Analgésique, antipyrétique, antiphlogistique 

Composition

Principe actif: bénorilate.

Sachets de granulé à 1000 mg et 2000 mg.

Excipients: Saccharose (chaque sachet de 1000 mg et 2000 mg contient 0,9 g et 1,8 g, correspondant à 15 kJ et 30 kJ, resp. 0,036 équivalents farineux et 0,072 équ. far.); arômes.

Propriétés/Effets

Le bénorilate est un ester de l'acide acétylsalicylique et du paracétamol. Il s'agit d'un «prodrug» qui, après l'absorption, est hydrolysé dans le sang et le foie en deux composantes actives (acide salicylique et paracétamol). Conformément à ces composantes, le bénorilate exerce une action analgésique, antipyrétique et antiphlogistique.

Effets de l'acide salicylique
L'effet analgésique périphérique résulte de l'inhibition de la cyclo-oxygénase, et par conséquent de la synthèse des prostaglandines, impliquées dans la genèse de la douleur.
L'effet antipyrétique est dû à un effet central sur le centre thermorégulateur hypothalamique, avec dilatation des vaisseaux sanguins cutanés périphériques, donc sudation et déperdition de chaleur.
Cet effet central comporte probablement aussi une inhibition de la synthèse des prostaglandines, transmettrices de l'effet des pyrogènes endogènes au niveau hypothalamique.

Effets du paracétamol
Le mécanisme d'action n'est pas entièrement clair.
Pour l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique.
L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.

Pharmacocinétique

Absorption
Administré par voie orale, le bénorilate est bien absorbé sous forme inchangée (env. 80% de la dose administrée). La vitesse d'absorption du bénorilate neutre, lipophile et insoluble dans l'eau est probablement déterminé essentiellement par le passage intestinal.
En ce qui concerne le granulé de Duvium, après une dose unique orale de 1000 mg, pour le paracétamol les pics de concentration plasmatique ont atteint 1,8 µg/ml (cmax) après 4,4 h (tmax), pour l'acide salicylique 15,3 µg/ml (cmax) après 3,1 h (tmax).
Avec une prise quotidienne de 3 fois 1 g de Duvium granulé pendant 5 jours, on a observé dans le sérum, après la dernière dose, des taux maximaux de concentration plasmatique de 2,8 µg/ml pour le paracétamol et de 30,1 µg/ml pour l'acide salicylique.

Distribution
Lors de médication à long terme, la concentration de bénorilate inchangé augmente dans le tissu synovial jusqu'à une valeur de 5 µg/g.
Soit l'acide salicylique que le paracétamol, sont distribués rapidement et de façon régulière dans la plupart des tissus et des liquides corporels. Le volume de distribution pour l'acide salicylique dépend de la dose et du pH, et il se situe entre 0,1 et 0,2 l/kg, pour le paracétamol le volume de distribution se situe entre 0,7 et 1,0 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 66-98% pour l'acide salicylique et pour le paracétamol est au-dessous du 20%; lors d'un surdosage peut cependant atteindre jusqu'à 50%.

Métabolisme
Après résorption, le bénorilate est rapidement hydrolysé dans le plasma en deux étapes, en deux composantes actives, l'acide salicylique (AS) et le paracétamol.
Les métabolites principaux de l'AS formés dans le foie sont le produit de conjugaison avec la glycine (acide salicylurique), le glucuronide de la forme éther et ester de l'AS, l'acide gentisique (qui se forme par oxydation de l'acide salicylique) et son produit de conjugaison avec la glycine.
Le métabolisme du paracétamol se produit principalement dans le foie par voie enzymatique et par conjugaison avec l'acide glucuronique (env. 55%) et l'acide sulfurique (env. 35%).
Il se forme, par hydroxylation, de petites quantités de métabolites toxiques, tels que le p-aminophénol et la N-acétyl-benzoquinone-imine. Les métabolites toxiques sont liés au glutathion et à la cystéine et éliminés.

Elimination
Environ 85% des métabolites du bénorilate est éliminé par les reins et 15% par les selles. 12 heures après la prise, environ 39% est éliminé par l'organisme, 67% après 24 heures et 92% après 32 heures.
Dans l'urine on retrouve des composantes sous une forme inchangée (env. 10% de l'AS et 5% du paracétamol) mais en majorité sous une forme métabolisée (l'acide salicylurique, l'AS-acylglucuronide et -phénolglucuronide pour l'AAS, l'N-acétyl-p-aminophénol-acide sulfurique et glucuronide pour le paracétamol).

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance hépatique
La biotransformation de l'acide acétylsalicylique et de l'acide salicylique se fait surtout dans le foie; pour cette raison il faut prévoir un ralentissement de la dégradation de l'AAS et de l'AS (accumulation).
Pour le paracétamol la durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.

Insuffisance rénale
Dans l'insuffisance rénale, la vitesse de dégradation de l'acide acétylsalicylique et de l'acide salicylique dans le plasma sanguin n'est pas modifiée. Par contre, la concentration en métabolites de l'acide salicylique, inactifs, augmente, surtout celle de l'acide salicylurique conjugué.
Pour le paracétamol on ne dispose que de peu de données concernant les patients qui souffrent d'une insuffisance rénale et d'aucune référence suggérant une durée de demi-vie prolongée. Une adaptation de la posologie est toutefois recommandée.
Pour les patients sous hémodialyse, la durée de demi-vie peut diminuer de 40-50% après la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.

Personnes âgées et enfants
Aucune expérience spéciale n'a été faite sur la cinétique de l'acide acétylsalicylique chez l'enfant et les personnes âgées.
La durée de demi-vie du paracétamol peut être prolongée chez les personnes âgées et s'accompagner d'une diminution de la clearance du médicament.
Comparativement aux adultes, aucune modification significative de la durée de demi-vie n'est décrite pour les nouveau-nés ou pour les enfants.

Indications/Possibilités d'emploi

1000 mg

Indications reconnues
Traitement contre les douleurs d'une intensité faible à moyenne (maux de tête, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs lors de refroidissement).
Traitement symptomatique de la fièvre.

2000 mg
Formes inflammatoires et dégénératives du rhumatisme: polyarthrite chronique primaire (PCP), spondylarthrite ankylosante, arthrose, spondylarthrose, rhumatisme articulaire.

Posologie/Mode d'emploi

Dose journalière usuelle
Adultes et enfants à partir de 12 ans et pesant plus de 40 kg:
Douleurs d'une intensité faible à moyenne: 1000 mg 2-3 fois/jour.
Fièvre: 1000 mg 2-3 fois/jour.
Affections rhumatismales: 1-2 sachets de 2000 mg 2 fois/jour.
Ce médicament ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.

Prise correcte
Le médicament doit être dissout et bu dans un demi verre d'eau. Vous avez aussi la possibilité de dissoudre et prendre le médicament dans d'autres liquides (p.ex. thé, jus de fruit) ou demi-liquides (p.ex. yaourt).

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité au bénorilate, au paracétamol et aux substances apparentées, à l'égard des salicylates et/ou autre anti-inflammatoires (anti-rhumatismaux).
Ulcères gastrointestinaux.
Diathèse hémorragique.
Troubles fonctionnels hépatiques graves/hépatite aiguë.
Insuffisance rénale grave.
Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).
Dernier trimestre de la grossesse.

Précautions
La prudence est de mise en cas de:
insuffisance rénale et/ou hépatique légère;
problèmes gastriques ou duodénaux chroniques ou récidivants;
asthme ou tendance générale à l'hypersensibilité;
polypes de la muqueuse nasale;
déficit héréditaire en glucose-6-phosphate-déhydrogénase;
traitement parallèle par anticoagulants;
prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d'inducteurs des enzymes hépatiques;
situations à risque accru d'hémorragies (p.ex. dysménorrhée, traumatismes).
De la prudence s'impose lors de la surconsommation d'alcool. L'alcool peut accroître la toxicité hépatique du bénorilate, en particulier lors de carence alimentaire simultanée. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de bénorilate peu déjà conduire à des lésions hépatiques.
Le patient doit être mis en garde contre l'absorption régulière et prolongée d'analgésiques sans prescription médicale. En cas de douleurs persistantes, il devra consulter un médecin.
L'absorption prolongée d'analgésiques, surtout en cas de prise concomitante de plusieurs principes actifs analgésiques, peut entraîner une lésion rénale irréversible avec risque d'une insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).
Il faudra signaler au patient que l'absorption chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées qui peuvent nécessiter la prise de nouveaux analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
N'utiliser des préparations avec l'acide acétylsalicylique qu'avec prudence chez l'enfant de moins de 12 ans suspect d'avoir une grippe ou la varicelle (syndrome de Reye). Mais aucune relation causale de ce syndrome avec la prise de médicaments contenant des salicylates n'a été démontrée à ce jour.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C, au dernier trimestre D
La sûreté du bénorilate n'a pas été examinée pendant la grossesse. Le risque est déterminé par les deux métabolites (paracétamol et acide salicylique).
Pour le paracétamol les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlées chez la femme enceinte. Le risque d'un préjudice foetal fonctionnel ou organique, de tératogénicité et troubles adaptionnels en cas de dosage correct du paracétamol durant la grossesse est actuellement jugé minime.
En expérimentation animale, les salicylates ont présenté des effets indésirables sur les foetus, mais aucune étude contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte.
Au dernier trimestre de la grossesse, la prise d'acide acétylsalicylique peut inhiber les contractions et provoquer des hémorragies, prolonger la durée de la gestation et entraîner la fermeture prématurée du canal de Botal.
Les salicylates et le paracétamol passent dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est équivalente, voire même supérieure à celle dans le plasma maternel. Cependant, il n'y a pas d'évidence suggérant un risque pour le nourrisson.

Effets indésirables

Tractus gastrointestinal

Occasionnels: dyspepsie, nausée, vomissement, lourdeur gastrique, diarrhée, réplétion, pyrosis, lourdeur gastrique, anorexie, constipation.

Rares: ulcérations gastro-intestinales.

Réactions d'hypersensibilité

Occasionnelles: asthme.

Rares: réactions d'hypersensibilité sous forme d'éruption cutanées érythémateuses/eczémateuses, urticaire, rhinite, oedème de Quincke, détresse respiratoire, bronchospasme, oedème angioneurotique, nausée, chute tensionnelle pouvant aller jusqu'à l'état de choc.

Rares: réactions cutanées graves pouvant aller jusqu'à l'érythème polymorphe, au syndrome de Stevens-Johnson, à l'épidermolyse toxique.

Foie

Rares: perturbation des fonctions hépatiques.

Rein

Rares: perturbation des fonctions rénales (voir «Précautions»).

Sang et organes hématopoïétiques
Allongement du temps de saignement.

Rares: thrombocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, leucopénie, anémie aplasique, neutropénie, anémie hémolytique.

Réactions SNC

Rares: céphalées, vertiges, acouphènes, troubles visuels, hypoacousie, obnubilation.

Autres

Rares: hypoglycémie, anémie ferriprive, déséquilibres acido-basiques.

Interactions

Acide salicylique
Potentialisation des effets des anticoagulants, antidiabétiqeus oraux, barbituriques, sulfamides, du lithium, de la tri-iodo-thyronine.
Ascension des concentrations plasmatiques de la phénytoïne et du valproate.
Potentialisation des effets et effets indésirables de tous les anti-inflammatoires non-stéroïdiens.
Ascension des concentrations plasmatiques du méthotrexate (et potentialisation de ses effets indésirables).
Atténuation de l'effet des antagonistes de l'aldostérone (p.ex. spironolactone), diurétiques de l'anse, uricosuriques (p.ex. probénécide, sulfinpyrazone).
Allongement de la demi-vie des pénicillines.
Augmentation du risque d'hémorragies digestives avec les corticostéroïdes.

Paracétamol
Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatoxicité du bénorilate.
Alcool (voir «Précautions»).
Les agents qui ralentissent l'évacuation gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
Les agents qui accélèrent l'évacuation gastrique (p.ex. métoclopramide) augment la vitesse de résorption.
Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatoxiques.
Chlorzoxazone: l'administration simultanée de bénorilate et de chlorzoxazone augmente l'hépatoxicité des deux substances.
Zidovudine: le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.

Surdosage

Comme le bénorilate se décompose largement dans le sang en acide acétylsalicylique et en paracétamol, il faut s'attendre, lors de surdosage avec le bénorilate, à des conséquences semblables à celles qui se manifestent lors de surdosage du paracétamol et de l'acide acétylsalicylique. Pour ce motif, le traitement se fera par analogie avec les règles du traitement d'un surdosage avec ces produits. En fonction de la situation potentiellement fatale que représente une intoxication grave, prendre immédiatement les mesures qui s'imposent.

Acide acétylsalicylique
Les symptômes d'une intoxication grave peuvent se développer lentement, soit 12-24 h après l'absorption. Après prise orale d'une dose pouvant atteindre 150 mg d'AAS/kg PC, une intoxication légère est à prévoir, et une grave à >300 mg/kg PC.

Symptômes
Nausées, vomissement, vertige, acouphènes, troubles auditifs, tremblement, obnubilation, hyperthermie, hyperventilation, déséquilibres acido-basiques et hydro-électrolytiques, déshydratation, coma, insuffisance respiratoire.

Traitement
En fonction de la situation potentiellement fatale que représente une intoxication grave, prendre immédiatement les mesures qui s'imposent blocage ou diminution de la résorption, lavage gastrique jusqu'à une heure après l'absorption, charbon actif, contrôle et correction des électrolytes. Perfusion de glucose, de bicarbonate de sodium pour corriger l'acidose et forcer l'élimination (pH urinaire >8). Glycine: dose d'attaque 8 g per os, puis 4 g toutes les 2 heures pendant 16 heures. Eventuellement hémoperfusion ou hémodialyse (le Centre suisse d'informations toxicologiques en fournit les indications).

Paracétamol
Après la prise per os de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 150 à 200 mg/kg chez l'enfant (même à plus faibles doses déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle), apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.

Symptômes
1ère phase (= 1er jour)
Nausées, vomissement, douleurs abdominale, inappétence, sentiment général de malaise.
2ème phase (= 2ème jour)
Amélioration subjective, hypertrophie du foie, valeurs transaminasiques élevées, augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé.
3ème phase (= 3ème jour)
Valeurs transaminasiques fortement élevées, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.

Traitement
La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie un traitement immédiat qui englobera les mesures suivantes:
Lavage gastrique (seulement judicieux dans les 1 (à 2) heures suivant l'intoxication), puis administration du charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents, trouble de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse.
Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 heures après la prise).

Remarques particulières

Conservation
Conservation
Doit être conservé dans un endroit sec et à l'abri de la chaleur.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Numéros OICM

41990.

Mise à jour de l'information

Janvier 1998.
RL88