnements, troubles de la vue, surdité, états confusionnels.

Autres
Rarement: hypoglycémie, anémie ferriprive, troubles du métabolisme acido-basique, tachycardie.

Interactions

Acide acétylsalicylique
Augmentation de l'effet des médicaments anticoagulants, des antidiabétiques oraux, des barbituriques, du lithium, des sulfonamides et de la triiodothyronine.
Augmentation de la concentration plasmatique de la phénytoïne et du valproate.
Augmentation de l'action et des effets secondaires de tous les antirhumatismaux non stéroïdiens.
Augmentation de la concentration plasmatique du méthotrexate (Augmentation des effets secondaires du méthotrexate).
Diminution de l'effet des antagonistes de l'aldostérone (p.ex. spironolactone), des diurétiques de l'anse, des uricosuriques (p.ex. probénécide, sulfinpyrazone).
Prolongation de la demi-vie plasmatique des pénicillines.
En combinaison avec des corticostéroïdes, le risque d'hémorragies gastriques augmente.

Paracétamol
Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatoxicité du paracétamol.
Alcool (voir sous «Précautions»).
Les agents qui ralentissent l'évacuation gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Les agents qui accélèrent l'évacuation gastrique (p.ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.

Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.

Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatoxiques.

Chlormézanone: la demi-vie biologique du paracétamol peut être prolongée par inhibition compétitive des mécanismes de conjugaison. Il existe un risque d'hépatoxicité accrue du paracétamol.

Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatoxicité des deux substances.
Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.

Caféine
Diminution de l'action de sédatifs tels que barbituriques, antihistaminiques.
Elimination réduite de théophylline.
Effet synergique envers les actions tachycardiques p.ex. de sympathomimétiques, thyroxine.
Elimination accrue de lithium.
Possibilité accrue d'une pharmacodépendance de substances du type éphédrine.
Les contraceptifs oraux, la cimétidine et le disulfirame ralentissent la réduction de la caféine dans le foie, les barbituriques et l'action de fumer l'accélèrent.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la gyrase du type quinolone carbonique peut retarder l'élimination de la caféine et de son métabolite, la paraxanthine.

Surdosage

Au premier plan figurent les réactions toxiques à l'acide acétylsalicylique et au paracétamol. Le traitement nécessaire dépendra donc de l'intoxication à l'acide acétylsalicylique ou au paracétamol.

Acide acétylsalicylique
De graves intoxications peuvent se développer lentement, c'est-à-dire en l'espace de 12 à 24 heures après administration. Des intoxications légères après l'absorption orale d'une dose jusqu'à 150 mg d'AAS/kg de poids corporel et des intoxications graves après l'absorption d'une dose supérieure à 300 mg/kg de poids corporel sont probables.

Symptômes
Nausées, vomissements, vertiges, bourdonnement d'oreilles, troubles de l'ouïe, tremblements, états confusionnels, hyperthermie, hyperventilation, troubles de l'équilibre acido-basique et des électrolytes, exsiccose, coma, troubles respiratoires.

Traitement
Une intoxication grave pouvant mettre la vie en danger, il faudra prendre les mesures nécessaires sans attendre. Empêcher respectivement diminuer la résorption: lavage d'estomac dans les cas traités rapidement (jusqu'à une heure après la prise), charbon actif (à prises réitérées). Surveillance et correction des électrolytes. Apport de glucose. Bicarbonate de sodium pour la correction de l'acidose et pour favoriser l'élimination (pH de l'urine >8). Glycine: prise orale de 8 g pour commencer, ensuite toutes les 2 heures 4 g pendant 16 heures. Eventuellement hémoperfusion ou hémodialyse (des renseignements peuvent être demandés au Centre suisse de toxicologie).

Paracétamol
Après la prise per os de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 150 à 200 mg/kg chez l'enfant (même à plus faibles doses déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle) apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.

Symptômes
1. Phase (= 1er jour) nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise.
2. Phase (= 2ème jour) amélioration subjective, hypertrophie du foie, valeurs transaminasiques élevées, augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé.
3. Phase (= 3ème jour) valeurs transaminasiques fortement élevées, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.

Traitement
La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie un traitement immédiat qui englobera les mesures suivantes:
Lavage gastrique (seulement judicieux dans les 1 (-2) heures suivant l'intoxication), puis administration de charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, ou de troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse.
Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 h après la prise).

Caféine
Les concentrations plasmatiques à partir d'environ 15 à 20 µg de caféine/ml peuvent provoquer des réactions toxiques.

Symptômes
Douleurs gastriques, délire, insomnie, diurèse, déshydratation.

Traitement
Outre les mesures d'inhibition de la résorption (émétique, lavage), le traitement d'un surdosage de caféine se fera en fonction des symptômes. Les symptômes du système nerveux central et les convulsions en cas de surdosage de la caféine peuvent être traités par les benzodiazépines, pour une tachycardie supraventriculaire, on aura recours aux bêta-bloquants.

Remarques particulières

Information
Garder le médicament hors de portée des enfants.

Conservation
A température ambiante (15-25 °C) à l'abri de l'humidité.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéros OICM

41557.

Mise à jour de l'information

Juin 2000.
RL88