Pharmacocinétique

Données valables pour une dose de 30 ml

Distribution
On ne dispose pas de données quantitatives sur la distribution du dextrométhorphane, ni du dextrorphane. On sait toutefois que les deux molécules pénètrent dans le SNC. Une liaison aux protéines plasmatiques n’a pas été mise en évidence jusqu’ici. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en quantités faibles dans le lait maternel, mais on ne sait pas s’ils traversent la barrière placentaire.
Métabolisme
Le dextrométhorphane est soumis à un important métabolisme de premier passage hépatique. Son métabolite actif, le dextrorphane, peut déjà être mis en évidence dans le plasma environ 15 minutes après une prise orale de dextrométhorphane. Le pic de concentration plasmatique maximale de dextrorphane est atteint après 1 à 2 heures. Le dextrométhorphane est métabolisé par l’intermédiaire du cytochrome P450, isoenzyme CYP2D6, et ce métabolisme est saturable. Les principaux métabolites après O- et N-déméthylation sont le dextrorphane ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfaté. Le méthoxyméthorphane et l’hydroxyméthorphane sont d’autres métabolites.
Les principaux métabolites ont à peu près la même action antitussive que le dextrométhorphane lui-même.
Élimination
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont éliminés essentiellement dans l’urine. Le temps de demi-vie d’élimination du dextrométhorphane et donc aussi du dextrorphane dépend de la dose prise et du phénotype du CYP2D6 des patients (cf. ci-dessous). Ils augmentent d’autre part avec
la durée d’utilisation de la molécule.
Le temps de demi-vie d’élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, elle n’était pas mesurable chez les métaboliseurs dits rapides sans blocage métabolique, tandis qu’elle était de plus de 40 heures chez d’autres sujets. Le temps de demi-vie d’élimination du dextrorphane varie entre 2.5 et 3.5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Paracétamol:
Troubles de la fonction hépatique:
·La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique grave.
·Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d’une demi-vie d’élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d’origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n’a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été mise en relation avec une réduction de la capacité de synthèse hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d’hépatite due à l’abus d’alcool (à cause de l’induction du CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Patients âgés:
La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s’accompagner d’une diminution de la clairance du médicament.
Dextrométhorphane:
Le métabolisme et l’élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients ayant un déficit en CYP2D6. A cause d’un polymorphisme déterminé génétiquement, 10 à 15 % des individus de la population sont des métaboliseurs dits lents (type débrisoquine). Il faut aussi s’attendre à un allongement du temps d’élimination en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.