Effets indésirables

La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants, que ce soit relativement à la dose unique ou à la dose totale cumulée lors d'administration renouvelée.

Reins
Lorsque l'apport de liquide est insuffisant ou en l'absence d'une diurèse forcée, le facteur limitatif de la dose administrée de cisplatine est une néphrotoxicité que l'on observe chez 25-33% des malades pendant la deuxième semaine après l'arrêt du traitement. Une insuffisance rénale se manifeste par l'augmentation de l'azote uréique (BUN), une augmentation de la créatinine et de l'urée dans le sérum et par une diminution de la clairance de la créatinine. Ces valeurs devraient donc être surveillées. Par une diurèse forcée (de l'ordre de 150 ml/h), le spectre thérapeutique s'élargit significativement, si bien que la plupart des patients ne présentent pas de signes manifestes d'une insuffisance rénale. Ce symptôme constitue une contre-indication à la poursuite du traitement, qui ne peut être repris qu'après normalisation de la fonction rénale. La néphrotoxicité s'intensifie et dure plus longtemps lors d'une répétition du traitement.

Bilan hydro-électrolytique (hyperuricémie)
La toxicité essentiellement tubulaire du cisplatine ainsi que la diurèse forcée, condition impérative à l'administration de ce médicament, peuvent provoquer dans de rares cas une hypokaliémie, une hypomagnésiémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie et une hypocalcémie avec crampes musculaires (tétanie) accompagnées ou non de modifications de l'ECG. L'administration des électrolytes appropriés permet de normaliser les taux sériques.
Des cas de syndrome de l'ADH chez des patients sous traitement ont été rapportés.
Une hyperuricémie survient chez 25-30% des patients. Un traitement par l'allopurinol est alors nécessaire. Ce symptôme apparaît surtout lors de l'administration de doses supérieures à 50 mg/m²; les taux sériques atteignent leurs valeurs maximales 3-5 jours après le début du traitement.

Le système hématopoïétique
L'effet de ce médicament sur la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie) est en général réversible. Pour les leucocytes, le nadir est atteint en l'espace de 2 semaines, pour les thrombocytes en l'espace de 3 semaines après le traitement. La leucopénie et la thrombocytopénie sont plus marquées si le dosage est élevé (<50 mg/m²). Une anémie (taux d'hémoglobine inférieur à 2 g/dl) est observée avec la même fréquence et simultanément à une leucopénie ou une thrombocytopénie. Platinol fragilise les globules rouges, ce qui peut aboutir parfois à une anémie hémolytique directe positive au test de Coombs. Une réaction hémolytique doit être soupçonnée chez tous les malades présentant une baisse inexplicable de l'hémoglobine. Le processus d'hémolyse est réversible lorsque l'on interrompt le traitement.
L'administration de fortes doses (jusqu'à 4-5 mg/kg) de cisplatine provoque une insuffisance médullaire marquée.
De rares cas de leucémie aiguë attribués à l'emploi du cisplatine ont été observés chez l'être humain. Dans ces rapports, le cisplatine était généralement associé à d'autres principes actifs pouvant eux aussi engendrer une leucémie.

Ouïe
Le tinnitus est un signe précoce d'ototoxicité, il est en partie réversible. Une perte de l'ouïe pour les fréquences de 4000-8000 Hz est constatée chez 17% des malades.
La surdité peut être uni- ou bilatérale, elle s'intensifie et devient plus fréquente lors d'emploi répété du médicament. Elle peut apparaître dès la première administration. La toxicité auditive est augmentée par l'irradiation préliminaire ou simultanée du crâne et devrait être en corrélation avec la valeur des pics sériques. Une toxicité vestibulaire a également été observée (vertiges).

Système nerveux
Des neuropathies périphériques accompagnées de paresthésies, de faiblesse musculaire, de fourmillements, de crampes musculaires et de perte de la sensibilité tactile ont été décrites, ces symptômes apparaissant surtout après un traitement prolongé (4-7 mois). Mais ils peuvent également se manifester déjà après une seule administration.
La neurotoxicité peut également progresser après l'arrêt du traitement. On a ainsi observé le signe de Lhermitte (flexion de la nuque), une myélopathie au niveau de la colonne vertébrale et une neuropathie du système nerveux autonome. Le traitement devra être interrompu dès l'apparition de ces symptômes. Selon les témoignages disponibles jusqu'à maintenant, une neuropathie périphérique peut, chez certaines personnes, s'avérer irréversible.
Des crampes musculaires subites et brèves ont été observées chez des malades qui avaient reçu une forte dose cumulative de cisplatine et qui étaient déjà atteints de neuropathie périphérique.
De graves neuropathies ont été observées chez des malades traités avec du cisplatine à des doses ou à une fréquence dépassant la posologie prescrite. Celles-ci peuvent être irréversibles et se traduire par des paresthésies au niveau des jambes et des mains, par l'absence de réflexes, par la perte de la sensibilité proprioceptive et la perception de vibrations. On connaît également des cas de perte de la motricité.
Rarement, on a observé une perte de la sensibilité gustative et des crises épileptiques.
Des cas isolés d'états comateux ont été décrits où les électrolytes sanguins restaient inchangés, de même que de rares cas de cécité corticale. Ces manifestations étaient réversibles. Il arrive aussi que les signes de toxicité neurologique apparaissent assez tôt pour permettre d'interrompre à temps le traitement.

Oeil
Lorsque le médicament est administré à une fréquence et à des doses dépassant la posologie recommandée, on a constaté chez le malade une turbidité visuelle et des modifications de la vision colorée. Rarement, des inflammations des nerfs optiques accompagnées de troubles visuels allant jusqu'à la cécité ont été observées, mais ces symptômes étaient réversibles une fois que le traitement avait été suspendu.

Appareil gastro-intestinal
Pendant les 4 premières heures suivant le traitement, la plupart des malades ressentent des nausées et sont pris de vomissements, manifestations qui peuvent durer jusqu'à 24 h et dans certains cas même jusqu'à une semaine. Ces effets secondaires peuvent être neutralisés par une prévention antiémétique adéquate.
Les nausées et les vomissements peuvent apparaître à retardement chez les malades ayant reçu des antiémétiques la veille du traitement (début ou durée 24 heures ou plus après la chimiothérapie).
Des diarrhées ont également été rapportées.

Hypersensibilité, anaphylaxie
Pendant le traitement, le malade peut faire en l'espace de quelques minutes après l'administration du médicament une réaction anaphylactique avec tachycardie, baisse de la pression sanguine, dyspnée, oedème facial, etc. Ces réactions peuvent être combattues avec des sympathicomimétiques, au besoin avec des corticoïdes et des antihistaminiques.

Système cardio-vasculaire
On a observé dans de rares cas des troubles du rythme et des défaillances cardiaques. Une insuffisance cardiaque congestive préexistante peut s'aggraver par la surcharge de volume et la déviation des électrolytes sanguins résultant d'un traitement avec le cisplatine. L'insuffisance cardiaque peut donc représenter une contre-indication au traitement.

Foie
Des perturbations au niveau des paramètres de la fonction hépatique - notamment des transaminases, de la bilirubine - sont réversibles et rarement observées. Des cas isolés de nécrose du foie ont été décrits.

Système immunitaire
L'administration renouvelée de cisplatine a un effet immunosuppresseur.

Autres effets indésirables
Microangiopathie thrombotique (syndrome hémolytico-urémique), artérite cérébrale, hoquet, augmentation de l'amylase sérique, alopécie.
Lors d'écoulement involontaire de la solution de perfusion dans la cavité extravasale, le tissu peut s'enflammer localement, et il peut y avoir développement de cellulite, d'une fibrose, d'une nécrose.

Remarques complémentaires
Des incidents vasculaires occasionnels, chronologiquement liés à l'administration de Platinol (en général lorsqu'il est associé à d'autres cytostatiques) ont été observés, comme p.ex. des apoplexies, des infarctus du myocarde ou des troubles de l'irrigation périphérique reproduisant un syndrome de Raynaud. Une causalité intégrale ou auxiliaire entre le traitement cytotoxique et ces manifestations n'a encore pu être établie avec certitude.