Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique
Paracétamol
Les très hautes doses aiguës de paracétamol sont hépatotoxiques.
Dans des expérimentations animales sur la toxicité subchronique et chronique du paracétamol chez le rat et la souris, des lésions dans le tractus gastro-intestinal, des modifications de l’hémogramme, une dégénérescence du parenchyme hépatique et rénal, pouvant évoluer jusqu’à des nécroses, sont survenues. Les causes de ces modifications sont imputables d’une part au mécanisme d’action et d’autre part au métabolisme du paracétamol. Les métabolites auxquels sont attribués les actions toxiques et les modifications correspondantes des organes sont aussi démontrés chez l’être humain. C’est pourquoi le paracétamol ne doit pas être pris pendant une période prolongée et à fortes doses.
Hydrobromure de dextrométhorphane
Des études sur la toxicité subchronique et chronique chez le chien et le rat n’ont pas montré d’éléments en faveur d’effets toxiques liés à la molécule.
Succinate de doxylamine
Des rats n’ont présenté aucun effet toxique jusqu’à une dose de 90 mg de succinate de doxylamine/kg/jour pendant 38 jours. Des doses de 200 mg de succinate de doxylamine/kg/j ont entraîné une diminution de l’appétit et du taux de croissance.
Aucune modification hématologique et histologique liée à la molécule n’a été observée dans les différentes études.
Génotoxicité et carcinogénicité
Paracétamol
Au cours des différentes études sur la génotoxicité, un potentiel mutagène a été constaté. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dosedépendant. Etant donné les mécanismes présumés susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu’aucun effet génotoxique n’apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs seuils peuvent être plus basses. Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l’animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu’à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas carcinogènes. On peut donc pratiquement exclure tout effet génotoxique ou carcinogène si les doses thérapeutiques sont respectées.
Des études approfondies n’ont pas montré d’éléments en faveur d’un risque génotoxique significatif du paracétamol dans la fourchette thérapeutique, c.-à-d. non toxique.
Il ne ressort des études à long terme effectuées chez le rat et la souris, aucun élément indiquant un effet tumorigène significatif à des doses non hépatotoxiques de paracétamol.
Sulfate d’éphédrine
Sur Salmonella typhimurium (test d’Ames), l’éphédrine n’a pas été mutagène, avec ou sans activation métabolique. Aucun effet clastogène sur les cellules CHL n’a pu être constaté in vitro.
A des posologies correspondant environ à 10 ou 30 fois la dose humaine, l’éphédrine n’a pas eu d’effets carcinogènes chez la souris et le rat.
Hydrobromure de dextrométhorphane
L’hydrobromure de dextrométhorphane n’a pas fait l’objet d’études suffisantes quant aux effets mutagènes. Un test bactérien sur des mutations ponctuelles s’est avéré négatif. Le potentiel mutagène ne peut pas être apprécié suffisamment. On ne dispose d’aucune expérimentation animale
à long terme sur le potentiel carcinogène.
Succinate de doxylamine
Les effets mutagènes de la doxylamine ont été suffisamment étudiés. Des études in vitro et in vivo n’ont pas montré d’éléments significatifs en faveur d’un potentiel mutagène de la doxylamine.
Dans une étude de cancérogénicité chez le rat, menée avec de fortes doses, des dégénérescences, puis des modifications prolifératives des hépatocytes sont apparues, par stimulation métabolique accrue dans le foie. Sur la base de ces modifications, des tumeurs hépatocytaires bénignes et malignes se sont développées dans quelques cas.
Toxicologie de reproduction
Paracétamol
Les études toxicologiques n’ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène sur les animaux traités par le paracétamol.
L’administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L’administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥ 500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).