Composition

Principes actifs
Dextromethorphani hydrobromidum, Doxylamini hydrogenosuccinas, Ephedrini sulfas, Paracetamolum.
Excipients
Ethanolum 15 % Vol., Saccharum, Aromatica, Conserv.: E 211, Color.: E 104, E 132, Excip. ad solutionem.
Avis aux diabétiques: une dose (= 30 ml) contient 140 kJ, correspondant à 0.82 unité pain; teneur en sucre: 8.25 g.

Indications/Possibilités d’emploi

Soulagement des symptômes de rhume et de refroidissement ainsi que d’infections grippales.

Posologie/Mode d’emploi

Pour les adultes dès 18 ans, 1 gobelet doseur plein de sirop 1 fois par jour, le soir avant le coucher (= 30 ml = 2 cuillerées à soupe).
Pour éviter tout risque de surdosage, il faut s’assurer que d’autres médicaments administrés de façon simultanée ne contiennent pas de paracétamol.
Consultez un médecin si les symptômes persistent au-delà de 3 jours sans amélioration.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents:
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été démontrées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Contre-indications

Ce médicament n’est pas destiné aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans, aux alcooliques, aux épileptiques, aux personnes présentant des lésions cérébrales, aux femmes enceintes et aux femmes qui allaitent.
Le médicament est contre-indiqué en présence des affections/situations suivantes:
·glaucome par fermeture d’angle;
·hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées, à l’hydrobromure de dextrométorphane, à l’hydrogénosuccinate de doxylamine, au sulfate d’éphédrine ou à l’un des excipients selon la composition;
·troubles de la fonction hépatique sévères (cirrhose hépatique et ascite) / hépatite aiguë ou affection hépatique active décompensée;
·troubles de la fonction rénale;
·anémie hémolytique;
·traitement simultané par un IMAO ou par un médicament sérotoninergique (p. ex. certains antidépresseurs et anorexigènes) ou dans les 14 jours après l’arrêt d’un tel traitement;
·hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert);
·intolérance au fructose, p. ex. en cas de déficit héréditaire en fructose-1,6-diphosphatase (la dégradation métabolique du saccharose, l’édulcorant contenu dans le médicament, entraîne la formation de fructose);
·épilepsie;
·maladie coronarienne grave;
·hypertension sévère.

Mises en garde et précautions

Dans les cas suivants, une consultation médicale est nécessaire avant l’instauration du traitement:
·insuffisance hépatique;
·déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
·utilisation concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou médicaments inducteurs des enzymes hépatiques;
·les posologies plus élevées que celles recommandées comportent un risque de lésion hépatique très sévère. Les symptômes cliniques d’une lésion hépatique peuvent normalement s’observer au bout de 1 à 2 jours suivant un surdosage de paracétamol. Une lésion hépatique maximale peut être observée normalement au bout de 3 à 4 jours. Le traitement par un antidote doit être instauré aussi rapidement que possible (cf. «Surdosage»).
·le paracétamol peut déclencher des réactions cutanées sévères telles que pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) qui peuvent avoir une issue fatale. Les patients doivent être informés des symptômes de réactions cutanées sévères et l’utilisation du médicament doit être arrêtée lors de la première survenue de réactions cutanées ou d’autres signes d’hypersensibilité;
·la prudence est de rigueur en cas de troubles neurologiques, d’hypertension, d’affections cardiaques, de diabète, de maladies thyroïdiennes, de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, d’hypertrophie prostatique, d’asthme, de bronchopneumopathie chronique obstructive et autres états s’accompagnant d’une insuffisance respiratoire ou d’une augmentation de production des sécrétions bronchiques, ainsi que chez les patients allergiques à l’un des composants;
·la prudence est de mise en cas de consommation excessive d’alcool. L’alcool peut augmenter l’hépatotoxicité du paracétamol, en particulier en cas de carence nutritionnelle concomitante. Dans de tels cas, même une dose thérapeutique de paracétamol peut entraîner une atteinte hépatique;
·il convient de rendre le patient attentif à ne pas prendre régulièrement VICKS MediNait à long terme. Les antitussifs ne doivent être utilisés que pendant de courtes périodes en l’absence d’investigations à la recherche de l’origine de la toux. Il est indiqué dans l’information destinée aux patients que si les symptômes se prolongent au-delà de 3 jours sans qu’une nette amélioration ne se manifeste, une nouvelle consultation chez le médecin s’impose;
·la prise prolongée d’antalgiques, en particulier en cas d’association avec plusieurs principes actifs antalgiques, peut entraîner des lésions rénales durables avec risque de défaillance rénale (néphropathie aux analgésiques);
·il faut indiquer au patient que lors d’une prise chronique d’analgésiques, des céphalées pouvant conduire à une nouvelle prise et ainsi à l’entretien des céphalées (céphalées aux analgésiques) sont susceptibles de survenir;
·chez les patients présentant un épuisement du glutathion, comme p. ex. en cas de septicémie, l’utilisation de paracétamol peut augmenter le risque d’acidose métabolique;
·le dextrométhorphane est un substrat et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur du CYP2D6. La prise simultanée d’inhibiteurs de la CYP2D6 et d’autres médicaments métabolisés par la même isoenzyme peut conduire à une augmentation réciproque des concentrations des substances actives concernées et à un allongement du temps d’élimination de ces dernières. Ceci concerne en particulier les antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, IMAO, antidépresseurs tricycliques, lithium), les bêtabloquants (p. ex. métoprolol, timolol), les antagonistes des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine) et les antihistaminiques dits non sédatifs (en particulier l’astémizole, la terfénadine) (cf.«Contre-indications»). L’association avec d’autres opiacés est à éviter. Il existe donc un risque particulier d’augmentation des effets secondaires et des interactions chez les patients génétiquement prédisposés (CYP2D6 «métaboliseurs lents» chez environ 15 % de la population);
·le dextrométhorphane ne doit pas être pris avec des dosages plus élevés ou pendant une durée plus longue que recommandés, car l’abus comporte un risque de dépendance psychique et d’effets indésirables importants au niveau du système nerveux central;
·des cas d’abus de dextrométhorphane ont été signalés. La prudence est particulièrement recommandée chez les adolescents et les jeunes adultes, ainsi que chez les patients ayant des antécédents d’abus de médicaments ou de substances psychoactives;
·en surplus, le dextrométhorphane a un potentiel de dépendance. En cas d’utilisation prolongée, une tolérance avec surdosage peut se développer ainsi qu’une dépendance psychique et physique;
·syndrome sérotoninergique: des effets sérotoninergiques, y compris l’apparition d’un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel, ont été signalés pour le dextrométhorphane en cas d’utilisation concomitante d’agents sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui affectent le métabolisme de la sérotonine (notamment les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)) et des inhibiteurs du CYP-2D6. Le syndrome sérotoninergique peut inclure des changements dans l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux. Si l’on soupçonne un syndrome sérotoninergique, il faut interrompre le traitement par VICKS MediNait, sirop;
·la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (p. ex. alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée;
·chez les enfants, des effets indésirables graves, y compris des troubles neurologiques, peuvent survenir en cas de surdosage.

Interactions

Le dextrométhorphane est un substrat et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur du CYP2D6. La prise simultanée d’inhibiteurs du CYP2D6 et d’autres médicaments métabolisés par cet isoenzyme peut conduire à une augmentation réciproque des concentrations des substances actives concernées et à un allongement du temps d’élimination de ces dernières. Ceci concerne en particulier les antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, IMAO, antidépresseurs tricycliques, lithium), bêtabloquants (p. ex. métoprolol, timolol), antagonistes des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine) et les antihistaminiques dits non sédatifs (en particulier l’astémizole, la terfénadine) (cf.«Contre-indications»). L’association avec d’autres opiacés n’est pas conseillée. Il existe donc un risque particulier d’augmentation des effets secondaires et des interactions chez les patients génétiquement prédisposés (CYP2D6 «métaboliseurs lents» chez environ 15% de la population).
Il ne faut donc pas administrer VICKS MediNait aux personnes traitées par des IMAO ou par d’autres principes actifs sympathomimétiques (risque accru de crise hypertensive).
La prise simultanée de médicaments sérotoninergiques peut déclencher un syndrome sérotoninergique (cf. «Contre-indications»).
Les substances qui, par induction des enzymes hépatiques, activent le métabolisme du paracétamol et/ou entraînent une déplétion du taux de glutathion dans le foie, augmentent la toxicité hépatique du paracétamol (ex.: phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, hydrazine d’acide isonicotinique (isoniazide, IHN), rifampicine, doxorubicine, alcool).
Les médicaments qui ralentissent la vidange gastrique (par ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Les médicaments qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.
Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par 5 la demi-vie d’élimination du chloramphénicol.
Salicylamide: le salicylamide allonge la demi-vie d’élimination du paracétamol et accroît la production des métabolites hépatotoxiques.
Chlorzoxazone: lors de l’administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone, l’hépatotoxicité des deux molécules augmente.
Zidovudine: l’utilisation simultanée de zidovudine et de paracétamol accentue la tendance à développer une neutropénie.
Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol avec l’acide glucuronique et entraîne ainsi une réduction de la clairance du paracétamol. Lors de la prise concomitante, la dose de paracétamol doit être réduite.
La cholestyramine diminue la résorption du paracétamol.
L’effet anticoagulant de la warfarine et des autres coumarines peut être renforcé en cas d’utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n’ont pas d’effet significatif. Il n’existe pas de données concernant les interactions entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
La consommation d’alcool peut renforcer les effets indésirables de VICKS MediNait.
La survenue d’une somnolence ou des troubles du SNC peut être plus fréquente en cas de prise supplémentaire d’alcool ou de sédatifs.
Il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de paracétamol et de flucloxacilline, car la prise simultanée a été associée à une acidose métabolique à trou anionique élevé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque (cf. «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse
On ne dispose pas d’études de reproduction chez l’animal, ni d’études contrôlées chez la femme enceinte pour certaines composantes contenues dans ce sirop.
Jusqu’ici, aucun effet tératogène du dextrométhorphane n’a pu être mis en évidence. On sait toutefois que d’autres molécules du même type que le dextrométhorphane peuvent entraver le développement cérébral du foetus. Si le dextrométhorphane est administré avant la fin de la grossesse, on ne peut pas exclure formellement une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Pour le paracétamol, les études de reproduction chez l’animal n’ont pas montré de risques pour le foetus. Cependant, on ne dispose pas d’études contrôlées chez la femme enceinte. VICKS MediNait contient 15 % vol. d’alcool. VICKS MediNait ne doit pas être administré à la femme
enceinte. Le traitement doit être interrompu si une grossesse survient pendant le traitement par VICKS MediNait.
Allaitement
Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est proche de la concentration dans le plasma de la mère au même moment. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent également dans le lait maternel. Le contenu en alcool est de 15 % vol. VICKS
MediNait ne doit par conséquent pas être administré aux mères qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

VICKS MediNait peut, particulièrement en cas d’utilisation prolongée ou de consommation simultanée d’alcool, diminuer les facultés de réaction, et donc entraver la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, même à doses adéquates.

Effets indésirables

Les effets indésirables ci-après ont été observés avec VICKS MediNait lors d’études cliniques et/ou après l’introduction sur le marché: «fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥ 1/1’000 à < 1/100), «rares» (≥ 1/10’000 à < 1/1’000), «très rares» (< 1/10’000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: agranulocytose, thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d’épanchements sanguins et d’hémorragies), anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie, pancytopénie.
Affections du système immunitaire
Une petite partie (5 à 10 %) des patients atteints d’asthme induit par l’acide acétylsalicylique ou d’autres manifestations d’une intolérance à l’acide acétylsalicylique peuvent réagir de la même manière au paracétamol (asthme déclenché par les analgésiques).
Rares: réactions allergiques telles qu’asthme, détresse respiratoire, bronchospasme, gonflements au niveau du visage, œdème de Quincke (angio-oedème), accès de sueur, nausées, choc anaphylactique, irritations cutanées, sensibilité à la lumière, urticaire, chute de la tension artérielle allant jusqu’au choc.
Affections du système nerveux
Fréquents: sédation.
Occasionnels: céphalées, vision floue, troubles psychomoteurs.
Rares: hallucinations, réactions paradoxales: états d’excitation, insomnie, hébétude, agitation, confusion.
Affections cardiaques
Rares: tachycardie, arythmie, modifications de l’ECG, augmentation de la tension artérielle, chute de la tension artérielle, palpitations.
Affections gastro-intestinales
Fréquents : vomissements, inappétence, nausées.
Rares: douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, irritations gastriques, constipation, reflux, sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
Rares: augmentation des transaminases hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: réactions cutanées érythémateuses et urticariennes et rougeurs cutanées.
Rares: réactions d’hypersensibilité.
Très rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ).
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: troubles mictionnels (l’hypertrophie de la prostate peut être un facteur prédisposant).
Le succinate de doxylamine, un antihistaminique possédant également des propriétés calmantes, peut produire un effet sédatif qui peut se prolonger chez les sujets sensibles. Il est donc préférable de s’abstenir d’utiliser des machines ou de conduire des véhicules à moteur lors d’un traitement avec VICKS MediNait (cf. «Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»). Des vertiges ou une excitation paradoxale sont également possibles.
La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables sont en partie fonction de la posologie et de la durée d’utilisation (cf. «Pharmacocinétique» et «Surdosage»).
On sait que, chez l’être humain, la prise orale de plus de 6 g de paracétamol (correspondant à plus de 300 ml de VICKS MediNait), qui s’accompagne de concentrations plasmatiques de 200–300 μg/ml après 4 h, de 100–150 μg/ml après 8 h, de 50–80 μg/ml après 12 h et de 30–45 μg/ml après 15 h, peut entraîner des lésions hépatiques avec issue fatale et coma hépatique. L’hépatotoxicité du paracétamol dépend directement de la concentration plasmatique. Les inducteurs enzymatiques et l’alcool peuvent provoquer des lésions hépatiques à des doses autrement non toxiques de paracétamol.
Des cas d’hépatite chronique, active, réversible sont déjà décrits à des doses orales quotidiennes de 3.9 et 2.9 g et pour une durée d’utilisation de 1 an.
Des effets clairement hépatotoxiques peuvent survenir lors d’une utilisation à long terme de doses orales quotidiennes élevées (autour de 6 g de paracétamol) pendant par ex. 3 semaines, même en l’absence de lésion hépatique préexistante.

Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire, même en l’absence de symptômes.
Dextrométhorphane
Symptômes
Un surdosage peut apparaître immédiatement (de manière aiguë), mais peut aussi se produire en cas de prise de doses largement plus importantes pendant plus de 3–4 jours ou en cas d’élimination retardée (d’origine génétique ou par suite d’interactions médicamenteuses).
Il peut provoquer les symptômes suivants: accentuation des effets indésirables mentionnés précédemment, en particulier des effets centraux et une dépression respiratoire. On peut également rencontrer: des nausées, des vomissements, une dystonie, une agitation, une confusion, une cardiotoxicité (tachycardie, ECG anormal incluant allongement du QTc), une augmentation de la tension artérielle, une vision trouble, un nystagmus, une ataxie, une rétention d’urine, un tonus musculaire augmenté, des convulsions, une hystérie, une irritabilité, une insomnie, une somnolence, une hébétude, une marche incertaine, des hallucinations et des psychoses toxiques avec hallucinations et excitabilité.
Une surdose massive peut causer les symptômes suivants: coma, dépression respiratoire, crampes. Des cas isolés de surdosage chez des enfants ou des adolescents ont évolué de manière fatale.
Traitement
Le charbon actif peut être administré aux patients asymptomatiques qui ont pris une surdose de dextrométhorphane au cours de la dernière heure.
Pour les patients qui ont pris du dextrométhorphane et qui sont sous sédation ou comateux, ainsi qu’en cas de dépression respiratoire, la naloxone peut être envisagée aux doses habituelles, comme pour le traitement du surdosage aux opiacés. Les benzodiazépines peuvent être utilisées contre les convulsions et le refroidissement externe contre l’hyperthermie due au syndrome sérotoninergique.
En cas de dépression respiratoire tout particulièrement, la naloxone et, en cas de convulsions, les benzodiazépines se sont avérées être des antidotes efficaces du dextrométhorphane.
Paracétamol
Après la prise orale de 7.5 à 10 g de paracétamol chez l’adulte (déjà à des doses plus faibles chez les patients prédisposés comme p. ex. les patients ayant une consommation d’alcool accrue ou une réserve de glutathion diminuée en cas de carence nutritionnelle), on observe des symptômes d’intoxication aigus au niveau des cellules du foie et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital.
Des concentrations plasmatiques > 200 μg/ml au bout de 4 h, > 100 μg/ml au bout de 8 h, > 50 μg/ml au bout de 12 h et > 30 μg/ml au bout de 15 h entraînent des lésions hépatiques à l’issue fatale par coma hépatique. L’hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
Les premiers signes de symptômes cliniques d’une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
Symptômes
1ère phase (= 1er jour)
Nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, malaise généralisé, pâleur, sueurs.
2e phase (= 2e jour)
Amélioration subjective, augmentation du volume du foie, élévation des transaminases (AST, ALT), élévation de la bilirubine, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase.
3e phase (= 3e jour)
Forte élévation des transaminases (AST, ALT), ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
Un traitement efficace devrait déjà être instauré immédiatement en cas de suspicion d’une intoxication et comprendre les mesures suivantes:
·Lavage gastrique (uniquement efficace dans les 1 à 2 h); ensuite, administration de charbon actif.
·Administration par voie orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations où l’administration de l’antidote par voie orale n’est pas ou n’est plus possible (p. ex. après de forts vomissements, conscience altérée), l’administration peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l’espace de 8 h. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 h.
·Mesurer la concentration en paracétamol dans le plasma (pas avant 4 heures après la prise).
Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, avec rétablissement complet de la fonction hépatique. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
Des informations détaillées sur le traitement peuvent être obtenues auprès de Tox Info Suisse.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02BE51
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique/Efficacité clinique
Le dextrométhorphane est un dérivé de la morphine. Le dextrométhorphane et son métabolite actif, le dextrorphane, calment le réflexe de la toux en augmentant le seuil de stimulation au niveau central. Le dextrométhorphane et le dextrorphane se fixent notamment sur les récepteurs sigma
et PCP2 (recapture de la dopamine) du SNC. Le dextrorphane est par ailleurs un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate. Le dextrométhorphane et le dextrorphane peuvent s’accumuler dans le SNC en cas d’utilisation durant plusieurs jours ou de doses supérieures aux doses recommandées,
plus particulièrement chez des sujets souffrant d’une déficience en CYP2D6. La durée d’action dépend par conséquent de la posologie et de la durée d’administration (cf. «Pharmacocinétique»). Lors d’une utilisation prolongée, les effets indésirables peuvent être fortement accentués en
raison de l’accumulation centrale.
Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique agissant aux niveaux central et périphérique. Son mécanisme d’action n’est pas complètement élucidé. L’effet analgésique est basé sur l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, forte au niveau central et, dans une moindre mesure, au niveau périphérique. L’effet antipyrétique se base sur une inhibition de l’effet de pyrogènes endogènes et sur le centre thermorégulateur dans l’hypothalamus. Le paracétamol n’a pas d’effet antiphlogistique marqué et n’influe ni sur l’hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
Le succinate de doxylamine est un antihistaminique qui a pour but de diminuer les sécrétions des muqueuses nasales ainsi que les éternuements gênants. Cette molécule agit également comme sédatif léger.
Le sulfate d’éphédrine est un sympathicomimétique indirect qui permet la décongestion des muqueuses et, combiné à l’action du succinate de doxylamine, diminue les modifications catarrhales apparaissant dans les voies respiratoires et les muqueuses.

Pharmacocinétique

Données valables pour une dose de 30 ml

Distribution
On ne dispose pas de données quantitatives sur la distribution du dextrométhorphane, ni du dextrorphane. On sait toutefois que les deux molécules pénètrent dans le SNC. Une liaison aux protéines plasmatiques n’a pas été mise en évidence jusqu’ici. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en quantités faibles dans le lait maternel, mais on ne sait pas s’ils traversent la barrière placentaire.
Métabolisme
Le dextrométhorphane est soumis à un important métabolisme de premier passage hépatique. Son métabolite actif, le dextrorphane, peut déjà être mis en évidence dans le plasma environ 15 minutes après une prise orale de dextrométhorphane. Le pic de concentration plasmatique maximale de dextrorphane est atteint après 1 à 2 heures. Le dextrométhorphane est métabolisé par l’intermédiaire du cytochrome P450, isoenzyme CYP2D6, et ce métabolisme est saturable. Les principaux métabolites après O- et N-déméthylation sont le dextrorphane ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfaté. Le méthoxyméthorphane et l’hydroxyméthorphane sont d’autres métabolites.
Les principaux métabolites ont à peu près la même action antitussive que le dextrométhorphane lui-même.
Élimination
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont éliminés essentiellement dans l’urine. Le temps de demi-vie d’élimination du dextrométhorphane et donc aussi du dextrorphane dépend de la dose prise et du phénotype du CYP2D6 des patients (cf. ci-dessous). Ils augmentent d’autre part avec
la durée d’utilisation de la molécule.
Le temps de demi-vie d’élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, elle n’était pas mesurable chez les métaboliseurs dits rapides sans blocage métabolique, tandis qu’elle était de plus de 40 heures chez d’autres sujets. Le temps de demi-vie d’élimination du dextrorphane varie entre 2.5 et 3.5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Paracétamol:
Troubles de la fonction hépatique:
·La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave.
·Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d’une demi-vie d’élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d’origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n’a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été mise en relation avec une réduction de la capacité de synthèse hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d’hépatite due à l’abus d’alcool (à cause de l’induction du CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Patients âgés:
La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s’accompagner d’une diminution de la clairance du médicament.
Dextrométhorphane:
Le métabolisme et l’élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients ayant un déficit en CYP2D6. A cause d’un polymorphisme déterminé génétiquement, 10 à 15 % des individus de la population sont des métaboliseurs dits lents (type débrisoquine). Il faut aussi s’attendre à un allongement du temps d’élimination en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique
Paracétamol
Les très hautes doses aiguës de paracétamol sont hépatotoxiques.
Dans des expérimentations animales sur la toxicité subchronique et chronique du paracétamol chez le rat et la souris, des lésions dans le tractus gastro-intestinal, des modifications de l’hémogramme, une dégénérescence du parenchyme hépatique et rénal, pouvant évoluer jusqu’à des nécroses, sont survenues. Les causes de ces modifications sont imputables d’une part au mécanisme d’action et d’autre part au métabolisme du paracétamol. Les métabolites auxquels sont attribués les actions toxiques et les modifications correspondantes des organes sont aussi démontrés chez l’être humain. C’est pourquoi le paracétamol ne doit pas être pris pendant une période prolongée et à fortes doses.
Hydrobromure de dextrométhorphane
Des études sur la toxicité subchronique et chronique chez le chien et le rat n’ont pas montré d’éléments en faveur d’effets toxiques liés à la molécule.
Succinate de doxylamine
Des rats n’ont présenté aucun effet toxique jusqu’à une dose de 90 mg de succinate de doxylamine/kg/jour pendant 38 jours. Des doses de 200 mg de succinate de doxylamine/kg/j ont entraîné une diminution de l’appétit et du taux de croissance.
Aucune modification hématologique et histologique liée à la molécule n’a été observée dans les différentes études.
Génotoxicité et carcinogénicité
Paracétamol
Au cours des différentes études sur la génotoxicité, un potentiel mutagène a été constaté. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dosedépendant. Etant donné les mécanismes présumés susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu’aucun effet génotoxique n’apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs seuils peuvent être plus basses. Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l’animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu’à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou carcinogène si les doses thérapeutiques sont respectées.
Des études approfondies n’ont pas montré d’éléments en faveur d’un risque génotoxique significatif du paracétamol dans la fourchette thérapeutique, c.-à-d. non toxique.
Il ne ressort des études à long terme effectuées chez le rat et la souris, aucun élément indiquant un effet tumorigène significatif à des doses non hépatotoxiques de paracétamol.
Sulfate d’éphédrine
Sur Salmonella typhimurium (test d’Ames), l’éphédrine n’a pas été mutagène, avec ou sans activation métabolique. Aucun effet clastogène sur les cellules CHL n’a pu être constaté in vitro.
A des posologies correspondant environ à 10 ou 30 fois la dose humaine, l’éphédrine n’a pas eu d’effets carcinogènes chez la souris et le rat.
Hydrobromure de dextrométhorphane
L’hydrobromure de dextrométhorphane n’a pas fait l’objet d’études suffisantes quant aux effets mutagènes. Un test bactérien sur des mutations ponctuelles s’est avéré négatif. Le potentiel mutagène ne peut pas être apprécié suffisamment. On ne dispose d’aucune expérimentation animale
à long terme sur le potentiel carcinogène.
Succinate de doxylamine
Les effets mutagènes de la doxylamine ont été suffisamment étudiés. Des études in vitro et in vivo n’ont pas montré d’éléments significatifs en faveur d’un potentiel mutagène de la doxylamine.
Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, menée avec de fortes doses, des dégénérescences, puis des modifications prolifératives des hépatocytes sont apparues, par stimulation métabolique accrue dans le foie. Sur la base de ces modifications, des tumeurs hépatocytaires bénignes et malignes se sont développées dans quelques cas.
Toxicologie de reproduction
Paracétamol
Les études toxicologiques n’ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène sur les animaux traités par le paracétamol.
L’administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L’administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥ 500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d’une élévation apparente de l’uricémie lorsqu’elle est dosée par la méthode de réduction de l’acide phosphotungstique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conserver à température ambiante (15–25 °C). Garder hors de la portée des enfants.
Remarques
Ce médicament contient 15 % d’alcool, c.-à-d. 3.83 g d’alcool par dose journalière de 30 ml.

Numéro d’autorisation

41799 (Swissmedic).

Présentation

VICKS MediNait sirop 180 ml (D).

Titulaire de l’autorisation

Procter & Gamble International Operations SA, Lancy
Domicile: 1213 Petit-Lancy.

Mise à jour de l’information

Décembre 2023.