Cytostatique 

Composition

Principe actif: Cisplatine (DCI rec.).

Solution de perfusion

Ampoules de 10 mg de cisplatine dans 20 ml de solution;

Ampoules de 25 mg de cisplatine dans 50 ml de solution;

Ampoules de 50 mg de cisplatine dans 100 ml de solution;
(concentration = 0,5 mg de cisplatine par ml de solution, pH des solutions = 2,0).

Excipients: Natrii Chloridum, Aqua q.s. ad solut. pro ml.

Propriétés/Effets

Le cisplatine (poids moléculaire 300,1) est un complexe métallique inorganique avec un atome de platine au centre. Ce cation Pt++ est entouré d'une paire de ligands chlore et d'une paire de ligands ammoniaque en position cis l'un par rapport à l'autre.
Le mécanisme d'action présente des ressemblances avec celui des alkylants: le cisplatine forme des liaisons entre et à l'intérieur des filets de l'ADN. Il induit également la formation de chaînes latérales d'ADN. Le cisplatine inhibe par ailleurs l'intégration d'ADN, d'ARN et de précurseurs des protéines dans des macromolécules. Son effet est apparemment indépendant du cycle cellulaire.

Pharmacocinétique

Absorption
Après une perfusion i.v. de 60 min à des doses de 50 resp. 70 mg/m² de surface corporelle à des patients dont la fonction rénale est normale, on a mesuré des concentrations plasmatiques maximales du platine total de 2,26-2,45 µg/ml resp. 4,25-7,02 µg/ml. Lorsque le cisplatine i.v. était administré en perfusion en l'espace de 6 à 24 h, la concentration plasmatique du platine total augmentait d'une manière constante pour atteindre sa valeur maximale à la fin de la perfusion. Après une perfusion i.v. sur 6 heures de 100 mg/m² à des patients dont la fonction rénale était normale, des taux plasmatiques du platine total de 2,5-5,3 µg/ml ont été rapportés, resp. des concentrations de 0,22-0,73 µg/ml pour le platine non plasmatique. Que l'on administre le cisplatine par une perfusion rapide i.v. en l'espace de 2 à 3 heures ou sur 24 h à des patients présentant une fonction rénale et hépatique normale, les surfaces mesurées sous la courbe plasmatique (AUC) du platine lié aux protéines sont équivalentes.

Distribution
Les concentrations les plus élevées de platine élémentaire sont trouvées dans les reins, dans le foie et la prostate, alors que des concentrations plus faibles sont mesurées dans la vessie, les muscles, les testicules, le pancréas et la rate. Le platine se répartit et s'accumule également dans l'intestin grêle et le gros intestin, dans les glandes surrénales, dans le coeur, dans les poumons, dans les ganglions, dans la glande thyroïde, dans la vésicule biliaire, dans le thymus, dans le cerveau, dans le cervelet, dans les ovaires et dans l'utérus. Il peut être décelé dans de nombreux tissus jusqu'à 6 mois après la dernière dose administrée.
Le volume de distribution du platine chez l'adulte après administration de cisplatine par voie i.v. a été évalué à 20-80 l, avec une moyenne de 41 l/m².
Dans le liquide céphalo-rachidien, la concentration de Pt représente 2,5-5% de la concentration plasmatique. Ce pourcentage n'est souvent pas valable en présence d'une tumeur cérébrale, étant donné que celle-ci modifie sensiblement la perméabilité, de sorte que l'on peut parfois trouver des concentrations élevées de ce métal dans la tumeur et dans le tissu cérébral environnant.
Le platine en provenance du cisplatine et les métabolites platiniques se fixent rapidement et dans une proportion élevée aux protéines tissulaires et plasmatiques. Cette liaison semble dans une grande mesure être irréversible. La fixation aux protéines augmente avec le temps, si bien que quelques heures après perfusion i.v. de cisplatine, moins de 2-10% du platine sanguin est encore libre. Pendant la phase finale d'élimination, le taux de fixation aux protéines est supérieur à 90%.
Il semble que le cisplatine et ses métabolites platiniques ne passent pas dans le lait maternel, mais certains indices donnent lieu de croire qu'ils traversent le placenta.

Métabolisme
Le métabolisme du cisplatine n'est pas encore éclairci. Jusqu'à maintenant, il n'y a pas encore d'évidence suggérant une dégradation par voie enzymatique. On suppose qu'il y a scission des ligands chlorures par hydrolyse, donnant lieu à la formation de complexes platiniques à charge positive qui réagissent avec des groupes fonctionnels nucléophiles.

Elimination
En l'espace de 24 heures, 10-40% du platine sont éliminés avec l'urine, au cours de la première heure surtout sous forme de cisplatine. Chez l'être humain, le cisplatine et le platine libre sont éliminés du plasma (phase de distribution) à raison d'une demi-vie initiale (t½ α) de 25-49 min. La demi-vie terminale (t½ β) du platine (après la phase de répartition) est de 58-73 h. La demi-vie du platine lié aux protéines plasmatiques est d'au moins 5 jours. L'élimination a lieu par les reins, essentiellement par filtration glomérulaire, mais aussi par filtration tubulaire. Seuls 27 à 43% de platinol portant des marqueurs radioactifs sont retrouvés dans l'urine dans les 5 jours qui succèdent à l'administration. L'élimination du platine par la bile et les selles semble insignifiante.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les insuffisants rénaux, la durée d'élimination est considérablement augmentée.

Indications/Possibilités d'emploi

Seul ou associé à d'autres médicaments pour le traitement du cancer du testicule, du cancer de l'ovaire, du cancer de la vessie et du cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL.
Administré seul ou associé à d'autres agents, le cisplatine est un agent palliatif efficace contre toutes sortes de tumeurs, notamment contre les tumeurs bronchiques, les tumeurs du col de l'utérus, les tumeurs de la prostate, les lymphomes, les sarcomes et les mélanomes.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie
La dose totale usuelle en monothérapie est de 50-100 mg/m² de surface corporelle, en dose unique toutes les 4 semaines ou à raison de 15-20 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs. La thérapie doit être interrompue durant 3-4 semaines après chaque cycle de traitement.
Les schémas de traitement décrits dans la littérature diffèrent les uns des autres. Il est recommandé de consulter à ce propos les publications les plus récentes.

Mode d'administration:

Indications d'ordre général: L'administration se fait exclusivement par perfusion intraveineuse. L'écoulement du médicament dans l'espace extravasal peut donner lieu à des inflammations douloureuses ou à des nécroses. Des douleurs ou un érythème peuvent occasionnellement apparaître autour du point de piqûre. Pour des raisons de sécurité, on évitera les solutions de perfusion non diluées.
On évitera d'employer, pour la préparation de la perfusion, des aiguilles ou des instruments de perfusion i.v. qui contiennent de l'aluminium pouvant entrer en contact avec la solution de Platinol.
Il est d'autre part recommandé de se tenir aux mesures de précaution générales de rigueur pour la manipulation des cytostatiques.

Instructions pour la perfusion: L'apport de liquide et la diurèse du patient doivent être augmentés avant, pendant et jusqu'à une demi-journée après le traitement. Il est recommandé d'ajuster l'élimination à 100-150 ml/h. Pour la préhydratation, on administre au malade 2 litres d'une solution de perfusion appropriée, et après le traitement avec le cisplatine, on perfuse encore une fois la même quantité de solution de perfusion. On peut au besoin administrer du mannitol. On veillera d'autre part à compenser ou à empêcher les pertes de potassium et de magnésium.
En perfusion rapide, le cisplatine est administré en l'espace de 30 minutes ou moins. La solution dans l'ampoule peut être diluée avec une solution 0,9% de chlorure de sodium ou une solution mixte contenant 5% de glucose. Pour une perfusion de plus longue durée (1-8 heures), le médicament est administré dans 1-2 l de solution saline physiologique.
Le cisplatine peut être administré à une vitesse de perfusion de 1 mg/min. Autre possibilité: l'administration sur 6-8 heures avec suffisamment de liquide pour assurer une diurèse suffisante pendant et après l'application.
Le cisplatine ne doit jamais être administré sans qu'une diurèse suffisante soit assurée ou dans des solutions ne contenant pas assez de chlorure de sodium (au moins 0,3% de NaCl, en raison de l'instabilité et de la néphrotoxicité du complexe).

Instructions spéciales: Avant le traitement, prévoir des mesures de prévention contre les vomissements souvent intenses provoqués par le médicament.
En cas d'insuffisance rénale, un traitement à base de cisplatine est déconseillé.
La dose cumulative de cisplatine qu'un malade peut recevoir dépend de la gravité de l'insuffisance rénale; en règle générale, on ne dépasse pas une dose de 900-1000 mg/m².

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité aux dérivés du platine, insuffisance rénale, exsiccose, sévères troubles auditifs.

Précautions
Elles sont nécessaires lors d'une diminution des réserves de moelle osseuse, dans les neuropathies périphériques ou lors d'insuffisance cardiaque congestive.
Il est indispensable de procéder avant et pendant le traitement - et en particulier avant chaque cycle de traitement - à des contrôles de la fonction rénale, de la créatinine sérique, de l'azote uréique, de la clairance de la créatinine ainsi que des taux de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium, de la formule sanguine, de l'ouïe et des fonctions hépatiques. Des contrôles neurologiques devront être effectués périodiquement. Quand les valeurs de la créatinine sérique sont à la limite de la norme, de même que chez les patients âgés, la clairance de la créatinine doit être contrôlée régulièrement. Au cours du traitement, on procédera toutes les semaines à un contrôle de la formule sanguine. Un nouveau cycle de traitement ne peut être envisagé que lorsque toutes les valeurs se situent dans le domaine de la norme.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de risque D pendant la grossesse: des évidences positives de risque pour le foetus humain (effet tératogène et foetotoxique) ressortent des expériences faites avec ce médicament chez l'être humain et chez l'animal. Platinol ne doit donc être utilisé que dans les situations présentant un risque vital, c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère l'emporte sur le risque pour le foetus. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui envisagent une grossesse.
Remarque: Les femmes pouvant devenir enceintes et les patients de sexe masculin en âge de procréer devront prendre des mesures de contraception efficaces pendant et jusqu'à 3 mois après un traitement avec Platinol. Les patientes et les patients devront être informés de la nécessité de ces mesures anticonceptionnelles.

Allaitement: L'allaitement pendant le traitement par Platinol est contre-indiqué.

Effets indésirables

La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants, que ce soit relativement à la dose unique ou à la dose totale cumulée lors d'administration renouvelée.

Reins
Lorsque l'apport de liquide est insuffisant ou en l'absence d'une diurèse forcée, le facteur limitatif de la dose administrée de cisplatine est une néphrotoxicité que l'on observe chez 25-33% des malades pendant la deuxième semaine après l'arrêt du traitement. Une insuffisance rénale se manifeste par l'augmentation de l'azote uréique (BUN), une augmentation de la créatinine et de l'urée dans le sérum et par une diminution de la clairance de la créatinine. Ces valeurs devraient donc être surveillées. Par une diurèse forcée (de l'ordre de 150 ml/h), le spectre thérapeutique s'élargit significativement, si bien que la plupart des patients ne présentent pas de signes manifestes d'une insuffisance rénale. Ce symptôme constitue une contre-indication à la poursuite du traitement, qui ne peut être repris qu'après normalisation de la fonction rénale. La néphrotoxicité s'intensifie et dure plus longtemps lors d'une répétition du traitement.

Bilan hydro-électrolytique (hyperuricémie)
La toxicité essentiellement tubulaire du cisplatine ainsi que la diurèse forcée, condition impérative à l'administration de ce médicament, peuvent provoquer dans de rares cas une hypokaliémie, une hypomagnésiémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie et une hypocalcémie avec crampes musculaires (tétanie) accompagnées ou non de modifications de l'ECG. L'administration des électrolytes appropriés permet de normaliser les taux sériques.
Des cas de syndrome de l'ADH chez des patients sous traitement ont été rapportés.
Une hyperuricémie survient chez 25-30% des patients. Un traitement par l'allopurinol est alors nécessaire. Ce symptôme apparaît surtout lors de l'administration de doses supérieures à 50 mg/m²; les taux sériques atteignent leurs valeurs maximales 3-5 jours après le début du traitement.

Le système hématopoïétique
L'effet de ce médicament sur la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie) est en général réversible. Pour les leucocytes, le nadir est atteint en l'espace de 2 semaines, pour les thrombocytes en l'espace de 3 semaines après le traitement. La leucopénie et la thrombocytopénie sont plus marquées si le dosage est élevé (<50 mg/m²). Une anémie (taux d'hémoglobine inférieur à 2 g/dl) est observée avec la même fréquence et simultanément à une leucopénie ou une thrombocytopénie. Platinol fragilise les globules rouges, ce qui peut aboutir parfois à une anémie hémolytique directe positive au test de Coombs. Une réaction hémolytique doit être soupçonnée chez tous les malades présentant une baisse inexplicable de l'hémoglobine. Le processus d'hémolyse est réversible lorsque l'on interrompt le traitement.
L'administration de fortes doses (jusqu'à 4-5 mg/kg) de cisplatine provoque une insuffisance médullaire marquée.
De rares cas de leucémie aiguë attribués à l'emploi du cisplatine ont été observés chez l'être humain. Dans ces rapports, le cisplatine était généralement associé à d'autres principes actifs pouvant eux aussi engendrer une leucémie.

Ouïe
Le tinnitus est un signe précoce d'ototoxicité, il est en partie réversible. Une perte de l'ouïe pour les fréquences de 4000-8000 Hz est constatée chez 17% des malades.
La surdité peut être uni- ou bilatérale, elle s'intensifie et devient plus fréquente lors d'emploi répété du médicament. Elle peut apparaître dès la première administration. La toxicité auditive est augmentée par l'irradiation préliminaire ou simultanée du crâne et devrait être en corrélation avec la valeur des pics sériques. Une toxicité vestibulaire a également été observée (vertiges).

Système nerveux
Des neuropathies périphériques accompagnées de paresthésies, de faiblesse musculaire, de fourmillements, de crampes musculaires et de perte de la sensibilité tactile ont été décrites, ces symptômes apparaissant surtout après un traitement prolongé (4-7 mois). Mais ils peuvent également se manifester déjà après une seule administration.
La neurotoxicité peut également progresser après l'arrêt du traitement. On a ainsi observé le signe de Lhermitte (flexion de la nuque), une myélopathie au niveau de la colonne vertébrale et une neuropathie du système nerveux autonome. Le traitement devra être interrompu dès l'apparition de ces symptômes. Selon les témoignages disponibles jusqu'à maintenant, une neuropathie périphérique peut, chez certaines personnes, s'avérer irréversible.
Des crampes musculaires subites et brèves ont été observées chez des malades qui avaient reçu une forte dose cumulative de cisplatine et qui étaient déjà atteints de neuropathie périphérique.
De graves neuropathies ont été observées chez des malades traités avec du cisplatine à des doses ou à une fréquence dépassant la posologie prescrite. Celles-ci peuvent être irréversibles et se traduire par des paresthésies au niveau des jambes et des mains, par l'absence de réflexes, par la perte de la sensibilité proprioceptive et la perception de vibrations. On connaît également des cas de perte de la motricité.
Rarement, on a observé une perte de la sensibilité gustative et des crises épileptiques.
Des cas isolés d'états comateux ont été décrits où les électrolytes sanguins restaient inchangés, de même que de rares cas de cécité corticale. Ces manifestations étaient réversibles. Il arrive aussi que les signes de toxicité neurologique apparaissent assez tôt pour permettre d'interrompre à temps le traitement.

Oeil
Lorsque le médicament est administré à une fréquence et à des doses dépassant la posologie recommandée, on a constaté chez le malade une turbidité visuelle et des modifications de la vision colorée. Rarement, des inflammations des nerfs optiques accompagnées de troubles visuels allant jusqu'à la cécité ont été observées, mais ces symptômes étaient réversibles une fois que le traitement avait été suspendu.

Appareil gastro-intestinal
Pendant les 4 premières heures suivant le traitement, la plupart des malades ressentent des nausées et sont pris de vomissements, manifestations qui peuvent durer jusqu'à 24 h et dans certains cas même jusqu'à une semaine. Ces effets secondaires peuvent être neutralisés par une prévention antiémétique adéquate.
Les nausées et les vomissements peuvent apparaître à retardement chez les malades ayant reçu des antiémétiques la veille du traitement (début ou durée 24 heures ou plus après la chimiothérapie).
Des diarrhées ont également été rapportées.

Hypersensibilité, anaphylaxie
Pendant le traitement, le malade peut faire en l'espace de quelques minutes après l'administration du médicament une réaction anaphylactique avec tachycardie, baisse de la pression sanguine, dyspnée, oedème facial, etc. Ces réactions peuvent être combattues avec des sympathicomimétiques, au besoin avec des corticoïdes et des antihistaminiques.

Système cardio-vasculaire
On a observé dans de rares cas des troubles du rythme et des défaillances cardiaques. Une insuffisance cardiaque congestive préexistante peut s'aggraver par la surcharge de volume et la déviation des électrolytes sanguins résultant d'un traitement avec le cisplatine. L'insuffisance cardiaque peut donc représenter une contre-indication au traitement.

Foie
Des perturbations au niveau des paramètres de la fonction hépatique - notamment des transaminases, de la bilirubine - sont réversibles et rarement observées. Des cas isolés de nécrose du foie ont été décrits.

Système immunitaire
L'administration renouvelée de cisplatine a un effet immunosuppresseur.

Autres effets indésirables
Microangiopathie thrombotique (syndrome hémolytico-urémique), artérite cérébrale, hoquet, augmentation de l'amylase sérique, alopécie.
Lors d'écoulement involontaire de la solution de perfusion dans la cavité extravasale, le tissu peut s'enflammer localement, et il peut y avoir développement de cellulite, d'une fibrose, d'une nécrose.

Remarques complémentaires
Des incidents vasculaires occasionnels, chronologiquement liés à l'administration de Platinol (en général lorsqu'il est associé à d'autres cytostatiques) ont été observés, comme p.ex. des apoplexies, des infarctus du myocarde ou des troubles de l'irrigation périphérique reproduisant un syndrome de Raynaud. Une causalité intégrale ou auxiliaire entre le traitement cytotoxique et ces manifestations n'a encore pu être établie avec certitude.

Interactions

La toxicité du médicament est accrue par son association à d'autres agents myélotoxiques.
L'insuffisance rénale qui succède parfois au traitement peut influencer la cinétique d'autres substances éliminées par les reins et modifier ainsi leur efficacité et leur toxicité. Les lésions tubulaires dues à la prise de cisplatine accélèrent l'élimination de certaines substances.
Les malades qui reçoivent du cisplatine devront éviter les médicaments néphrotoxiques et ototoxiques, en particulier les aminoglycosides, la céfalotine et la pénicillamine.
Les chélateurs tels que la pénicillamine ne peuvent être administrés pendant un traitement avec le cisplatine.
Lors de traitement concomitant avec des anticonvulsifs, le taux plasmatique peut s'abaisser en dessous du seuil des valeurs thérapeutiques. Leur posologie devra être au besoin adaptée en conséquence.
Un syndrome de Raynaud peut se développer lors d'une thérapie combinée avec la bléomycine ou la vinblastine (voir aussi: «Effets indésirables: Remarques complémentaires»).

Surdosage

Il entraîne surtout une insuffisance médullaire (infections, hémorragies, etc.) et une insuffisance rénale devant être traitées suivant le cas. Dans la phase précoce, une diurèse forcée peut être utile. Le problème majeur est la présence prolongée de la substance dans les tissus.
Une défaillance hépatique, une surdité, un effet toxique sur l'oeil (décollement de la rétine), des vomissements incoercibles, des nausées et/ou une névrite avec mort du patient sont également des effets décrits d'un surdosage.
En raison du taux élevé de fixation aux protéines du cisplatine, l'hémodialyse, même si elle est pratiquée dans les 4 heures consécutives à la prise, semble être peu efficace pour l'élimination du platine dans l'organisme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Au contact de l'aluminium, le cisplatine peut former un précipité de couleur noire. Les instruments contenant de l'aluminium - seringues, aiguilles, cathéters, etc. - sont par conséquent à éviter (voir aussi: «Posologie/Mode d'emploi»).

Remarque importante
L'usage de ce médicament est par principe réservé aux médecins et au personnel soignant disposant d'expérience avec les chimiothérapies antinéoplasiques. Pour éviter toute contamination du personnel et de l'environnement, la manipulation du Platinol doit s'accompagner de mesures de précaution adéquates - selon les prescriptions usuelles dans la branche.

Conservation
Le cisplatine doit être entreposé à une température de 2-25 °C, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Eviter la congélation. Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date mentionnée («EXP») sur le récipient.
Après dilution avec de la solution 0,9% de chlorure de sodium (avec ou sans mannitol), ainsi qu'avec un mélange contenant au moins 0,3% de chlorure de sodium et 5% de glucose, la solution prête à l'emploi reste stable pendant 6-8 h à des températures de 2-25 °C.

Numéros OICM

41936.

Mise à jour de l'information

Août 1994.
RL88