Comprimés/Ovules/Solution pour perfusion intraveineuse prête à l'emploi

Chimiothérapie dérivée du groupe desnitro-imidazoles 

Composition

Principe actif: Metronidazolum.

Comprimés: Metronidazolum 250 mg resp. 500 mg; Excip. q.s. pro compr.

Ovules: Metronidazolum 500 mg; Excip. q.s. pro ovul.

Solution pour perfusion intraveineuse: Metronidazolum 500 mg; Dinatrii phosphas dihydricum, Acidum citricum monohydricum, Natrii chloridum; Excip. ad solutionem infund. pro 100 ml.

Propriétés/Effets

Le métronidazole, dérivé synthétique du groupe des nitro-imidazoles, est actif contre la majorité des bactéries strictement anaérobies ainsi que contre les protozoaires. L'activité antibactérienne et antiparasitaire du métronidazole est due à une inhibition de la synthèse des acides nucléiques des bactéries et protozoaires sensibles.
Les bactéries et protozoaires suivants sont sensibles à cette activité bactéricide:

Micro-organismes sensibles: Bacteroides (également B. fragilis), Fusobacterium spp., les Peptocoques, les Peptostreptocoques, Veillonella spp. ainsi que Clostridium spp. et Eubacterium spp., Campilobacter fetus, Gardnerella vaginalis.
La CMI des bactéries anaérobies sensibles est située entre 0,1 et 8 µg/ml.

Micro-organismes moyennement sensibles: Actinomycètes, Propionibacterium (CMI 8-16 µg/ml).

Micro-organismes non sensibles: bactéries aérobies et anaérobies facultatives (CMI >16 µg/ml).

Parasites sensibles: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (CMI <3 µg/ml), Giardia intestinalis (CMI 0,8-32 µg/ml), Balantidium coli.

Résistances: Au sein du groupe des nitro-imidazoles, les résistances croisées sont de règle. Des souches résistantes de Trichomonas vaginalis ou de Bacteroides fragilis (ou autres bactéries anaérobies) sont rarement apparues après des thérapies au long cours.

Pharmacocinétique

Résorption/Diffusion
Une dose de métronidazole administrée par voie orale est résorbée au minimum à 80% par le tractus gastro-intestinal. Après administration orale d'une dose unique de 250 mg, de 500 mg ou de 2 g de métronidazole, les concentrations plasmatiques maximales de 4,6-6,5 µg/ml, de 11,5-13 µg/ml ou de 30-45 µg/ml sont respectivement atteintes après 1-3 heures. Si des aliments sont consommés en même temps que le médicament, la résorption de celui-ci est quelque peu ralentie sans toutefois être diminuée.
La résorption vaginale est plus lente que lors de l'administration orale et la disponibilité systémique est de 20% de la dose administrée.
Après perfusion intraveineuse d'une dose de 500 mg de métronidazole durant 20 minutes, la concentration sérique moyenne est de 18 µg/ml. Lors de la perfusion intraveineuse d'une dose de 500 mg de métronidazole toutes les 8 heures, la concentration sérique moyenne de la substance est de 14 µg/ml, les concentrations sériques minimales mesurées ont toujours été supérieures aux concentrations minimales inhibitrices ou aux concentrations minimales bactéricides pour les germes sensibles.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 20%). Le métronidazole diffuse rapidement et dans pratiquement tous les tissus. On retrouve le métronidazole principalement dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le liquide céphalo-rachidien, la salive, le sperme et dans les sécrétions vaginales; il passe la barrière placentaire et dans le lait maternel.

Métabolisme/Elimination
La demi-vie plasmatique est de 6-8 heures, elle n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale. Lors d'une insuffisance hépatique, elle peut être prolongée. Chez les patients hémodialysés, elle est raccourcie et n'est que de 2½ heures.
Le foie métabolise 30 à 60% d'une dose administrée par voie orale ou i.v. Le métabolite principal a également une certaine activité contre les bactéries et les protozoaires.
L'élimination se fait principalement par voie rénale (jusqu'à 80% en 48 heures), ce sont surtout les métabolites qui sont éliminés. L'élimination rénale diminue en fonction de l'augmentation de l'âge.

Indications/Possibilités d'emploi

Le Flagyl est indiqué pour le traitement des infections si la présence de bactéries anaérobies est prouvée ou suspectée, cela en tenant compte du spectre d'acitivité du métronidazole.
Le Flagyl, sous forme de comprimé ou d'ovule, peut être utilisé en cas d'amibiase (intestinale ou hépatique), d'infections à Trichomonas des voies urogénitales, d'infections à Gardnerella vaginalis et en cas de lambliase.
Les ovules Flagyl peuvent être utilisés pour compléter le traitement oral de la trichomonase.
La solution pour perfusion intraveineuse de Flagyl peut être utilisée en cas de sepsis, de bactériémie, d'abcès cérébral, de pneumonie nécrosante, d'ostéomyélite, de fièvre puerpérale, d'abcès du petit bassin, de paramétrite, de péritonite et d'infections de plaies post-opératoires si des germes anaérobies ont été isolés.
Le Flagyl permet également de prévenir et de traiter des infections post-opératoires dues à des bactéries anaérobies, particulièrement si le germe est un Bacteroides.
Dans la mesure où le métronidazole n'est pas actif contre les bactéries aérobies, lors d'infections causées par celles-ci ou mixtes (aérobies et anaérobies) une chimiothérapie complémentaire adéquate devrait être instaurée.

Posologie/Mode d'emploi

Comprimés

Gardnerella vaginalis - vaginites (non spécifique)

Deux schémas thérapeutiques sont applicables:
1,0-1,5 g de métronidazole par jour (= 2-3 compr. de 500 mg) durant 5-7 jours ou
2,0 g de métronidazole (= 4 compr. de 500 mg) en une prise le premier jour de traitement, suivis d'une seconde dose identique (2,0 g = 4 compr. de 500 mg) au troisième jour de traitement.
Le même traitement est à conseiller au partenaire.

Infections à Trichomonas, urétrites et vaginites à Trichomonas

Deux schémas thérapeutiques sont applicables:
Thérapie minute (dose unique): prise unique et de préférence le soir de 2 g de métronidazole (= 4 compr. à 500 mg) ou
thérapie standard (10 jours): durant 10 jours, matin et soir, prise à chaque fois d'un compr. à 250 mg de métronidazole.
Afin de prévenir toute réinfection, le partenaire devrait toujours être traité par la même dose orale.

Amibiase

Adultes: 3-4×/jour 1 compr. de 500 mg de métronidazole.

Enfants: 40 mg de métronidazole/kg PC/jour répartis en 3-4 doses partielles.

Durée de traitement: lors d'amibiase intestinale ou hépatique aiguë, 7-10 jours.

Lambliase
Cure de cinq jours consécutifs:

Adultes: 3×1 compr. à 250 mg de métronidazole/jour.

Enfants: 15 mg de métronidazole/kg PC/jour répartis en 3 doses journalières partielles.
En cas de nécessité, la cure peut être répétée après 8 jours d'interruption.

Infections à germes anaérobies
1,5 g de métronidazole/jour répartis en 3 doses partielles (= 3×1 compr. à 500 mg/jour), éventuellement association avec une substance active contre les germes aérobies. La durée minimale de la thérapie est habituellement de 10 jours.

Ovules

Trichomonase: pour compléter la thérapie orale standard de 10 jours, appliquer un ovule de 500 mg de métronidazole profondément dans le vagin chaque soir pendant 10-20 jours.

Solution pour perfusion intraveineuse
L'administration intraveineuse de métronidazole devrait se limiter aux patients pour lesquels une thérapie par voie orale n'est pas possible. Il faut substituer aussi rapidement que possible à la thérapie par perfusion intraveineuse une thérapie par voie orale. Le Flagyl i.v. est une solution pour perfusion prête à l'emploi. Si nécessaire (par exemple lors de thérapies chez des nourrissons), cette solution peut être diluée avec les quantités adéquates de sérum physiologique, de sérum physiologique mélangé à du glucose, de solutions de Dextrose à 5% ou de chlorure de potassium (20 ou 40 mM). Le Flagyl peut être administré seul ou en même temps (toutefois sans mélanger) que d'autres chimiothérapies antibactériennes si celles-ci sont indiquées. Le Flagyl doit être administré avec un débit de perfusion intraveineuse de 5 ml/minute.

Traitement d'infections à germes anaérobies

Adultes: dose initiale de 15 mg de métronidazole (= 3 ml de Flagyl i.v.) par kg de poids corporel suivie d'une dose d'entretien de 7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Flagyl i.v.) par kg de poids corporel toutes les 6 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures dès le 4 e  jour de traitement.
Dose journalière maximale: 4 g de métronidazole.
Durée de traitement; habituellement 7-10 jours, des infections graves à anaérobies peuvent nécessiter une thérapie de 2-3 semaines.

Enfants âgés de moins de 12 ans: 7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Flagyl i.v.) par kg de poids corporel toutes les 8 heures pendant 3 jours, puis toutes les 12 heures dès le 4 e  jour de traitement.

Prophylaxie des infections post-opératoires à anaérobies

Adultes: 15 mg de métronidazole intraveineux (= 3 ml de Flagyl i.v.) par kg de poids corporel durant 30-60 minutes. La perfusion devrait être terminée 1 heure avant le début de l'intervention chirurgicale. Si nécessaire, il est possible de donner 6(-8) heures et 12(-16) heures après l'intervention encore une dose supplémentaire de 7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Flagyl i.v.) par kg de poids corporel.

Enfants âgés de moins de 12 ans: comme pour l'adulte, la dose est de 7,5 mg de métronidazole (= 1,5 ml de Flagyl i.v.) par kg de poids corporel.

Mode d'emploi pour la poche plastique Viaflex®
Respecter les conditions d'aseptie!
1.N'enlever l'étui de protection qu'au moment de l'utilisation, tirer vers le bas en suivant la marque.
2.Par une pression sur la poche-plastique, s'assurer que celle-ci est intacte. Les poches-plastique endommagées sont à détruire.
3.Seules les solutions limpides doivent être utilisées.
4.Suspendre la poche-plastique et enlever la capsule de protection bleue.
5.Fermer le réglage d'écoulement de l'appareil de perfusion et tourner légèrement la pointe afin de l'introduire dans l'ouverture de la poche-plastique.
Suivre les instructions jointes à l'appareil de perfusion.

Remarques
Eviter la présence d'air dans la poche-plastique.
Les poches-plastique ne se prêtent pas à des branchements successifs, ce qui risquerait de provoquer une embolie gazeuse.
Après l'ouverture de l'étui de protection, la poche-plastique «Viaflex» doit être utilisée dans les 30 jours, sinon détruite.
Flagyl intraveineux ne doit pas être administré en mélange avec d'autres médicaments.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à l'égard des dérivés de l'imidazole.

Précautions
Lors de thérapies avec de fortes doses ou en cas d'anomalies de la formule sanguine, des contrôles biologiques et cliniques réguliers sont indiqués.
Si des raisons impératives imposent une administration de Flagyl dépassant la durée recommandée (durée thérapeutique de plus de 10 jours), il convient de contrôler la formule sanguine, notamment la numération leucocytaire à intervalles réguliers. En outre, le patient doit être surveillé sur l'apparition d'effets indésirables, tels que des neuropathies périphériques et centrales (p.ex. paresthésie, ataxie, vertige, crises convulsives).

Hématologie: chez les patients dont l'anamnèse révèle une dyscrasie sanguine, une numération leucocytaire doit être effectuée avant et après le traitement, surtout si celui-ci est répété.

Insuffisance rénale: le Flagyl peut être utilisé aux doses normales lors d'insuffisance rénale. Il faut toutefois tenir compte de la demi-vie raccourcie du métronidazole chez les patients hémodialysés. Une dose supplémentaire peut ainsi être nécessaire après une hémodialyse. Il y a accumulation de métabolites du métronidazole chez les patients dont la clearance à la créatinine est inférieure à 10 ml/min et qui ne sont pas hémodialysés. Ces métabolites sont rapidement éliminés par une hémodialyse, une dialyse péritonéale n'étant pas efficace.

Insuffisance hépatique: en cas d'insuffisance hépatique grave, il faut réduire la dose et surveiller la concentration plasmatique du métronidazole.
Flagyl doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une encéphalopathie hépatique.

Système nerveux: les maladies actives et graves du système nerveux central ou périphérique peuvent s'aggraver au cours de thérapies avec du métronidazole, c'est pourquoi il faut utiliser le métronidazole avec prudence. Si des neuropathies périphériques, des ataxies, des vertiges ou des hallucinations apparaissent, il faut interrompre le traitement.

Thérapie au lithium: une rétention de lithium accompagnée de signes précurseurs d'une éventuelle insuffisance rénale a été observée chez des patients bénéficiant d'une thérapie de métronidazole en même temps que d'un traitement au lithium. C'est pourquoi il faut réduire ou interrompre une thérapie au lithium avant de débuter un traitement avec du Flagyl. Il faudrait surveiller les valeurs de la concentration plasmatique en lithium, de la créatinine et des électrolytes plasmatiques chez les patients qui suivent un traitement au lithium.

Alcool: en raison de l'effet antabus du métronidazole (flush, vomissement, tachycardie), il faut informer le patient afin qu'il renonce à la consommation de boissons alcooliques et des médicaments contenant de l'alcool durant le traitement avec du Flagyl et le jour après.

Candidiase: une candidiase préexistante peut s'aggraver durant un traitement de Flagyl.

Incompatibilité au latex: L'excipient de l'ovule de Flagyl peut interagir avec divers produits en latex (p.ex. diaphragmes ortho-R, préservatifs) en diminuant leur résistance mécanique (déchirement).

Carcinogenèse/mutagenèse: le métronidazole s'est avéré carcinogène chez des souris et des rats. Des études similaires chez des hamsters ont cependant montré des résultats négatifs et des études épidémiologiques d'envergure chez l'homme n'ont fourni aucune preuve suggérant un risque carcinogène élevé.
Le métronidazole a en outre révélé un effet mutagène dans des tests in vitro sur des bactéries. Des études in vitro sur des cellules de mammifères, comme d'ailleurs des études in vivo sur des rongeurs et chez des humains, n'ont cependant pas apporté une preuve suffisante pour conclure à un effet mutagène du métronidazole.
Il faut donc être particulièrement prudent lors d'un dépassement de la durée thérapeutique recommandée.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B. Les études de reproduction faites sur l'animal n'ont montré aucun risque pour le foetus, mais on ne dispose d'aucune étude de référence chez la femme enceinte. En raison du passage du métronidazole à travers la barrière placentaire ainsi que dans le lait maternel, il faut soigneusement évaluer la nécessité thérapeutique à utiliser le Flagyl durant la grossesse ou la période de lactation. L'utilisation durant les trois premiers mois de grossesse est contre-indiquée.

Effets indésirables

Les effets indésirables provoqués par le Flagyl sont généralement dépendants de la dose administrée.
Les manifestations digestives (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée, inflammations de la muqueuse orale, troubles du goût, anorexie) sont les plus fréquentes (3%). Rarement: colite peseudo-membraneuse. Lors de l'apparition de diarrhées persistantes, il faut immédiatement arrêter le traitement et administrer un traitement adéquat (vancomycine).
Des cas rares et réversibles de pancréatite ont été publiés.
Les manifestations nerveuses centrales susceptibles de survenir comprennent des troubles de la sensibilité périphérique, céphalées, convulsions, vertiges, confusion et ataxie. Lorsque ces symptômes apparaissent, la thérapie doit être interrompue.
Des rares cas de troubles visuels transitoires tels que diplopie et myopie ont été rapportés.
Les perturbations hématologiques sont exceptionnelles. Des cas de leucopénie, d'agranulocytose, de neutropénie, de thrombopénie, de dépression médullaire ont été rapportés. Il faut alors interrompre le traitement.
Un bilan hépatique anormal réversible et une hépatite cholestatique ont été observés dans de très rares cas.
Un des métabolites du métronidazole a pour effet de rendre les urines plus foncées.
Dans de rares cas, les patients traités intensivement avec de hautes doses de métronidazole ont souffert d'une radiosensibilisation.
Des troubles psychotiques incluants des confusions ou des hallucinations ont été décrits.
Après l'application d'ovules, on a remarqué de temps à autres des brûlures et un prurit au niveau du vagin.
Les réactions d'hypersensibilité étaient les suivantes: éruption cutanée transitoire, prurit, flush, urticaire, fièvre, angiooedème, exceptionnellement choc anaphylactique et éruption pustuleuse.
Les patients doivent être informés du risque possible de confusion, vertiges, hallucinations, convulsions ou de troubles visuels transitoires, afin qu'ils puissent éviter de conduire des véhicules ou manoeuvrer des machines si ces symptômes apparaissent.

Interactions

Le métronidazole peut augmenter l'activité d'anticoagulants oraux (telle la Warfarine). Si nécessaire, il faudrait contrôler le temps de thromboplastine et adapter le dosage de l'anticoagulant oral si nécessaire.
L'administration de disulfiram (Antabus) et de métronidazole dans le même temps peut avoir pour conséquence des réactions psychotiques (voir «Effets indésirables»).
L'administration de métronidazole en même temps que du phénobarbital ou phenytoïne et d'autres inducteurs enzymatiques a pour conséquence de faire diminuer la demi-vie sérique du métronidazole.
En ce qui concerne les interactions entre Flagyl et les traitements avec les sels de lithium ou Flagyl et l'absorption d'alcool, veuillez s.v.p. vous référer aux limitations d'emploi.
Les concentrations plasmatiques de lithium peuvent être augmentées par le métronidazole.
Les inhibiteurs enzymatiques (par exemple la cimétidine) augmentent la demi-vie plasmatique du métronidazole.
L'administration simultanée de métronidazole et de cyclosporine comporte le risque de taux sériques élevés de cyclosporine. Si l'association de ces deux médicaments s'avère indispensable, il convient de contrôler le taux sérique de cyclosporine et la créatinine sérique.
Le métronidazole réduit la clairance du 5-fluorouracil et augmente ainsi sa toxicité.

Surdosage

Les symptômes suivants ont été décrits dans des rapports de surdosages par des doses uniques allant jusqu'à 12 g de métronidazole: vomissements, ataxie et légère désorientation.
Traitement: Il n'existe pas d'antidot spécifique contre le métronidazole. Lors d'un surdosage aigu, il faut procéder à un traitement symptomatique (lavage gastrique, charbon actif, hémodialyse).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le métronidazole influe sur les déterminations des SGOT et des SGPT qui se font sur la base d'une diminution de l'absorption des UV en raison de l'oxydation du NADH en NAD. Il en résulte des valeurs trop basses pour les SGOT et les SGPT.

Conservation
Ne pas conserver au-delà de 25 °C et à l'abri de la lumière.
Le Flagyl ne peut être utilisé que jusqu'à la date de péremption figurant sur l'emballage en regard de la mention EXP.

Numéros OICM

26313, 26314, 42174.

Mise à jour de l'information

Mai 2002.
RL88