Antidépresseur 

Composition

Principe actif: chlorhydrate de lofépramine.

Forme galénique et quantité de principe actif: 1 comprimé laqué contient: Lofepraminum 70 mg ut Lofepramini hydrochloridum, Excipiens pro compresso obducto.

Propriétés/Effets

La lofépramine a un effet thymoleptique, anxiolytique et stabilisant au niveau psychomoteur. Elle est destinée au traitement ambulatoire. Les effets anticholinergiques périphériques tels que la sécheresse buccale, la constipation, les troubles de l'accommodation, ne se produisent pas ou ne sont que peu marqués. En comparaison des autres antidépresseurs, en particulier aux antidépresseurs tricycliques, la lofépramine est beaucoup moins cardiotoxique.
Dans des modèles biochimiques effectués chez le rat, la lofépramine facilite la neurotransmission noradrénergique par une forte inhibition du recaptage neuronal de la noradrénaline. D'une manière beaucoup plus faible, le recaptage de la sérotonine est aussi inhibé. Après une administration chronique, la lofépramine conduit à une diminution des récepteurs β1 (β-down-regulation).

Pharmacocinétique

Absorption
En raison de sa lipophilie élevée, la lofépramine est rapidement et largement absorbée. Après administration orale, les concentrations maximales plasmatiques sont atteintes en l'espace de 1-2 heures.

Distribution
La lofépramine présente une liaison aux protéines plasmatiques de plus de 99%. Elle est distribuée de préférence dans les compartiments périphériques. La lofépramine passe la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme
Le métabolisme de la lofépramine se produit principalement dans le foie par déméthylation, hydroxylation, oxydation et conjugaison. La lofépramine est désalkylée au niveau de l'azote aliphatique et donne de l'acide p-chlorbenzoïque et de la desméthylimipramine (DMI). L'acide p-chlorbenzoïque est rapidement et principalement éliminé sous forme de conjugué à la glycine (acide p-chlorhippurique). La DMI est ensuite métabolisée en 2-hydroxy-DMI et p-chlor-2-hydroxy-iminodibenzyle. Ces deux substances se retrouvent dans les produits d'élimination après conjugaison. Avec une élimination à 50% rénale et à 50% fécale, le bilan d'élimination est équilibré.

Elimination
L'élimination plasmatique initiale a lieu avec des temps de demi-vie de 1 heure environ. Durant ce laps de temps, les 90% environ de la lofépramine sont éliminés du plasma. L'élimination terminale se produit avec un temps de demi-vie de 18 heures environ.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
La lofépramine subit une clearance métabolique complète. C'est pourquoi, lors d'une diminution de la fonction rénale, on ne s'attend pas à un changement de la pharmacocinétique de la lofépramine. Lorsque la fonction hépatique est fortement diminuée, la clearance métabolique de la lofépramine pourrait être perturbée.

Indications/Possibilités d'emploi

Le Gamonil est destiné au traitement des dépressions d'étologie diverse.

Posologie/Mode d'emploi

Dose usuelle (éventuellement maximale) simple ou quotidienne, intervalle entre les doses
La posologie du Gamonil 70 est déterminée individuellement selon la gravité de la dépression et la sensibilité individuelle du patient.

Dépressions légères à moyennes: 2 comprimés à 70 mg par jour. Lors d'humeur légèrement dépressive, 1 comprimé à 70 mg par jour peut être suffisant.

Etats dépressifs marqués, dépressions graves: 3 comprimés à 70 mg par jour.

Instructions spéciales pour le dosage
Chez les patients âgés, on recommande une posologie progressive et plus faible. La dose quotidienne doit être divisée en 2 (matin et soir), resp. 3 (matin, midi et soir) doses simples.

Durée usuelle du traitement
Lorsque l'effet antidépresseur a commencé, une dose d'entretien de 1 comprimé à 70 mg dans les dépressions légères à moyenne, de 2 comprimés à 70 mg dans les états dépressifs marqués est suffisante. Lors de dépressions graves, un traitement de plusieurs mois est nécessaire. Après disparition des symptômes, le traitement devrait être poursuivi encore quelque temps et la dose réduite peu à peu.

Mode d'administration correct
Prendre les comprimés sans les croquer, pendant ou après les repas, avec suffisamment de liquide.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Administration simultanée d'inhibiteurs de la MAO: lors du passage d'un inhibiteur de la MAO à la lofépramine et inversement, il faut respecter un intervalle sans médication de 14 jours.
Intoxications aiguës à l'alcool, aux somnifères, aux analgésiques, aux psychotropes, ainsi que délires aigus, glaucome à angle étroit, adénome de la prostate avec formation d'urine résiduelle, durant les premiers mois suivant un infarctus du myocarde, en cas de troubles graves de la conduction cardiaque (sauf après implantation d'un pacemaker) et lors de troubles graves du rythme cardiaque (flutter auriculaire, arythmies ventriculaires graves).
Jusqu'à ce jour, il n'existe pas de recherches systématiques concernant un traitement chez les enfants.

Précautions

Limitations relatives: chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate et une tendance au glaucome, une administration ne devrait avoir lieu que sous strict contrôle. On recommande également la prudence chez les patients souffrant d'épilepsie, de maladies cardio-vasculaires, de lésions cérébrales, de maladies hépatiques, d'affections rénales graves, de troubles de la formule sanguine et de sténose au niveau du tractus gastro-intestinal.

Vigilance, capacité de réaction: même lors d'une utilisation conforme aux prescriptions, la lofépramine peut modifier la capacité de réaction au point que, par exemple, la capacité de prendre part activement au trafic ou de se servir de machines est diminuée. Cela vaut particulièrement lors d'une prise simultanée d'alcool.

Dépendance: on n'a pas observé d'accoutumance ou de dépendance avec la lofépramine.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse B.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte.
Comme la substance (métabolite) passe dans le lait maternel, le nourrisson ne doit pas être allaité.

Effets indésirables

Selon la dose et la sensibilité individuelle, les effets indésirables ci-après peuvent survenir, particulièrement au début du traitement; ils sont en général bénins et passagers:

Peau: réactions allergiques [par ex. réactions cutanées, démangeaison, rarement photosensibilité (allergie au soleil), oedème facial; dans des cas isolés, purpura], stomatite, sudation.

Système nerveux et psychisme: agitation, troubles du sommeil et vertiges, tremblements, maux de tête; rarement: fatigue, hypomanie, états de confusion, réactions psychotiques, paresthésies (par ex. fourmillements, sensation d'engourdissement), troubles sexuels; très rarement: troubles extrapyramidaux, provocation de crise de convulsions.

Organes sensoriels en particulier: troubles de l'accommodation, glaucome; rarement: troubles de la gustation; très rarement: tinnitus.

Système gastro-intestinal: sécheresse buccale, troubles gastro-intestinaux (par ex. nausée, vomissements, constipation).

Foie, bille: une augmentation des enzymes hépatiques peut survenir, normalement dans les 3 premiers mois de traitement; elle est dans de très rares cas accompagnée d'ictère ou d'hépatite.

Electrolytes, métabolisme, système hormonal: rarement: syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH-syndrom), modification de la glycémie, gynécomastie, galactorrhée.

Coeur-circulation: hypotension (dans des cas isolés, hypertension), tachycardie, troubles de la conduction cardiaque, aggravation d'une insuffisance cardiaque, arythmie.

Sang: comme des modifications de la formule sanguine peuvent se produire dans de très rares cas (leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, éosinophilie, thrombocytopénie), il faudrait contrôler la formule sanguine, particulièrement lors de l'apparition de fièvre, d'infections grippales, d'angine et d'une augmentation de la tendance aux hémorragies.

Tractus uro-génital: évacuation urinaire retardée, rétention urinaire, dans des cas isolés: douleurs dans les testicules.

Interactions

La lofépramine peut être prise simultanément aux tranquillisants, aux hypnotiques et aux neuroleptiques. Cependant, les effets de chaque médicament peuvent être augmentés, ce qui peut être utilisé le cas échéant au niveau thérapeutique.
En association avec les anesthésiques, le risque de troubles cardio-vasculaires est augmenté. S'il n'est pas possible ou pas recommandé d'arrêter le traitement à la lofépramine avant une anesthésie, il est préférable d'utiliser des benzodiazépines, de l'isoflurane, de l'enflurane, des opiacés, du vécuronium au lieu de l'atropine, de la scopolamine, de l'halothane, du dropéridol, du pancuronium.
L'effet des antihypertenseurs de type guanéthidine ou clonidine peut être diminué. L'effet sympathomimétique des médicaments contenant des catécholamines peut être renforcé. Lors de l'administration simultanée d'anticholinergiques, l'effet anticholinergique de ces substances peut être renforcé. Une administration simultanée d'antiarythmiques de type chinidine peut renforcer les troubles de la conduction. Avec les glycosides de la digitale, le risque de troubles du rythme est augmenté. Bien qu'aucun rapport n'ait encore été fait concernant la lofépramine, il est connu que l'administration simultanée de cimétidine et d'antidépresseurs tricycliques peut augmenter la concentration plasmatique de l'antidépresseur en présence, avec le risque d'augmenter les effets indésirables. L'effet de l'alcool peut également être augmenté; c'est pourquoi, il faudrait renoncer à la consommation d'alcool durant un traitement à la lofépramine.

Surdosage

Jusqu'à aujourd'hui, il n'existe que peu de cas d'intoxication avec issue fatale après la prise de lofépramine uniquement avec ou sans alcool; il existe presque 60 cas documentés d'intoxications n'ayant pas provoqué la mort. Un tiers de ces patients prirent la lofépramine seule (dose estimée: jusqu'à 4,9 g). Deux tiers de ces patients présentèrent avant tout des effets indésirables anticholinergiques; le reste des patients restèrent sans symptômes (pour une dose allant jusqu'à 3,5 g).
Le traitement des intoxications devrait être symptomatique: dans le cas où la prise de lofépramine (surdosage) est encore récente, on procède à un lavage gastrique. Il faudrait surveiller les fonctions cardiaques car il y a risque d'hypertension et d'arythmie cardiaque.

Remarques particulières

Incompatibilités
Jusqu'à ce jour, on ne connaît pas d'incompatibilités.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Jusqu'à aujourd'hui, on n'a pas rapporté d'influence sur les méthodes de diagnostic.

Conservation
Les comprimés laqués de lofépramine se conservent 3 ans.

Numéros OICM

41626.

Mise à jour de l'information

Novembre 1993.
RL88